Medycyna oparta na faktach (Evidence-based medicine, EBM)

Transkrypt

1 Medycyna oparta na faktach (Evidence-based medicine, EBM) Piotr Jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

2 Cytowania w bazie MEDLINE Evidence-based medicine Liczba cytowań Lata

3 evidence... anything that gives reason for believing something, that makes clear or proves something... Oxford Dictionary of Current English 2000 evidence-based medicine Medycyna oparta na faktach Medycyna wiarygodna Medycyna oparta na dowodach z badań naukowych

4 Potrzebujemy oczywistych danych, Ŝe: Wybraliśmy najlepszy sposób leczenia Zastosowaliśmy najlepsze metody diagnostyczne Czynimy więcej poŝytku niŝ szkody

5 Osobiste doświadczenie nie wystarczy do ustalenia zasad dobrej praktyki medycznej niektóre choroby występują bardzo rzadko pojawiają się nowe choroby wyciąganie wiarygodnych wniosków moŝe wymagać licznych obserwacji

6 Metodyka rozwiązywania problemu medycznego oparcie się na patomechanizmie schorzenia wykorzystanie danych epidemiologicznych zastosowanie wskaźników zastępczych

7 Menopauza a zdrowie kobiety Wwzrost zapadalności na chorobę wieńcową w okresie menopauzy Zmniejszona częstość powikłań sercowo-naczyniowych u kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) Stosowanie HTZ powoduje korzystne zmiany profilu lipidowego Wzrost stęŝenie cholesterolu we frakcji HDL Spadek stęŝenia Lp(a) Wzrost stęŝenia triglicerydów

8 HTZ a zdrowie kobiety Potencjalne korzyści wzrost masy kostnej, kardioprotekcja Potencjalne szkody Powikłania zakrzepowo-zatorowe Nasilenie odczynu zapalnego Nowotwory

9 Badanie HERS: HRT nie zmniejsza ryzyka zawałów serca i zgonów naczyniowych Estrogen-Progestin* Placebo Incidence (%) (2,763) 1 (2,631) 2 (2,506) 3 (2,392) 4 (1,435) 5 (113) Log rank P=0.91. * mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate. Hulley S et al. JAMA. 1998;280: Follow-up, yr (No. at risk)

10 Stosowanie HTZ a badania epidemiologiczne Selekcja osób zainteresowanych własnym zdrowiem? Eliminacja osób o zwiększonym ryzyku powikłań? Szczuplejsze Rzadziej palacze tytoniu Rzadziej nadciśnienie

11 Potencjalne wady prób klinicznych dotyczących HTZ Interwencja za późno w przebiegu choroby (średni czas od menopauzy do rozpoczęcia HTZ około 10 lat) Zbyt krótki czas obserwacji Niewłaściwy preparat (skoniugowane estrogeny końskie zamiast 17-beta-estradiolu) i/lub droga podawania (doustnie, a nie plastry przezskórnie - z ominięciem wątroby i efektu pierwszego przejścia)

12 evidence-based medicine...the process of systematically finding, evaluating, and using contemporary research findings as the basis for clinical decisions... Gordon Guayatt MD MSc, and Evidence-Based Medicine Working Group McMaster University Health Sciences Centre

13 Schemat kontrolowanego badania klinicznego (z randomizacją) Postawienie hipotezy badawczej Wybór metody weryfikacji hipotezy określenie grupy badanej i kontrolnej Losowy przydział do badanych grup (randomizacja) Obiektywny sposób oceny skutków postępowania (zamaskowanie)

14 Podwójna ślepa próba Zalety Maksymalna obiektywizacja Wady Pozbawienie chorych skutecznego leczenia NaraŜenie chorych na potencjalne objawy niepoŝądane Opóźnia wykrycie objawów niepoŝądanych Trudności w stworzeniu protokołu badawczego

15 Pojedyncze zaślepienie Ukrycie przypisania do grupy leczenia przed pacjentem, ale nie przed lekarzem/badaczem PROBE (prospective, randomized, open, blinded-endpoint evaluation) Badanie otwarte (dla pacjentów, lekarzy prowadzących), ale zaślepiona ocena punktów końcowych (badacz/osoba oceniająca wystąpienie punktu końcowego nie wie, do której grupy przypisano pacjenta)

16 Pierwsze opublikowane badanie kliniczne z randomizacją Hipoteza:...Obawiam się, by mój pan, król, który przydzielił wam poŝywienia i napoje, nie ujrzał, Ŝe wasze twarze są chudsze niŝ młodzieńców w waszym wieku... Materiał i Metody: Poddaj sługi twoje dziesięciodniowej próbie: niech nam dadzą jarzyny do jedzenia i wodę do picia. Wtedy zobaczysz jak my wyglądamy a jak wyglądają młodzieńcy jedzący potrawy królewskie. Wyniki i Wnioski: Po upływie dziesięciu dni wygląd ich był lepszy i zdrowszy niŝ innych młodzieńców. Którzy spoŝywali potrawy królewskie. StraŜnik zabierał więc ich potrawy i wino do picia, a podawał jarzyny. Księga Daniela, Księgi Prorockie, Stary Testament (w przekładzie Zespołu Biblistów Polskich)

17 Do czego słuŝą badania kliniczne poznanie patogenezy chorób wykrycie czynników ryzyka wprowadzenie nowych leków porównanie stosowanych metod terapii opracowanie najbardziej skutecznych metod diagnostycznych

18 Fazy badania klinicznego Faza Grupa badana Liczba Liczba badanych badanych substancji osób Synteza in vitro Przedkliniczna (0) zwierzęta I zdrowi ochotnicy II chorzy III chorzy (randomizacja) 2 > IV (porejestracyjne) chorzy 1 >

19 Steering committee EUDRACT Ministry of Health IRB Executive committee Investigators Investigators Investigators Investigators CRF -Endpoints - SAR (SUSSAR) Data Monitoring And Safety Board Adjudication Committee

20 Kryteria (punkty końcowe) stosowane w badaniach klinicznych Pierwszorzędowe Zgon Zawał niezakończony zgonem Udar niezakończony zgonem Drugorzędowe Choroba wieńcowa Niewydolność serca Chromanie przestankowe TIA Trzeciorzędowe Jakość Ŝycia ZłoŜone Zastępcze LVH Mikroalbuminuria IMT

21 Combined vs specific end-point: greater precision but with greater uncertainty? N Freemantle et al. JAMA 2003; 289: doniesień oryginalnych randomizowane próby kliniczne obejmujące pacjentów 38% badań neutralnych pod względem głównego punktu końcowego i umieralności 36% badań istotna róŝnica pod względem głównego punktu końcowego, ale nie umieralności 4% badań brak istotnej róŝnicy pod względem głównego punktu końcowego, ale istotna róŝnica umieralności 13% badań wyniki przedstawione w niewłaściwy sposób

22 Combined vs specific end-point - individual points may behave differently General health SF 36 (change from baseline) months invasive medical Pfister M et al. Outcome of elderly patients with chronic symptomatic coronary artery disease with an invasive vs optimized medical treatment strategy. TIME trial. JAMA 2003; 289:

23 Badanie kliniczne stosuje substancje albo mieszaninę substancji, którym nadano postać farmaceutyczna substancji czynnej lub placebo wymieniona substancja jest stosowana jako produkt badany lub referencyjny produkt dopuszczony do obrotu ale stosowany lub przygotowany w sposób odmienny od postaci dopuszczonej do obrotu produkt dopuszczony do obrotu ale stosowany we wskazaniu nieobjętym pozwoleniem produkt dopuszczony do obrotu ale stosowany w celu uzyskania dodatkowych informacji

24 Liczba badań klinicznych w Polsce Faza I Faza II Faza III Faza IV CRO Kiecana

25 Dobra Praktyka Kliniczna zespół uznawanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących etyki i jakości badań naukowych, przy prowadzeniu badań klinicznych, gwarantujących ochronę praw, bezpieczeństwo, dobro uczestników tych badań oraz wiarygodność ich wyników

26 Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej Badanie kliniczne przeprowadza się uwzględniając, Ŝe dobro pacjenta jest nadrzędne w stosunku do interesu nauki lub społeczeństwa Przestrzegane jest prawo uczestnika badania klinicznego do zapewnienia jego integralności fizycznej i psychicznej, prywatności oraz ochrony danych osobowych Przewidywano postępowanie zapewniające, Ŝe wycofanie się uczestnika z badania klinicznego nie spowoduje dla niego szkody Sponsor i badacz zawarli umowę obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej za szkody wyrządzone w związku z prowadzeniem badania

27 Typy badań klinicznych Opis przypadku Opis serii przypadków Badanie obserwacyjne z grupą kontrolną (kliniczno-kontrolne, case-control) kohortowe (cohort) Kontrolowane, prospektywne (RCT, randomized controlled trial) z podwójnym zamaskowaniem (double-blind) PROBE (prospective randomized open-label blinded end-point evaluation) Metaanalizy

28 Ocena wpływu naraŝenia w przeszłości Badanie z grupą kontrolną (case-control study) Zdrowy NienaraŜony NaraŜony Chory Iloraz szans (OR, odds ratio) = prawdopodobieństwo, Ŝe u chorych wystąpiła ekspozycja Przeszłość Początek obserwacji Przyszłość Badanie kohortowe Identyfikacja nowych przypadków NienaraŜony NaraŜony Chory Hazard względny (HR, hazard ratio) = prawdopodobieństwo, Ŝe u naraŝonych wystąpiło zdarzenie

29 Krótki kurs statystyki dla czytających prace medyczne Hipoteza zerowa = brak róŝnicy (zaleŝności) pomiędzy badanymi zjawiskami (parametrami,...) p = prawdopodobieństwo, Ŝe obserwowane róŝnice lub zaleŝności są dziełem przypadku przedział ufności = zakres zawierający wartość szacowanej róŝnicy (zaleŝności) określony z danym prawdopodobieństwem (95%) p<0,05 (5%) arbitralnie przyjęta wartość prawdopodobieństwa wykluczająca znaczący wpływ przypadku (istotność, znamienność statystyczna) Błąd pierwszego rodzaju (α) = uznanie istotności róŝnic (zaleŝności) przy rzeczywistym ich braku Błąd drugiego rodzaju (β) = uznanie braku istotności róŝnic (zaleŝności) przy ich występowaniu

30 Pravastatin therapy and the risk of stroke (LIPID trial) (N Eng J Med. 2000, 343, 317) Prawastatyna (n=4512) Placebo (4502) 188 udarów 231 udarów

31 Prawastatyna (n=4512) Placebo (n=4502) 188 udarów 231 udarów Ryzyko udaru (placebo), Rc = 5,1% Ryzyko udaru (prawastatyna), Ra = 4,2% Ryzyko względne (RR) = Ra/Rc lub iloraz ryzyka (iloraz szans, 4,2/5,1 = 82,4% hazard względny) 4,2/5,1 = 0,82 Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) = 1-RR = 18% Bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) = Ra - Rc 4,2-5,1 = 0,9% Liczba chorych koniecznych dla leczenia (NNT) = 1/ARR 1/0,009 = 111

32 Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) = 33% Ryzyko w grupie kontrolnej 0,18% Redukcja ryzyka bezwzględnego (ARR) = 0,06% Liczba leczonych dla uniknięcia powikłania (NNT) = 1667 ARR = 0,18%-0,12% = 0,06% RR = 0,12%/0,18% = 0,67 albo 67% RRR = 1 RR = 33% NNT = 1/ARR = 1/0,0006 = 1667 W wyniku interwencji (mammografia) ryzyko wystąpienia raka sutka zmniejszyło się z 0,18% do 0,12%

33 Statyny w prewencji wtórnej Wpływ na zgony wieńcowe i zawały serca po ostrym zespole wieńcowym (zawał serca/niestabilna dławica) LDL-C 5-letnia częstość incydentów Badanie Base / Rx / % statyna / placebo / RRR ARR / NNT 4S (1994) % 19,4% 27,9% 34% 8,5% 12 simwastatyna CARE (1996) % 10,2% 13,2% 24% 3,0% 34 prawastatyna LIPID (1998) % 12,3% 15,7% 23% 3,4% 30 prawastatyna HPS (2001) % 19,8% 25,2% 27% 5,4% 18,5 simwastatyna TC > 135 mg/dl + duŝe ryzyko (CHD, NT, cukrzyca, choroba tętnic obwodowych)

34 Statyny w prewencji pierwotnej Wpływ na zgony wieńcowe i zawały serca LDL-C 5-letnia częstość incydentów Badanie Base / Rx / % statyna / placebo / RRR ARR / NNT WOSCOPS (1995) % 5,3% 7,5% 29% 2,2% 46 (n = 6595) Prawastatyna 40 mg AFCAPS/ % 3,5% 5,5% 37% 2,0% 50 TexCAPS (1998) (n = 6605) Lowastatyna mg ASCOT (2003) % 1,9% 3,0% 36% 1,1% 91/3,3 roku (n = 10305) (3,3 roku) 59 Atorwastatyna 10 mg

35 Badanie ASCOT umieralność ogólna 10,0 8,0 atenolol / tiazyd % 6,0 4,0 2,0 RRR = 14% p = 0,005 amlodypina / peryndopryl 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 Lata

36 Pierwszorzędowy punkt końcowy = NS Wszystkie punkty końcowe Na korzyść amlodypina/peryndopryl Na korzyść atenolol / tiazyd Główny Zawał serca nie zakończony zgonem i zgony z powodu ChNS Drugorzędowe Wszystkie zdarzenia i interakcje S-N Wszystkie incydenty wieńcowe Zawał serca niezakończony zgonem (z wyłączeniem bezobjawowych zawałów) + zgony z powodu ChNS Śmiertelność całkowita Śmiertelność sercowo-naczyniowa Udar mózgu NS Trzeciorzędowe Niemy zawał serca Niestabilna choroba wieńcowa Przewlekła stabilna choroba wieńcowa Choroba naczyń obwodowych ZagraŜające Ŝyciu arytmie Nowe przypadki cukrzycy Nowe przypadki uszkodzenia nerek 0,50 0,70 1,00 1,45 2,00

37 ONTARGET: główny punkt końcowy n = Ramipril 10 mg/d vs telmisartan 80 mg/d vs kombinacja Średnia róŝnica RR vs ramipril: Telmisartan 0,9/0,6 mm Hg Kombinacja 2,4/2,4 mm Hg Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:

38 Punkt końcowy ONTARGET: wyniki RR (95% CI), telmisartan vs ramipril RR (95% CI), kombinacja vs ramipril Zgon CV / MI / 1,01 (0,94 1,09) 0,99 (0,92 1,07) udar mózgu / CHF (hospitalizacja) Zgon CV/ MI /udar 0,99 (0,91 1,07) 1,00 (0,93 1,09) MI 1,07 (0,94 1,22) 1,08 (0,94 1,23) Udar mózgu 0,91 (0,79 1,05) 0,93 (0,81 1,07) Hospitalizacja CHF 1,12 (0,97 1,29) 0,95 (0,82 1,10) Zgon CV 1,00 (0,89 1,12) 1,04 (0,93 1,17) Wszystkie zgony 0,98 (0,90 1,07) 1,07 (0,98 1,16) Pogorszenie czynności nerek 1,04 (0,96 1,14) 1,33 (1,22 1,44) dializy 1,37 (0,94 1,98) Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:

39 Metaanaliza łączenie prób klinicznych

40 Klasa i poziom danych (dowodów) Klasa I odpowiednie dane i zgodna opinia o skuteczności i przydatności (na pewno tak; leczenie zalecane) Klasa II rozbieŝne dane i opinie o skuteczności i przydatności (być moŝe tak) Klasa II a więcej danych przemawia za korzyściami (leczenie naleŝy rozwaŝyć) Klasa II b mało danych przemawia za korzyściami (leczenie moŝna rozwaŝyć) Klasa III - odpowiednie dane i zgodna opinia o nieskuteczności i braku przydatności (na pewno nie; leczenie przeciwwskazane) Poziom A dane z wielu, duŝych kontrolowanych badań klinicznych Poziom B - dane z nielicznych/małych kontrolowanych badań klinicznych, badania bez randomizacji, obserwacje epidemiologiczne Poziom C opinia ekspertów

41 Leki hipolipemizujące w stabilnej CAD Statyny u wszystkich pacjentów ze stabilną dławicą (I A) DuŜe dawki (atorwastatyna 80 mg) w grupie duŝego ryzyka (ryzyko zgonu > 2% rocznie) (IIa B) Fibraty u pacjentów z HDL /TG i współistniejącą cukrzycą lub zespołem metabolicznym (IIb B) Statyna + fibrat lub kwas nikotynowy w grupie duŝego ryzyka z HDL /TG (IIb C)

42 Inhibitory konwertazy w stabilnej CAD U wszystkich (I A) pacjentów z: nadciśnieniem tętniczym cukrzycą z niewydolnością serca / dysfunkcją LK (w tym po zawale) U wszystkich pacjentów z dławicą i potwierdzoną chorobą wieńcową (IIa B)

43 Objawowe leczenie CAD Beta-adrenolityk lek I rzutu (I A) Brak pełnego efektu: dodaj długo działającego antagonistę Ca (I B) lub azotan (IIa C) Brak efektu rozwaŝ leczenie zabiegowe Nietolerancja/przeciwwskazania do betaadrenolityku antagonista Ca (I A) / azotan (I C) / nikorandil (I C) / inhibitor I f - iwabradyna (IIa B) Lek metaboliczny - dodatkowo lub w razie nietolerancji (IIb B)

44 ZastrzeŜenia wobec EBM wymaga duŝo czasu i pieniędzy słuŝy głównie przemysłowi medycznemu często brak odpowiednich danych w piśmiennictwie nie zawsze jest moŝliwe badanie z randomizacją dane z badań klinicznych nie muszą odpowiadać praktyce dnia codziennego (dobór pacjentów, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych itd.) meta-analizy zawierają dane poddane wcześniejszej selekcji

45 Presence: last 15 years in cardiology What I called the clinical trial guideline education process is having profound effect on cardiology research and practice effects almost as significant, as the invention of the stethoscope in France in 1816 and the electrocardiograph in Holland in 1902 W. Bruce Fye J Am Coll Cardiol 2003; 41 (8): 1237