Badanie kliniczne CLARINET wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET.

Transkrypt

1 Badanie kliniczne CLARINET wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET. dr n. med. Anna Lewczuk Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych Gdański Uniwersytet Medyczny Na podstawie materiałów autorów: Kliniki Endokrynologii GUMED Dr hab. n. med. Jarosława Ćwikły SAS_LAR_GEP_NET_Symptom_Control_Slide_ Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt

2 Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych Nowotwory neuroendokrynne wywodzą się z komórek neuroendokrynnych rozlanego układu endokrynnego (ang. diffuse endocrine system - DFS) Komórki tego typu znajdują się w różnych tkankach i narządach takich jak : gruczołach endokrynnych (np. trzustka); jako komórki endokrynne rozproszone w przewodzie pokarmowym i układzie oddechowym (np. żołądek, oskrzela), lub jako grupy komórek endokrynnych w tkankach niegruczołowych (np. skóra, prostata, ucho). Rozproszone są w organizmie jak gwiazdy na niebie

3 Cechy różniące NEN od innych nowotworów Bardzo zróżnicowana i złożona biologia; Różnorodny przebieg kliniczny, od zmian łagodnych po zmiany wysoce złośliwe; Często trudności w ustaleniu lokalizacji guza pierwotnego, szczególnie przy małej jego wielkości; Możliwa ektopowa produkcja różnych hormonów i substancji czynnych powodujących określone zespoły kliniczne. Mogą być skojarzenie z zespołami genetycznymi jak: MEN 1, MEN2, PGL, NF1,vHL; trudne i często zbyt późne rozpoznanie, powodujące wyjściowo zaawansowaną postać choroby.

4 Cechy wspólne większości NEN/NET Zwykle powolny wzrost (lata, dekada); Jelitowe NEN/NET zwykle małe wymiary guza pierwotnego; Możliwość wczesnych przerzutów, zwykle przed pojawieniem się objawów klinicznych (najczęściej do w. chłonnych lokalnych i regionalnych i do wątroby, mniej często do kości i innych narządów; częste pomyłki diagnostyczne (rozpoznawane jako zwykły rak) Zwykle lepsze rokowanie niż w rakach ; często wydzielają do krwi substancje powodujące charakterystyczne objawy kliniczne w przypadku nowotworów hormonalnie czynnych (np. flush, biegunka, hypoglikemia).

5 Problemy w diagnostyce i terapii Częsta niejednorodność i niejasność nazewnictwa zarówno klinicznego (rakowiak), jak i rozpoznań histopatologicznych; Wzrost zapadalności na te nowotwory czy bardziej poprawa precyzji rozpoznawania, szczególnie wczesne fazy w badaniach endoskopowych? Specyficzny przebieg kliniczny ( rak nie rak ) Wieloletni przebieg z niespodziankami, zmiana metabolizmu guza. Terapia: jaka? Kiedy rozpocząć i długo kontynuować, nie zawsze im wcześniej tym lepiej nie dotyczy chirurgii Jaką metodą skutecznie leczyć leczenie molekularne, leczenie radioizotopowe, radioembolizacja etc?

6 Jakie mogą być objawy NEN? Rakowiak 50 % Insulinoma 15 % Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz oskrzeli, zmiany we wsierdziu Hipoglikemia Gastrinoma 5% Nawracające owrzodzenia p.pok., biegunki (z. Zollinger-Ellisona) VIP-oma 1% Ciężka wodnista biegunka, odwodnieniem hipokaliemia, achlorhydria (z. Verner-Morrisona, WDHA) Glukagonoma 2% Nekrolityczny rumień wędrujący, cukrzyca, zakrzepica Somatostatinoma 1% Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego Guzy nieczynne hormonalnie 30 % bóle brzucha, żółtaczka mechaniczna, nadciśnienie wrotne, anemia,

7 Somatostatyna (SS) i jej analogi hamują wydzielanie hormonów, ale nie tylko: [ref: Weckbecker 2003/p 1003/fig 3] SST i aanalogi SST łaczą się z receptorem SST na błonie komórkowej i uruchamiają łańcuch produkcji/hamowania różnych białek, hormonów i innych substancji czynnuch jak neuroprzekaźniki itp. 7 Weckbecker G et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:

8 Analogi somatostayny: przełom w diagnostyce i leczeniu NEN

9 Survival (%) Analogi somatostayny (ass): poprawa 5-letniego przeżycia pacjentów z GEP-NET 80 67% % 0 przed erą ass po zastosowaniu ass w terapii NEN Anthony 9 LB et al. Digestion 1996;57(Suppl 1):50 53

10

11 A to nie jest długa historia! Nagroda Nobla dla Rogera Guillemin za badania hormonów peptydowych produkowanych w mózgu (somatostatyna) Pierwsza rejestracja ass (Nowa Zelandia) odkrycie I I charakterystykagenó w receptorów sst odkrycie somatostatyny synteza pierwszego analogu somatosatyny pierwsza scyntygrafia SRS rejestracja Sandostatin LAR we Francji 11

12 Analogi receptora somatostatynowego Analogi somatostayny są syntetycznymi peptydami o znacznie dłuższym niż natywna somatostatyna działaniu biologicznym (min. v godziny) Somatostatyna jeden z dostępnych analogów ala gly cys lys asn phe phe trp D phe cys phe D trp lys lys cys ser thr phe thr throl cys thr Amino acids essential for receptor binding Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:

13 Mechanizm działania Somatostatyna (SST) i jej analogi reguluje liczne procesy wewnątrzkomórkowe (m.in. wydzielanie i proliferację) poprzez stymulację pięciu rodzajów receptorów (SSTR 1-5).

14 NEN różnią się po względem częstości występowania poszczególnych typów receptorów: Najczęsciej spotykane receptory na komórkach NET/NEN to: receptory sst 2 i sst 5 NEN/rodzaj receptora 1 : [ref : Hofland 2003/ p 30 /table 2] Carcinoid 76% 80% 43% 68% 77% Gastrinoma 79% 93% 36% 61% 93% Insulinoma 76% 81% 38% 58% 57% Nieczynne hormonalnie NEN trzustki 58% 88% 42% 48% 50% Efekt hamujący 2,3 : Wdzielanie/produkcję hormonów Proliferacją/wzrost NEN Indukowanie apoptozy/śmierci komórek NEN + + [ref : Ferrente 2006/ p 958/ col2/ 3; ref : Susini p1735/table 1] 1. Hofland LJ, Lamberts SW. Endocr Rev 2003;24: Ferrante E et al. Endocr Relat Cancer 2006;13: Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:

15 Efekty biologiczne analogów somatostatynytrzustka Somatostatyna działa głównie na komórki parakrynnie trzustki powodując zmniejszenie produkcji odpowiednich hormonów głownie: insuliny i glukagonu; Pośrednio somatostatyna działa również zmniejszając aktywność egzokrynną trzustki; Dziąłanie to jest poprzez hamowanie zależnego od cholecystokininy wydzielania enzymów trzustkowych oraz zależnego od sekretyny wydzielania dwuwęglanów (substancje umożliwające trawienie pokarmów w jelitach).

16 Analogi somatostatyny w leczeniu sekrecyjnych nowotworów neuroendokrynne trzustki Efekt wspomagający analogów somatostatyny w kontroli glikemii u osób z insulinoma jest zmienny. 50% guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów SST2, do których powinowactwo ma większość stosowanych obecnie leków; Analogi somatostatyny są bardzo skuteczne w hamowaniu biegunek w osób z zespołem WDHA w przebiegu VIPoma i glukagonoma; Skuteczne z inhibitorami pompy protonowej (IPP) w leczeniu objawowym gastrinoma. Ramage et. all 2004)

17 Efekty biologiczne somatostatyny- żołądek Somatostatyna hamuje wydzielanie szeregu hormonów układu pokarmowego takich jak gastryna, sekretyna, cholecystokinina. Zmniejszenie wydzielania gastryny i sekretyny powoduje opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie kurczliwości mięśniówki gładkiej żołądka oraz zmniejszenie przepływu krwi przez jelito. Wszystkie te efekty zmniejszają wchłanianie jelitowe.

18 Analogi somatostatyny w prewencji przełomu zespołu rakowiaka Prewencja przełomu zespołu rakowiaka obejmuje infuzję dożylną analogu somatostatyny 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym i 48 godzin po zabiegu; Podobne postępowanie może być stosowane w trakcie przygotowania do chemoembolizacji czy wewnątrznaczyniowych innych procedur jak radioembolizacja (RE) z wykorzystaniem sfer znakowanych itrem (Sir-Spheres) w leczeniu przerzutów do wątroby. Ramage et. al. 2004

19 Podsumowując działanie antysekrecyjne somatostatyny jej analogów (SST) redukuje przepływ krwi przez wątrobę Hamuje wydzielanie HCL i pepsyny w żołądku Hamuje opróżnianie Pęcherzyka żółciowego KAMICA!!!!!!!!!! Hamuje wydzielanie hormonów Trzustki I jelita cienkiego Hamuje zewnątrzwydzielniczą Czynność traustki Hamuję perystaltykę I wchłanianie glukozy I aminokwasów w j. cienkim Redukuje przepływ krwi w naczyniach krezkowych Stymuluje wchłanianie wody z jelit Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9: ; Vinik AIet al. Am J Med 1986;81:23-40.

20 Analogi somatostatyny w leczeniu zespołów hormonalnie czynnych Poprawa objawów klinicznych w 30-85% przypadków; Kontrola napadowych zaczerwienień skóry - flush ; Zmniejszenie częstości sekrecyjnych biegunek; Zmniejszenie wydalania 5-HIAA w moczu; obniżenie stężeń markerów guza (CgA) w ok. 50%; regresja wielkości wymiarów guza 5%; stabilizacja wzrostu guza u 10-60% chorych; postępowanie z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka

21 Kliniczne efekty stosowania ass (2) Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny jest dysksyjne. Odpowiedź kliniczna notuje się w 10-30% przypadków. Od momentu opublikowania wyników badania CLARINET: Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny jest udowodnione

22 Podsumowując: działanie antyproliferacyjne Działanie antyproliferacyjne ass Poprzez wiązanie z receptorem na komórkach guza Systematic effect Bezpośredni efekt antyproliferacyjny Pośredni efekt antyproliferacyjny Hamuje cykl komórkowy Hamuje produkcję Inhibition czynników of growth wzrostu factor effects Indukuje apoptozę Hamuje wpływ systemowych czynników wzrostu Hamuje wzrost naczyń krwionośnych w guzie Korzystnie zmienia akt. układu immunologiczn ego Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:

23 Badanie Clarinet Wieloośrodkowe randomizowane prowadzone metodą, podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, startyfikowane porównwacze badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo mające na celu ocenę działania głębokich podskórnych injekcji Lanreotydu w postaci Autogel 120 mg podawanego co 28 dni na okres przeżycia, wolnego od progresji guza u pacjentów z nieczynnymi GEP-NET/NEN; Główny cel badania: porównanie PFS u chorych na GEP-NEN z Ki-67<10%, sporadyczne, niefunkcjonujące, nieresekcyjne, z możliwą oceną RECIST; Punkt końcowy: czas do wystąpienia progresji na podstawie (PFS) RECIST lub zgon chorego w ciągu 96 tygodni trwania badania; 204 zrandomizowanych chorych w 14 krajach; 53 ośrodki na świecie. Caplin M et al. ESMO

24 A randomized double-blind placebo-controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors (CLARINET) Martyn Caplin, 1 Philippe Ruszniewski, 2 Marianne Pavel, 3 Jarosław Ćwikła, 4 Alexandria Phan, 5 Markus Raderer, 6 Eva Sedláčková, 7 Guillaume Cadiot, 8 Lucy Wall, 9 Guido Rindi, 10 Nilani Liyanage, 11 Joëlle Blumberg, 11 on behalf of the UK & Ireland Neuroendocrine Tumour Society, the European Neuroendocrine Tumor Society, and CLARINET Investigators 1 Royal Free Hospital, London, UK; 2 Beaujon Hospital, Clichy, France; 3 Charité University Medicine Berlin, Germany; 4 Faculty of Medical Science, University of Warmia and Masuria, Olsztyn, Poland; 5 The Methodist Hospital, Houston, TX, USA; 6 University Hospital, Vienna, Austria; 7 General Faculty Hospital, Prague, Czech Republic; 8 Robert-Debré Hospital, Reims, France; 9 Western General Hospital, Edinburgh, UK; 10 Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; 11 Ipsen, Les Ulis, France Caplin M et al. ESMO 2013

25 Chorzy bez progresji, żywi (%) Głowny cel badania: PFS (ITT populacja n=204) Lanreotide Autogel vs. placebo P = HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73] Lanreotide Autogel 120 mg 32 zdarzeń / 101 chorych mediana nie osiągnięta Placebo 60 zdarzeń / 103 chorych mediana, 18.0 miesięcy [95% CI: 12.1, 24.0] Czas (miesiące) 62% 22% P-value derived from stratified log-rank test; HR derived from Cox proportional hazard model. HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat. Caplin M et al. ESMO 2013

26 Patients alive and with no progression (%) Podgrupy: jelito cienkie i trzustka Jelito cienkie NETs (n=73) Lanreotide Autogel vs. placebo P= HR=0.35 [95% CI: 0.16, 0.80] Trzustka (n=91) Lanreotide Autogel vs. placebo P= HR=0.58 [95% CI: 0.32, 1.04] Lanreotide Autogel 120 mg 8 zdarzeń / 33 chorych Mediana nie osiągnięta Lanreotide Autogel 120 mg 18 zdarzeń / 42 chorych Mediana nie osiągnięta Placebo 21 zdarzeń / 40 chorych mediana, 21,1 miesięcy [95% CI: 17.0, NC] Czas (miesiące) Placebo 31 zdarzeń / 49 chorych mediana, 12,1 miesięcy [95% CI: 9.4, 18.3] Czas (miesiące) P-value derived from log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model. NC, not calculable.

27 Żywi chorzy (%) Całkowite przeżycie - OS (ITT) Lanreotide Autogel vs. placebo P= RCT tygodni* Ocena przeżycia po podaniu 726* Lanreotide Autogel 120 mg 19 zgonów / 101 chorych Placebo 17 zgonów / 103 chorych Czas (miesiące) P-value derived from log-rank test. * Survival was followed throughout the randomized study for patients on study medication for up to 96 weeks or until early withdrawal / PD, and then continued to be followed during the post-study survival phase (when the patient may or may not have continued or switched to lanreotide).

28 Wnioski badania - Clarinet Wydłużenie PFS w grupie leczonej lanreotide Autogel 120 mg u chorych z nieresekcyjnymi, zaawansowanymi GEP-NET z Ki-67<10% (EP-NETs); Lanreotide Autogel 120mg poprawa PFS w następujących grupach chorych: guzy G1 oraz G2 (Ki-67<10%); U chorych z zajęciem poniżej oraz powyżej 25% wątroby; Profil działań niepożądanych jak w poprzednich badaniach tego typu; Podstawy do rutynowego użycia w w algorytmie leczenia chorych na zaawansowane, nieresekcyjne GEP-NET.

29 Podsumowanie Najskuteczniejsza metodą leczenia nowotworów/guzów neuroendokrynnych NET/NEN jest całkowite chirurgiczne usunięcie guza pierwotnego i przerzutów. Zastosowanie analogów somatostatyny jest leczeniem z wybory przy braku możliwość resekcji i w większości przypadków daje możliwość kontroli objawów klinicznych nowotworu hormonalnie czynnego oraz wpływa na zahamowanie progresji guza i przerzutów, szczególnie w grupie dobrze i średnio zróżnicowanych NET/NEN (G1 i G2) z Ki-67<20%.