- wtórnie przewlekłą (SM SP), rozwijającą się od kilku do kilkunastu lat po fazie remitującej choroby.

Transkrypt

1 Strona 1 z 6 Stwardnienie rozsiane - leczenie przyczynowe Dodane przez admin :: December :25:26 Stwardnienie rozsiane - leczenie przyczynowe Przew Lek 2001, 4, 1/2, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Akademii Medycznej w Łodzi Do niedawna stwardnienie rozsiane pozostawało chorobą, w której nie istniała możliwość wpływania na jej naturalny przebieg. Od kilku lat obserwuje się wyraźny postęp w terapii, wynikający w znacznym stopniu z lepszego rozumienia zjawisk patofizjologicznych, zachodzących w stwardnieniu rozsianym. Wprowadzenie do terapii tego schorzenia preparatów interferonu beta oraz copaxonu znacznie zmieniło rokowania. Leczenie stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex; SM) polega na stosowaniu leków zmniejszających objawy chorobowe, ograniczających nasilenie i czas trwania rzutu choroby; najistotniejsze są preparaty wpływające na naturalny przebieg choroby. W ostatnich latach osiągnięto w tej dziedzinie wyraźny postęp, co wiąże się z wprowadzeniem do leczenia preparatów interferonu beta i copolymeru I. Przed wprowadzeniem tych leków do terapii SM wpływanie na przebieg choroby możliwe było jedynie przez stosowanie klasycznych leków immunosupresyjnych, co wiąże się zazwyczaj z poważnymi skutkami ubocznymi. Zapoczątkowanie stosowania interferonu beta i copaxonu poprzedzone zostało poważnymi badaniami klinicznymi, które wykazały zarówno skuteczność tych leków, jak i ich bardzo dobrą tolerancję. SM przebiega pod 2 głównymi postaciami klinicznymi: - remitującą (SM RR), charakteryzującą się rzutami i remisjami choroby, - wtórnie przewlekłą (SM SP), rozwijającą się od kilku do kilkunastu lat po fazie remitującej choroby. Badania nad przydatnością leków w terapii SM dotyczą zazwyczaj jednej postaci SM. Wynika to z przesłanek sugerujących, iż istnieją pewne różnice w patomechanizmie obu postaci choroby. Nie bez znaczenia jest również fakt, iż postacie te różnią się także stopniem zaawansowania. Interferon beta w leczeniu stwardnienia rozsianego Formy farmakologiczne interferonu beta Interferon beta jest naturalną cytokiną, występującą w organizmie człowieka i należy do interferonów typu I. Funkcja interferonu beta w warunkach homeostazy fizjologicznej polega na indukcji białek antywirusowych, takich jak 2-, 5- oligoadenylowa syntetaza, RNA-aza L, kinaza P68 oraz na indukcji mechanizmów immunoregulacyjnych. W zakresie działania immunoregulacyjnego interferon beta zmniejsza produkcję interferonu gamma, zmniejsza ekspresję receptora interleukiny 2 oraz stymuluje makrofagi do syntezy interleukiny 10, co sprzyja generacji odpowiedzi immunologicznej typu Th2. Właśnie we właściwościach immunoregulacyjnych upatruje się działania odpowiedzialnego za korzystny wpływ interferonu beta w stwardnieniu rozsianym. Zainteresowanie interferonem beta w leczeniu stwardnienia rozsianego powstało w związku z wynikami badania klinicznego, w którym oceniano potencjalny wpływ interferonu gamma na przebieg tej choroby. Stwierdzono, iż interferon gamma indukował występowanie rzutów choroby oraz jej progresję. Dlatego też zwrócono uwagę na interferon beta, który zmniejsza syntezę interferonu gamma. W celach terapeutycznych stosuje się 2 formy farmakologiczne interferonu beta: interferon beta 1B i interferon beta 1A. Obie formy są białkiem rekombinowanym, wytwarzanym za pomocą technologii biologii molekularnej. Interferon beta 1B wytwarzany jest w komórkach bakteryjnych, a interferon beta 1A w komórkach ssaków. Interferon beta 1B nie jest w związku z tym glikolizowany oraz dodatkowo różni się 1 aminokwasem w stosunku do interferonu beta 1A. Obie formy interferonu beta znalazły zastosowanie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Chronologicznie pierwszy został zastosowany interferon beta 1B, a wkrótce po nim interferon beta 1A. Leczenie postaci RR stwardnienia rozsianego Przydatność obu rodzajów interferonu beta do leczenia tej postaci stwardnienia rozsianego została oceniona w kilku badaniach klinicznych typu podwójnej ślepej próby. Interferon beta 1B (Betaferon) został oceniony na początku lat 90. w badaniu wieloośrodkowym w USA, w którym zrandomizowano 338 pacjentów z postacią RR. Okres leczenia wynosił 2 lata, a główne kryteria oceny (primary

2 Strona 2 z 6 endpoints) uwzględniały roczną częstość rzutów oraz proporcje pacjentów bez rzutów choroby w trakcie leczenia. Dodatkowymi kryteriami oceny były: czas do wystąpienia pierwszego rzutu, długość i nasilenie rzutu oraz zmiana w skalach EDSS i NRS, oceniających deficyt neurologiczny. Dodatkowo wszyscy pacjenci poddani zostali badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) na początku leczenia, po roku i po 2 latach. W zakresie badania MRI oceniano zmianę w całkowitej objętości zmian demielinizacyjnych w sekwencji T2 (total disease burden) oraz aktywność zmian w MRI, mierzoną ilością nowych zmian w sekwencji T2 oraz ilością zmian wychwytujących kontrast paramagnetyczny, gadolinę, w sekwencji T1. Pacjenci byli leczeni 2 dawkami Betaferonu, 1,6 MIU i 8,0 MIU w formie podskórnych iniekcji podawanych co 2 dzień. Stwierdzono, iż roczna częstość rzutów w grupie leczonej Betaferonem w dawce 8,0MIU była istotnie niższa niż w grupie pacjentów leczonych placebo i wynosiła 0,84, podczas gdy w grupie placebo 1,27. Również proporcja pacjentów bez rzutów w trakcie leczenia była wyższa w grupie leczonej Betaferonem, gdzie wynosiła 31 proc. niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo tylko 16 proc. Czas do pierwszego rzutu uległ wydłużeniu do 295 dni w grupie pacjentów leczonych Betaferonem, ze 153 dni u pacjentów przyjmujących placebo. Ilość ciężkich rzutów uległa zmniejszeniu u chorych leczonych Betaferonem. Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w zakresie badania MRI. Stwierdzono, iż u pacjentów otrzymujących placebo całkowita objętość zmian chorobowych w sekwencji T2 uległa zwiększeniu o 16,5 proc., podczas gdy u chorych leczonych Betaferonem uległa zmniejszeniu o 0,8 proc. Jeszcze bardziej przekonywujące wyniki uzyskano w ocenie ilości zmian chorobowych wychwytujących gadolinę. W grupie placebo średnia liczba takich zmian wynosiła 3,0, a w grupie chorych leczonych Betaferonem tylko 0,5. Wśród chorych, którzy byli leczeni dawką Betaferonu 1,6 MIU również stwierdzono korzystniejsze parametry kliniczne i MRI stosowane do oceny leczenia, ale były one wyrażone w istotnie mniejszym stopniu niż wśród chorych leczonych dawką 8,0 MIU Betaferonu. Nieco później przeprowadzono porównywalne badania kliniczne, oceniające przydatność interferonu beta 1A w leczeniu postaci RR stwardnienia rozsianego. W wieloośrodkowym badaniu w USA oceniono przydatność interferonu beta 1A (Avonexu) w leczeniu chorych z postacią RR stwardnienia rozsianego. Badaniu poddano 301 pacjentów, którzy byli leczeni Avonexem w dawce 6 MIU domięśniowo, podawanej 1 raz/tydz. Chorzy byli leczeniu przez 2 lata, oceniano wpływ leczenia na częstość rzutów, czas do pierwszego rzutu, ale co najistotniejsze w badaniu tym oceniono wpływ leczenia na postęp choroby. W tym celu mierzono czas do postępu deficytu neurologicznego wyrażonego w postaci przyrostu wskaźnika EDSS o 1 stopień utrzymującego się przez 6 mies. Stwierdzono, iż progresja taka wystąpiła po 2 latach u 34,9 proc. pacjentów z grupy placebo i u 21,9 proc. pacjentów z grupy leczonej Avonexem. Avonex zmniejszał istotnie roczny wskaźnik rzutów choroby z 0,90 w grupie placebo do 0,61 w grupie leczonej. Analiza parametrów MRI wskazywała, iż Avonex istotnie zmniejszał ilość zmian aktywnych wychwytujących gadolinę, jak i pozytywnie wpływał na całkowitą objętość zmian. W badaniu PRISMS ocenie poddano 560 pacjentów w 22 ośrodkach w Europie, leczonych preparatem interferonu beta 1A (Rebif). Pacjenci otrzymywali Rebif w dawce 22 mg (6,0 MIU) lub 44 µg (12,0 MIU) podskórnie 3 razy w tygodniu. Okres leczenia wynosił 2 lata. Podobnie jak w badaniach poprzednich oceniano wpływ leczenia na częstość rzutów, proporcję pacjentów bez rzutu i czas do pierwszego rzutu. W tym badaniu oceniono wpływ leczenia na progresję choroby poprzez kontrolowany pomiar narastania deficytu neurologicznego w skali EDSS i IDSS, jak również na całkowitą objętość i aktywność zmian w obrazie MRI. W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, iż roczny wskaźnik rzutów w obu grupach leczonych tym preparatem był niższy, odpowiednio 1,73 dla dawki 44 µg i 1,82 dla dawki 22 µg, niż w grupie leczonej placebo, gdzie wyniósł 2,56. Stanowiło to obniżenie rocznej częstości rzutów o 29 i 32 proc. Proporcja pacjentów bez rzutów w trakcie leczenia była wyższa w grupach leczonych Rebifem, 32 proc. dla dawki 44 µg i 25 proc. dla dawki 22 µg, niż w grupie placebo, gdzie wynosiła 14 proc. Czas do pierwszego rzutu wydłużył się z 4,5 mies. u leczonych placebo do 9,6 mies. w grupie chorych otrzymujących Rebif w dawce 44 µg. Istotna część analizy dotyczyła wpływu Rebifu na postęp choroby lek znacząco zwalniał szybkość narastania deficytu neurologicznego. Pacjenci w grupie placebo osiągnęli średnio przyrost deficytu neurologicznego taki sam, jak pacjenci leczeni Rebifem po 11,8 mies., podczas gdy ci drudzy dopiero po 18,2 mies. w grupie leczonej dawką 22 µg i 21,0 mies. w grupie leczonej dawką 44 µg. W zakresie parametrów MRI stwierdzono podobnie jak w innych badaniach oceniających interferon beta w stwardnieniu rozsianym że Rebif wybitnie zmniejszał ilość zmian aktywnych oraz całkowitą objętość zmian. U chorych leczonych Rebifem zauważono zmniejszenie objętości zmian do 8,3 proc. podczas gdy u chorych w grupie placebo objętość całkowita zmian wzrosła w ciągu 2 lat do 10,8 proc. W wyniku przeprowadzonych 3 niezależnych badań klinicznych otrzymano dość zbieżne wyniki na temat wpływu preparatów interferonu beta na objawy kliniczne i obraz MRI u chorych z postacią RR stwardnienia rozsianego wskazujące, iż interferon beta korzystnie wpływa na aktywność choroby, co udokumentowano zmniejszonym rocznym wskaźnikiem rzutów o ponad 30 proc., zwolnieniem postępu choroby również o ponad 30 proc. w okresie 2 lat leczenia oraz bardzo wyraźnym zmniejszeniem aktywności parametrów choroby w obrazie MRI. Ten ostatni wniosek może mieć dalsze konsekwencje, gdyż może sugerować bardziej korzystne efekty kliniczne leczenia stwardnienia rozsianego przy stosowaniu interferonu beta dłuższym niż 2 lata. Leczenie postaci SP stwardnienia rozsianego Po kilku latach leczenia zdecydowana większość pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane przechodzi fazę wtórnie przewlekłą choroby. Pacjenci w tym stadium stanowią istotną populację chorych na SM, dlatego też interferon beta próbowano zastosować również w leczeniu tej postaci choroby. Interferon beta 1B (Betaferon) został poddany badaniu klinicznemu obejmującemu 718 pacjentów z postacią SP stwardnienia rozsianego w 32 ośrodkach w Europie. Pacjenci otrzymywali lek w dawce 8,0 MIU podskórnie co 2 dzień przez 3 lata. Podstawę oceny stanowił czas do pogorszenia stanu neurologicznego choroby o 1 stopień w skali EDSS, utrzymujący się przez 3 mies. (potwierdzona

3 Strona 3 z 6 progresja) lub o pół stopnia dla pacjentów bardziej zaawansowanych (powyżej stopnia 5,0 w skali EDSS). Spośród 358 pacjentów przyjmujących placebo potwierdzona progresja wystąpiła u 178 (49,8 proc.), a u 360 pacjentów leczonych Betaferonem u 140 (38,9 proc.), ale w grupie leczonej tym preparatem czas do potwierdzonej progresji był istotnie dłuższy i wynosił 344 dni. Relatywne zmniejszenie proporcji pacjentów z potwierdzoną progresją w grupie leczonej Betaferonem wyniosło 21,7 proc. w stosunku do grupy placebo. Analiza prawdopodobieństwa pozostawania bez progresji wykazała, iż Betaferon zwalniał progresję choroby o 9 mies. w ciągu 2 lat. Jednocześnie analiza regresyjna wykazała, iż u pacjentów w grupie placebo występowało 1,6 raza wyższe prawdopodobieństwo progresji choroby. Dodatkowa analiza wykazała, iż efekt zwalniający postęp choroby był niezależny od stopnia zaawansowania stwardnienia rozsianego i był zbliżony wśród pacjentów z niskimi i wysokimi wartościami wskaźnika EDSS. Analiza obrazu MRI u pacjentów z postacią SR stwardnienia rozsianego i leczonych Betaferonem potwierdziła wyniki uzyskane w badaniu chorych z postacią RR choroby i wykazała, iż Betaferon nieznacznie zmniejszał całkowitą objętość zmian, podczas gdy w grupie placebo objętość zmian zwiększyła się o 8 proc. Ponadto ilość zmian aktywnych u chorych leczonych Betaferonem była o 65 proc. mniejsza. Wyniki europejskiego badania zastosowania Betaferonu w leczeniu postaci SR stwardnienia rozsianego nie zostały jednak potwierdzone w analogicznym badaniu w USA. Jako jedną z przyczyn tych różnic w rezultatach badań podaje się zróżnicowanie populacji chorych. Populacja pacjentów amerykańskich była bardziej zaawansowana i miała średnią wyższą wartość wskaźnika EDSS. Ponadto w badaniu europejskim uczestniczyła część pacjentów z postacią SR stwardnienia rozsianego, u których występowały jeszcze rzuty choroby, podczas gdy w badaniu amerykańskim takich pacjentów było mniej. Sprawa skuteczności interferonu beta w postaci SR stwardnienia rozsianego nie wydaje się jednak tak jednoznaczna, gdyż w kolejnym badaniu skuteczności tego leku w postaci SR choroby z zastosowaniem interferonu beta 1A (Rebifu) również nie uzyskano przekonujących wyników. Badanie to (SPECTRIMS) zostało przeprowadzone w Europie na grupie 618 pacjentów z postacią SP stwardnienia rozsianego. Oceniano w nim wpływ Rebifu podawanego w 2 dawkach 22 µg i 44 µg podskórnie 3 razy/tydz. na progresję choroby, mierzoną postępem deficytu neurologicznego o 1 stopień w skali EDSS utrzymującym się przez 6 mies. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono, żeby Rebif w sposób istotny zwalniał progresję choroby w porównaniu z grupą placebo. Stosując analizę fragmentaryczną na wybranych podgrupach pacjentów wykazano, iż więcej kobiet chorujących na stwardnienie rozsiane pozostawało bez progresji neurologicznej w porównaniu z grupą placebo. Z niekorzystnymi efektami oceny klinicznej kontrastują wyniki uzyskane w analizie parametrów MRI. Rebif zmniejszał progresję całkowitej objętości zmian w MRI o 0,5 proc. w grupie leczonej dawką 22 µg i o 1,3 proc. w grupie leczonej dawką 44 µg, podczas gdy w grupie placebo ta objętość uległa zwiększeniu o 10,0 proc. Wyniki te są intrygujące i mogą sugerować, iż w bardziej zaawansowanych postaciach stwardnienia rozsianego nie ma tak bezpośredniej korelacji pomiędzy stanem klinicznym a nasileniem zmian w MRI. Wynikać to może z faktu, iż w późniejszym rozwoju choroby ilość zmian patologicznych widocznych w MRI osiąga taką wielkość, iż dalszy przyrost nie jest już bezpośrednio istotny dla pacjentów klinicznych. Należy stwierdzić, iż wskazania do leczenia interferonem beta w postaci SR stwardnienia rozsianego nie są tak jednoznacznie pozytywne, jak w postaci RR tej choroby i wymagane są dalsze badania w celu pewnego określenia skuteczności interferonu beta w tej postaci choroby. Leczenie wczesnych postaci stwardnienia rozsianego Wyniki uzyskane we wcześniejszych badaniach nad zastosowaniem interferonu beta wykazały bardzo pozytywny wpływ tego leku na parametry aktywności choroby, mierzone w MRI. We wszystkich badaniach dotyczących postaci RR i SP stwardnienia rozsianego stwierdzono, iż interferon beta, zarówno w formie 1B, jak i w formie 1A hamował powiększanie się zmian patologicznych oraz co jest jeszcze bardziej istotne kilkakrotnie zmniejszał ilość zmian aktywnych oraz występowanie nowych. W związku z tym wysunięto przypuszczenie, iż wyniki leczenia interferonem beta mogą być jeszcze korzystniejsze przy bardzo wczesnym zastosowaniu tego leku po rozpoznaniu stwardnienia rozsianego. W związku z tymi przypuszczeniami przeprowadzono 2 badania kliniczne, w których oceniano wpływ interferonu beta 1A na rozwój stwardnienia rozsianego po zastosowaniu leku w bardzo krótkim czasie od pierwszych objawów choroby. Badanie ETOMS polegało na zastosowaniu interferonu beta 1A (Rebifu) w ciągu 3 mies. od wystąpienia pierwszych objawów stwardnienia rozsianego. Dodatkowo w badaniu MRI musiały występować zmiany sugerujące stwardnienie rozsiane. Pacjenci 309 osób otrzymywali Rebif w dawce 6 MIU (22 mg) podskórnie, raz w tygodniu w ciągu 2 lat. Głównymi kryteriami oceny było wystąpienie kolejnego rzutu choroby oraz czas do wystąpienia kolejnego rzutu. Uzyskane wyniki wykazywały, iż w grupie pacjentów leczonych Rebifem, tzw. konwersja, czyli wystąpienie kolejnego rzutu choroby było mniejsze o 24 proc., a czas do kolejnego rzutu był wydłużony o 282 dni w porównaniu z chorymi w grupie placebo. Badanie CHAMPS polegało na zastosowaniu interferonu beta 1A (Avonexu) u pacjentów po pierwszym epizodzie chorobowym, sugerującym stwardnienie rozsiane oraz z co najmniej 2 zmianami patologicznymi w badaniu MRI. W badaniu tym uczestniczyły 383 osoby, które otrzymywały Avonex w dawce 30 µg domięśniowo raz/tydz. Podobnie jak w badaniu poprzednim głównie kryteria oceny stanowiła proporcja pacjentów, u których wystąpi kolejny rzut choroby oraz czas do tego rzutu. W grupie pacjentów leczonych Avonexem 2 rzut choroby wystąpił u 44 proc. mniej niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki analizy MRI potwierdziły wcześniejsze rezultaty i wykazały, iż Avonex zmniejszył przyrost objętości zmian patologicznych o 91 proc. oraz o 67 proc. zmniejszył ilość zmian aktywnych. W sumie wyniki badań ETOMS i CHAMPS potwierdziły skuteczność interferonu beta 1A w leczeniu wczesnej fazy stwardnienia rozsianego. Relatywnie słabszy wynik uzyskany w badaniu ETOMS w zakresie hamowania konwersji

4 Strona 4 z 6 wczesnej fazy choroby tłumaczony jest niską dawką interferonu beta zastosowaną w tym badaniu. Bezpieczeństwo i objawy uboczne w leczeniu interferonem beta Interferon beta jest lekiem o wysokim bezpieczeństwie stosowania i niewielkich skutkach ubocznych. Głównym działaniem ubocznym są objawy paragrypowe, które występują u części pacjentów w ciągu kilku godz. po wstrzyknięciu leku. Składają się na nie: bóle mięśniowe, dreszcze i gorączka. Objawy te zazwyczaj zmniejszają się z czasem stosowania leku. Można im skutecznie zapobiegać, podając pacjentowi niesterydowy lek przeciwzapalny lub paracetamol na godz. przed wstrzyknięciem leku. Z objawów ogólnoustrojowych może wystąpić leukopenia, znacznie rzadziej obserwuje się podwyższony poziom enzymów wątrobowych lecz bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby. Ponadto u niektórych pacjentów występują nasilone objawy skórne w miejscu wstrzyknięcia zaczerwienienie i obrzęk utrzymujące się kilka dni. Copolymer I (glatiramer) w leczeniu stwardnienia rozsianego Glatiramer (Copaxone) jest kopolimerem kilku aminokwasów L-Glu, L-Ala, L-Tyr, L-Lys, których kompozycja oryginalnie była modelowana na składzie aminokwasowym cząsteczki białka zasadowego mieliny (MBP). Związek ten ma szczególne właściwości immunoregulacyjne, które zostały wykorzystane w terapii stwardnienia rozsianego. Powoduje on zmniejszenie reaktywności limfocytów rozpoznających MBP, być może poprzez konkurencję z cząsteczką MBP, ale co bardziej istotne sprzyja powstawaniu immunoregulacyjnych limfocytów produkujących cytokiny klasy Th2. Zastosowanie glatirameru w terapii stwardnienia rozsianego poprzedzone było wieloletnimi badaniami na zwierzętach, gdzie wykazano, iż skutecznie zapobiega i leczy eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE). Przydatność glatirameru w leczeniu stwardnienia rozsianego została oceniona w wieloośrodkowym badaniu klinicznym przeprowadzonym w USA. W badaniu uczestniczyło 251 pacjentów z postacią RR stwardnienia rozsianego. Leczeni byli glatiramerem w dawce 20 mg, podawanym podskórnie codziennie przez 2 lata. Średni wskaźnik rzutów w grupie leczonej glatiramerem był niższy o 29 proc. niż w grupie placebo i wyniósł odpowiednio 1,19 v. 1,68 w ciągu 2 lat leczenia. Czas do kolejnego rzutu w grupie leczonej tym preparatem wyniósł 287 dni i był dłuższy niż w grupie placebo, w której wyniósł 198 dni. Również proporcja pacjentów bez rzutu w czasie leczenia była istotnie większa wśród pacjentów leczonych glatiramerem. Zaobserwowano tendencję do większej skuteczności leku u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą (0 2 w skali EDSS). Glatiramer wykazał również korzystny wpływ na postęp deficytu neurologicznego. Średnia zmiana w skali EDSS była istotnie mniejsza w grupie chorych leczonych glatiramerem w porównaniu z grupą placebo. Dwuletnie badanie zostało przedłużone o 11 mies. i kolejna analiza wykazała, iż korzystny wpływ glatirameru na stan kliniczny chorych na stwardnienie rozsiane został pogłębiony, różnica w średniej częstości rzutów pomiędzy pacjentami leczonymi lekiem a placebo zwiększyła się do 32 proc. Większość pacjentów uczestniczących w tym badaniu kontynuowała leczenie w formie otwartej do 6 lat. Analiza wyników tego przedłużonego leczenia wykazała dalszy stały spadek aktywności choroby. W 6. roku leczenia roczny wskaźnik rzutów wyniósł tylko 0,32. Podobnie w tym przedłużonym okresie kuracji obserwowano znaczną stabilizację stanu neurologicznego pacjentów, u 40,6 proc. pacjentów stwierdzono stałą progresję choroby, wyrażoną wzrostem o co najmniej 1 stopień w skali EDSS, natomiast wartość oczekiwana na podstawie średnich progresji naturalnego przebiegu choroby powinna po 6 latach wynosić co najmniej 77 proc. Wpływ glatirameru na obraz MRI u chorych na stwardnienie rozsiane został oceniony w niezależnym badaniu, w którym uczestniczyło 239 pacjentów z postacią RR stwardnienia rozsianego. Pacjenci byli badani w odstępach miesięcznych przez 9 mies. Uzyskane wyniki wskazywały na korzystny wpływ leczenia glatiramerem na parametry MRI pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Ilość ognisk aktywnych, ilość nowych ognisk, jak i objętość całkowita zmian była istotnie mniejsza w grupie leczonej lekiem niż w grupie placebo. Trzeba podkreślić jednak, iż wpływ glatirameru na obraz MRI w stwardnieniu rozsianym nie jest tak znaczny, jak wpływ interferonu beta. Sugeruje to, iż mechanizm działania glatirameru jest inny niż interferonu beta. Glatiramer jest lekiem dobrze tolerowanym, a objawy uboczne dotyczyły przede wszystkim miejscowych zmian skórnych po wstrzyknięciu, które wyjątkowo mogły być dość znaczne oraz tzw. bliżej nieokreślonej reakcji systemowej, która polega na wystąpieniu uczucia duszności, ciężaru w klatce piersiowej, zaczerwienieniu twarzy i tachykardii. Może ona trwać kilka, kilkanaście minut i jest niegroźna. Immunoglobuliny w leczeniu stwardnienia rozsianego Immunoglobuliny podawane dożylnie w wysokich dawkach (IvIg) były od dawna stosowane w terapii niektórych chorób autoimmunologicznych, w tym układu nerwowego, np. w polineuropatiach zapalno-demielinizacyjnych i w miastenii. Również wstępne badania kliniczne sugerowały, iż immunoglobuliny mogą być przydatne w leczeniu stwardnienia rozsianego. W ostatnim czasie przeprowadzono większe badania kliniczne nad skutecznością tej terapii w stwardnieniu rozsianym. W badaniu przeprowadzonym w Austrii oceniono wpływ immunoglobulin podawanych dożylnie w dawce 0,15 0,2 g/kg raz w mies. przez 2 lata w grupie 150 pacjentów z postacią RR stwardnienia rozsianego. Stwierdzono, iż średni wskaźnik rzutów w grupie leczonej immunoglobulinami był istotnie niższy 0,52 niż w grupie placebo 1,26. Stwierdzono również korzystny wpływ immunoglobulin na progresję choroby. U pacjentów leczonych immunoglobulinami obserwowano obniżenie wskaźnika EDSS po 2 latach leczenia 0,24, podczas gdy pacjenci leczeni placebo mieli wskaźnik wyższy o 0,12. W badaniu tym nie analizowano obrazu MRI u chorych leczonych

5 Strona 5 z 6 immunoglobulinami, ale w innym, mniejszym badaniu stosując bardzo wysokie dawki immunoglobulin 2,0 g/kg stwierdzono istotne zmniejszenie ilości ognisk aktywnych wychwytujących gadolinę w sekwencji T1. Bezpieczeństwo leczenia immunoglobulinami podawanymi dożylnie i ich tolerancja była dobra. Jedynymi obserwowanymi objawami ubocznymi były skórne reakcje alergiczne. Leki immunosupresyjne w leczeniu stwardnienia rozsianego Pierwszymi lekami, które wykazywały pewien wpływ modyfikujący przebieg stwardnienia rozsianego były klasyczne leki immunosupresyjne. Aczkolwiek nadal pozostają one w kręgu potencjalnych zainteresowań w poszukiwaniu skutecznych środków leczenia stwardnienia rozsianego, poważną przeszkodą w szerszym stosowaniu pozostaje ich znaczna toksyczność i w związku z tym są dość skutecznie wypierane przez interferon beta i glatiramer. Azathiopryna Azathiopryna jest pochodną purynową, a jej działanie lecznicze związane jest z aktywnymi metabolitami. Od pierwszego zastosowania azathiopryny w 1969 r. opublikowano kilkanaście badań na temat jej wpływu na przebieg stwardnienia rozsianego. Zaledwie kilka z nich miało charakter kontrolowany. Ich sumaryczna ocena wskazuje, iż azathiopryna w niewielkim stopniu zmniejsza częstość rzutów choroby, ale jej wpływ na postęp choroby jest mało istotny. Toksyczność azathiopryny jest umiarkowana, poza objawami typowymi dla leków antymetabolicznych powoduje znaczne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Cyklofosfamid Cyklofosfamid jest alkilującym związkiem, który wielokrotnie był próbowany w badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego. Ich wyniki są zróżnicowane, niektóre sugerują pewien korzystny wpływ tego leku w stwardnieniu rozsianym, ale wiele badań, w tym kontrolowanych nie wykazało żadnego efektu leczniczego. Biorąc pod uwagę znaczną toksyczność cyklofosfamidu, na którą składają się: wyłysienie, anemia, sterylizacja stosowanie go w terapii stwardnienia rozsianego jest wielce problematyczne. Methotrexat Methotrexat okazał się lekiem korzystnie działającym w reumatycznym zapaleniu stawów, dlatego zwrócono uwagę na możliwość zastosowania go w terapii stwardnienia rozsianego. Mimo to dotychczas nie badano zbyt intensywnie jego skuteczności w tym schorzeniu. Największe badanie dotyczy 60 pacjentów z przewlekłą postacią choroby. Methotrexat zastosowano w niewysokiej dawce, 7,5 mg 1 raz/tydz., a leczenie kontynuowano przez 2 lata. Jako główne kryterium oceny badania przyjęto pogarszanie się stanu neurologicznego w skali EDSS oraz w 2 innych skalach czynnościowych. Stosując kryterium niepowodzenia we wszystkich 3 skalach okazało się, iż wśród pacjentów leczonych methotrexatem takich osób było 51,6 proc., a w grupie placebo 82,2 proc., co wskazywało na korzystny efekt methotrexatu na progresję choroby. Analiza obrazu MRI również była korzystna w grupie chorych leczonych tym lekiem. Tolerancja methotrexatu w niedużej dawce była względnie dobra. Wyniki te sugerują, iż powinien on zostać oceniony w większych i bardziej wymagających badaniach klinicznych, które powinny dać jednoznaczną odpowiedź na pytanie o jego skuteczność w stwardnieniu rozsianym. Cyklosporyna Cyklosporyna jest relatywnie selektywnym lekiem immunosupresyjnym, który wydawał się hamować głównie reakcje immunologiczne, odgrywające ważną rolę w procesach autoimmunizacyjnych. Okazała się skutecznym lekiem w immunosupresji po przeszczepianiu narządów. W stwardnieniu rozsianym przeprowadzono 3 badania typu kontrolowanego z cyklosporyną. Wyniki były zróżnicowane nawet w obrębie tego samego badania. W przypadku jednego z badań w Londynie pacjenci leczeni cyklosporyną wykazali zmniejszenie aktywności choroby w porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych w Amsterdamie nie wystąpiła taka reakcja. Stosowane dawki wahały się pomiędzy 5 i 10 mg/kg. We wszystkich badaniach obserwowano wysoką toksyczność, która powodowała, iż znaczna część pacjentów wycofywała się z badań (nawet do 44 proc.). Objawy uboczne związane były głównie z nefrotoksycznością, nadciśnieniem i przerostem dziąseł. Cladribina Cladribina (2-chlorodeoxyadenozyna) jest lekiem o dość wybiórczym działaniu cytotoksycznym w stosunku do limfocytów. Pierwsze badania kliniczne w stwardnieniu rozsianym sugerowały, iż cladribina bardzo skutecznie zwalnia postęp choroby w jej postaci przewlekłej. Po rocznym leczeniu dawką 0,7 mg/kg przez 1 tydz. w miesiącu przez 4 mies. tylko 4 proc. pacjentów leczonych tym lekiem wykazało postęp choroby o minimum 1 stopień w skali EDSS, podczas gdy w grupie placebo taki postęp obserwowano u 30 proc. pacjentów. Analiza MRI nie wykazała istotnych różnic pomiędzy grupą leczoną cladribiną i placebo. Ponadto cladribina u 14 proc. pacjentów spowodowała znaczną trombocytopenię, a 1 pacjentka zmarła z powodu zapalenia wątroby. Najistotniejsza jest jednak informacja, iż kolejne badanie III fazy nie potwierdziło pozytywnych doniesień na temat hamowania postępu stwardnienia rozsianego przez cladribinę. Mitoxantron

6 Strona 6 z 6 Mitoxantron jest antracyklinowym lekiem cytostatycznym, który w przeprowadzonym ostatnio badaniu klinicznym fazy III wykazał korzystne działanie u pacjentów z postacią wtórnie przewlekłą stwardnienia rozsianego. W badaniu uczestniczyło 188 pacjentów, którzy byli leczeni mitoxantronem w dawkach 12 mg/m2 lub 5 mg/m2 i placebo. Lek był podawany dożylnie raz na 3 mies. przez okres 2 lat. Po 2 latach kuracji obie grupy leczone tym preparatem wykazały niższy wskaźnik EDSS w porównaniu z wartością wyjściową 0,12 w grupie leczonej wyższą dawką mitoxantronu i 0,23 w grupie leczonej niższą dawką, podczas gdy w grupie placebo końcowy wskaźnik EDSS był wyższy o 0,23. Również średnia częstość rzutów była niższa w obu grupach leczonych mitoxantronem. Analiza MRI ujawniła, iż średnia liczba ognisk wychwytujących gadolinę zmniejszyła się w grupie leczonej wyższą dawką mitoxantronu z 1,88 do 0,03, w niższej dawce z 3,23 do 0,11, a w grupie placebo z 0,44 do 0,28. Całkowita objętość zmian w sekwencji T2 w obu grupach leczonych tym preparatem pozostała stała, a w grupie placebo uległa istotnemu wzrostowi. U pacjentów leczonych mitoxantronem obserwowano jednak objawy toksyczne w postaci wyłysienia, zakażeń dróg moczowych, zaburzeń miesiączkowania, leukopenii i hepatotoksyczności. Ponadto posiada on dość specyficzne działanie kardiotoksyczne. Wszystkie te objawy będą musiały być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o leczeniu stwardnienia rozsianego tym lekiem. Artykuł ze strony Termedia sp. z o.o. Wydawnictwa Medyczne i Specjalistyczne