Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (co odpowiada 82,90 mg soli wapniowej atorwastatyny).

Transkrypt

1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xistatin, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (co odpowiada 82,90 mg soli wapniowej atorwastatyny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Atorwastatyna 80 mg tabletki powlekane są białe lub białawe, o eliptycznym kształcie, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie i oznaczone liczbą 80 po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na połowy. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorwastatyna zalecana jest jako uzupełnienie leczenia dietą w celu obniżenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, nastolatków i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona), w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. Atorwastatyna jest również stosowana w celu obniżenia stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako terapia wspomagająca inne metody leczenia mające na celu obniżenie stężenia lipidów (np. afereza LDL), lub wtedy, gdy takie metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego Zapobieganie niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lek należy przyjmować doustnie. Tabletki należy połknąć w całości, bez ich przegryzania czy miażdżenia. Przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia atorwastatyną. 1

2 Dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Dawkę należy modyfikować w odstępach co najmniej 4-tygodniowych. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę. Dawka dobowa atorwastatyny podawana jest jednorazowo, o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów podaje się dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu dwóch tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu czterech tygodni. Skuteczność terapeutyczna utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana dawka początkowa to 10 mg atorwastatyny na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co cztery tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można albo zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę, albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W badaniu przeprowadzonym jako humanitarne zastosowanie leku (ang. compassionate use study), w którym uczestniczyło 64 pacjentów, u 46 spośród nich potwierdzono diagnozę badając receptory LDL. Średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL u tych pacjentów wynosiło około 21%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę. Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę. Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne metody leczenia obniżające stężenie lipidów we krwi (np. afereza LDL) oraz wtedy, gdy takie metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Aby uzyskać stężenie cholesterolu LDL odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej działanie na stężenie lipidów. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować ostrożność przy podawaniu atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, przy zalecanym dawkowaniu, jest porównywalna z występującymi w innych grupach wiekowych pacjentów. Dawkowanie u dzieci Hipercholesterolemia Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów, doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. 2

3 U pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę z dostosowywaniem dawki do 20 mg na dobę. Dawka może być zwiększana w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki powyżej 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania atorwastatytny u dzieci w wieku od 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego leku może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania Atorwastatyna jest przeciwwskazana w przypadku: - nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, - czynnej choroby wątroby lub utrzymującego się, niewyjaśnionego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, przekraczającego trzykrotnie górną granicę normy (GGN), - miopatii, - ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowe badania kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, przekraczającego trzykrotnie górną granicę normy, zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania atorwastatyny u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu - badanie SPARCL (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels) W dokonanej analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny lub zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem niedokrwiennym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie, stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atowarstatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności CPK (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. 3

4 Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z zachowaniem ostrożności pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK) w następujących przypadkach: - zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy, - występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, - wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów, - choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu, - u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści; zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy fosfokreatynowej Aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) nie można oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ właściwa interpretacja wyników jest wówczas bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczenia aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia - Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, skurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie i gorączka. - Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić. - Jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, wówczas, nawet gdy aktywność CPK jest podwyższona do 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. - Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne stosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. - Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak: cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, niacyna, gemfibrozyl, inne pochodne kwasu fibrynowego lub inhibitory proteazy wirusa HIV. Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z równoczesnym ich stosowaniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny oraz itrakonazolu należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Tymczasowe odstawienie atorwastatyny może być wskazane w trakcie leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszono pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, bezproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W razie podejrzenia rozwinięcia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami. 4

5 Stosowanie u dzieci Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrynowego, antybiotyków makrolidowych z erytromycyną włącznie, leków przeciwgrzybicznych z grupy azoli, inhibitorów proteazy wirusa HIV lub niacyny. W sporadycznych przypadkach dochodziło wtedy do rabdomiolizy i zaburzenia czynności nerek na skutek mioglobinurii. Z tego powodu konieczne jest rozważenie ryzyka i korzyści stosowania atorwastatyny jednocześnie z którymś z wyżej wymienionych leków. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. W przypadku cyklosporyny, klarytromycyny oraz itrakonazolu należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny (patrz poniżej i punkt 4.2) i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.4). Inhibitory cytochromu P450 3A4 Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Mogą zatem wystąpić interakcje podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i inhibitorów cytochromu P450 3A4 (np. cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych w tym erytromycyny, telitromycyny i klarytromycyny, leków przeciwgrzybicznych z grupy azoli w tym itrakonazolu, ketokonazolu i inhibitorów proteazy wirusa HIV). Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w trakcie terapii atorwastatyną w skojarzeniu z tymi produktami (patrz punkt 4.4). Inhibitory transportera Atorwastatyna i metabolity atorwastatyny są substratami transportera OATP1B1. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg oraz cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dobę prowadziło do zwiększenia całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm 8,7 razy. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. Erytromycyna, klarytromycyna Erytromycyna i klarytromycyna są znanymi inhibitorami cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg raz na dobę oraz erytromycyny w dawce 500 mg cztery razy na dobę prowadziło do zwiększenia o 33% całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg raz na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę prowadziło do zwiększenia 4,4 razy całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania klarytromycyny i atorwastatytyny zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Jeżeli wymagane są dawki przekraczające 40 mg, zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Itrakonazol Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce od 20 do 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg na dobę prowadziło do zwiększenia całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm od 1,5 do 2,3 razy. W przypadkach konieczności jednoczesnego podawania itrakonazolu i atorwastatyny zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Jeśli stosuje się dawki przekraczające 40 mg, zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Inhibitory proteazy Stosowanie atorwastatyny wraz z inhibitorami proteazy, które są znanymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 było związane ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu. 5

6 Chlorowodorek diltiazemu Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg oraz 240 mg diltiazemu prowadziło do zwiększenia o 51% całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Po rozpoczęciu stosowania diltiazemu lub po dostosowaniu jego dawkowania zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia miopatii. Jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny może zwiększać to ryzyko. Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zwiększenie wartości AUC atorwastatyny o 37% i zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększało wartość AUC atorwastatyny o 2,5 razy oraz wartość AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna i metabolity) o 1,3 razy. Z tego powodu nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas leczenia atorwastatyną. Induktory cytochromu P450 3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszania stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A4 i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Werapamil i amiodaron Nie przeprowadzono badań nad interakcjami leku z werapamilem i amiodaronem. Wiadomo, że zarówno werapamil, jak i amiodaron hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, w związku z czym ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu atorwastatyny na organizm. Inna terapia towarzysząca Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być czasem związane z wystąpieniem miopatii. Ryzyko miopatii spowodowanej przez atorwastatynę jest większe podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu w dawce 600 mg dwa razy na dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę o 24%. Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nie zmieniło się. Jednakże stężenie digoksyny zwiększyło się o około 20% podczas podawania digoksyny wraz z 80 mg atorwastatyny na dobę. Interakcję tę można wyjaśnić hamowaniem transportu przez białko błonowe - glikoproteinę P. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu, co należy uwzględnić podczas ustalania dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden z leków. 6

7 Leki zobojętniające kwas solny w żołądku Jednoczesne podawanie atorwastatyny z doustną zawiesiną leku zobojętniającego kwas solny w żołądku, zawierającego wodorotlenki magnezu i aluminium, zmniejszało stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu o około 35%; jednak nie miało to wpływu na obniżenie stężenia cholesterolu LDL. Warfaryna Jednoczesne podawanie atorwastatyny i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego podczas pierwszych dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Niemniej jednak należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących warfarynę podczas włączania atorwastatyny do ich leczenia. Fenazon Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu. Cymetydyna Przeprowadzone badanie interakcji cymetydyny i atorwastatyny nie wykazało występowania jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi lekami. Amlodypina W badaniu interakcji lek-lek u zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg powodowało wzrost ekspozycji na atorwastatynę o 18%. Kwas fusydowy Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, takie jak rabdomioliza, związane z jednoczesnym stosowaniem tych leków. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane czasowe odstawienie atorwastatyny. Inne W badaniach klinicznych, w których atorwastatyna była stosowana wraz z lekami przeciwnadciśnieniowymi i hipoglikemizującymi nie wykazano istotnych klinicznie interakcji. Dzieci Badania interakcji lek-lek zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania leku u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie Wpływ na płodność, ciążę i laktację Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w czasie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu. Rozwój potomstwa u szczurów był spowolniony i zmniejszyła się przeżywalność pourodzeniowa potomstwa podczas ekspozycji matek na atorwastatynę w dawkach większych niż 20 mg/kg/dobę (ogólna ekspozycja kliniczna). U szczurów, stężenia atorwastatyny w osoczu i mleku są zbliżone. Brak danych o przenikaniu leku lub jego metabolitów do wydzielanego mleka ludzkiego. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 7

8 Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane W bazie danych badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących atorwastatyny spośród pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 Lipitor vs 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Szacowaną częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą; często ( 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100); rzadko ( 1/ do < 1/1000); bardzo rzadko ( 1/10 000). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowść Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia endokrynologiczne Często: hiperglikemia Niezbyt często: łysienie, hipoglikemia, zapalenie trzustki Zaburzenia psychiczne Często: utrata pamięci Niezbyt często: amnezja, koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezja, niedoczulica, zaburzenia smaku Rzadko: neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko: nieostre widzenie zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka Niezbyt często: jadłowstręt, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, odbijanie się 8

9 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko: wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kostno-mięśniowe, skurcze mięśni, obrzęk stawów Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza Bardzo rzadko: zerwanie ścięgna Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: bóle pleców Niezbyt często: złe samopoczucie, przyrost masy ciała, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu U pacjentów stosujących atorwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu. Zmiany te były zazwyczaj łagodne, przejściowe i nie wymagały przerwania leczenia. Znaczny klinicznie podwyższona aktywność aminotransferaz (przekraczająca ponad trzykrotnie górną granicę normy) wystąpiła u 0,8% pacjentów stosujących atorwastatynę. Poziom ten był zależny od dawki i był odwracalny u wszystkich pacjentów. Podwyższony poziom aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy przekraczający ponad trzykrotnie górną granicę normy wystąpił u 2,5% pacjentów stosujących atorwastatynę. Poziom dziesięciokrotnie przekraczający górną granicę normy wystąpił u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4). W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: depresja pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku poniżej 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów w wieku lat. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy 9

10 Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będzie takie samo jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. 4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C 10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza 10

11 ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy). W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mgl/dl ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26 ) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP (białko C reaktywne) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczvniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek 55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartoś względnego (atorwastatyna bezwzględnego ć p Zdarzenie ryzyka (%) vs placebo) ryzyka 1 (%) 11

12 Redukcja względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo) Redukcja bezwzględnego ryzyka 1 (%) Wartoś ć p Zdarzenie Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji - 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008 łącznie Zdarzenia wieńcowe - łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0, W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata. CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet - prawdopodobnie ze względu na niską częstość zdarzeń w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowonaczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n= 1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Liczba Redukcja Redukcja zdarzeń Wartoś względnego bezwzględneg (atorwastatyn ć p ryzyka (%) o ryzyka Zdarzenie a vs placebo) (%) Duże zdarzenia sercowonaczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem AMI, niemy MI, zgon z powodu ostrej 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 postaci CHD, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zawały serca (zakończony lub niezakończony zgonem AMI, 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 niemy MI) Udary mózgu (zakończone i 48% 21 vs 39 1,3% 0,

13 Redukcja względnego ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyn a vs placebo) Redukcja bezwzględneg o ryzyka 1 (%) Wartoś ć p Zdarzenie niezakończone zgonem) 1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego; PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku lata (średni wiek 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo. Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, l,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru,,netto. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. 13

14 Dzieci Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i nastolatków z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL- C 4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku lat w stadium 2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL- C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową, czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku lat (średni wiek 14,l lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/1, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu przeprowadzonym jako humanitarne zastosowanie leku (ang. compassionate use study), wzięło udział 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata; stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowego wpływu leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowonaczyniowych (patrz punkt 4.2 Dawkowanie u dzieci). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne 14

15 Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C max ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza 98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro, hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Wydalanie Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Szczególne grupy pacjentów: - Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. - Dzieci: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C 4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną zmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. - Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet C max jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC jest o 10% mniejsza niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. - Niewydolność nerek: choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej wpływ na stężenie lipidów. - Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (C max około 16 razy i wartość AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg Childa-Pugha). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Największa badana dawka była 63-krotnie większa od największej dawki stosowanej u człowieka (80 mg na dobę) w przeliczeniu na mg/kg masy ciała oraz 8 do 16-krotnie większa w przeliczeniu na wartości AUC 0-24 określone na podstawie całkowitej 15

16 aktywności hamującej. W dwuletnich badaniach na myszach, częstość występowania gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców i raka wątrobowokomórkowego u samic była zwiększona podczas stosowania dawek maksymalnych. Największa stosowana dawka była 250-krotnie większa niż u człowieka w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Narażenie ogólnoustrojowe było 6 do 11-krotnie większe w przeliczeniu na wartości AUC W 4 testach przeprowadzonych in vitro z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji, oraz w jednej próbie in vivo atorwastatyna nie wykazała właściwości mutagennych ani właściwości klastogennych. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno samców jak i samic, w dawkach odpowiednio do 175 i 225 mg/kg masy ciała na dobę oraz nie miała działania teratogennego. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Sodu węglan bezwodny Maltoza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza Trietylu cytrynian (1505) Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Xistatin jest dostępny w opakowaniach typu blister z folii PA/Aluminium/PVC-Aluminum zawierających 10 lub 14 tabletek, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 i 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego 16

17 Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Biokanol Pharma GmbH Kehler Str Rastatt Germany 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 17