Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza

Transkrypt

1 Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza Małgorzata M. Bała 1, Wiktoria Leśniak 1, Łukasz Strzeszyński 2 1 II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2 Medycyna Praktyczna, Kraków Streszczenie: Cele. Przedstawiane doniesienie zawiera przegląd istniejących danych dotyczących skuteczności farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu oraz przeprowadzoną przez autorów szczegółową analizę 12-miesięcznych efektów tych metod. Praca ta jest częścią większego projektu poświęconego całościowej analizie skuteczności i opłacalności metod stosowanych w leczeniu uzależnienia od tytoniu. Pacjenci i metody. Pierwszy etap pracy obejmował systematyczny przegląd literatury w celu zidentyfikowania metod stosowanych w leczeniu uzależnienia od tytoniu, których skuteczność została oceniona w wiarygodnych przeglądach systematycznych i metaanalizach. Na drugim etapie pracy dla zidentyfikowanych na podstawie literatury i wywiadów ze świadczeniodawcami skutecznych metod dostępnych w Polsce określano, za pomocą wykonanych przez autorów niniejszego opracowania metaanaliz, ich wpływ na uzyskanie co najmniej 12-miesięcznej abstynencji. Wyniki. W pierwszym etapie pracy zaobserwowano, że najpełniejsze i najbardziej aktualne dane zawarte były w przeglądach opracowanych w ramach Cochrane Collaboration. W drugim etapie pracy potwierdzono na podstawie metaanaliz badań z randomizacją, że dodanie dostępnych w Polsce farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu (takich jak nikotynowa terapia zastępcza i bupropion) do metod niefarmakologicznych wiązało się ze zwiększeniem prawdopodobieństwa zaprzestania palenia i utrzymania abstynencji przez co najmniej 12 miesięcy od ponad 1,5 do prawie 3 razy w porównaniu ze stosowaniem tylko porady lekarza, poradnictwa indywidualnego lub terapii grupowej, a liczba osób, które należy poddać leczeniu aby jedna zaprzestała palenia, wynosiła Wnioski. Potwierdzono, że dostępne w Polsce farmakologiczne metody leczenia uzależnienia od tytoniu, takie jak nikotynowa terapia zastępcza i bupropion, dodane do metod niefarmakologicznych zwiększają prawdopodobieństwo abstynencji od tytoniu oraz określono 12-miesięczne ilościowe skutki tych interwencji. Słowa kluczowe: bupropion, metaanaliza, nikotynowa terapia zastępcza, skuteczność leczenia, uzależnienie od tytoniu WPROWADZENIE Uzależnienie od tytoniu jest chorobą ujętą w 10 Rewizji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób [1]. Ocenia się, że połowa długoletnich palaczy umrze z powodu swojego nałogu, a połowa tych zgonów przypadnie na wiek produkcyjny. Palenie tytoniu jest dominującym czynnikiem ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe płuca, a także choroby układu sercowo-naczyniowego i układu oddechowego [2-4]. Według polskich danych szacunkowych z 1990 roku dla osób w wieku Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata M. Bała, II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Skawińska 8, Kraków, tel.: , fax: , gosiabala@mp.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (1-2): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków lat, paleniem tytoniu było spowodowanych 91% nowotworów złośliwych płuca u mężczyzn i 65% u kobiet, 58% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn i 8% u kobiet, a także 42% chorób układu krążenia u mężczyzn i 11% u kobiet oraz 71% chorób układu oddechowego u mężczyzn i 36% u kobiet [5]. Obecnie w Polsce pali 34% mężczyzn i 22% kobiet [5]. Roczne wydatki na leczenie chorób odtytoniowych w Polsce wynoszą szacunkowo 18 mld zł [6], a jeśli rozpowszechnienie palenia tytoniu nie zmieni się, to w ciągu 20 lat bezpośrednie koszty leczenia tych chorób wyniosą 198 mld zł [7]. Zaprzestanie palenia przynosi istotne korzyści zdrowotne. W przeglądzie systematycznym 20 prospektywnych badań kohortowych wykazano, że zaprzestanie palenia, nawet wśród osób z już rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (ryzyko względne [relative risk RR]: 0,64; 95% CI: 0,58 0,71), Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza 1

2 jak również ryzyka ponownego zawału serca (RR: 0,68; 95% CI: 0,57 0,82) [8]. Zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wśród chorych na chorobę niedokrwienną serca związane z zaprzestaniem palenia jest większe niż związane ze stosowaniem innych interwencji w ramach profilaktyki wtórnej β-blokerów (iloraz szans [odds ratio OR]: 0,77; 95% CI: 0,69 0,85) [9] czy inhibitorów konwertazy angiotensyny (OR: 0,8; 95% CI: 0,74 0,87) [10]. Zmniejszenie rozpowszechnienia palenia tytoniu w Polsce poprzez zastosowanie interwencji o udowodnionej skuteczności może się przełożyć na zmniejszenie chorobowości i umieralności z powodu chorób odtytoniowych, a co za tym idzie na zmniejszenie kosztów związanych z ich leczeniem. Identyfikacja metod stosowanych w zwalczaniu nałogu palenia tytoniu na podstawie przeglądu systematycznego i analiza ich skuteczności na podstawie wiarygodnych badań naukowych pozwolą określić, które z nich mogłyby przynieść korzyści i powinny być zastosowane na szerszą skalę. Głównym celem pracy była ocena skuteczności i opłacalności metod stosowanych w leczeniu uzależnienia od tytoniu. Obecne doniesienie jest poświęcone jedynie analizie skuteczności farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu. PACJENCI I METODY Szczegółowy opis metodologii przedstawiono w poprzedniej publikacji [11]. Skrótowo rzecz ujmując, przedstawiana tutaj praca obejmowała 2 etapy. 1. Systematyczny przegląd literatury w celu identyfikacji farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu i wstępnej oceny ich skuteczności na podstawie istniejących wiarygodnych przeglądów systematycznych i metaanaliz badań z randomizacją. Przeszukano 25 elektronicznych baz danych, m.in. CINAHL, EMBASE, MEDLINE via PubMed, ProQuest, PsycINFO (w okresie do marca 2004) oraz Cochrane Library w lutym 2005 roku. Przeszukiwanie ograniczano do badań przeprowadzonych na osobach dorosłych. Do analizy skuteczności włączano przeglądy systematyczne lub metaanalizy, w których skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu oceniano w oparciu o badania z randomizacją. Warunkiem włączenia interwencji do dalszej analizy było wykazanie w wiarygodnym przeglądzie systematycznym lub metaanalizie jej skuteczności, czyli znamiennej różnicy w odsetkach osób pozostających w ciągłej abstynencji po co najmniej 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Podsumowano wyniki wszystkich odnalezionych przeglądów, a do dalszej analizy włączono najbardziej aktualne wiarygodne przeglądy systematyczne. 2. Na podstawie literatury i wywiadów ze świadczeniodawcami określono, które z metod zidentyfikowanych na poprzednim etapie są dostępne w Polsce. Z wiarygodnych przeglądów systematycznych i metaanaliz, które posłużyły do wstępnej oceny skuteczności, wyekstrahowano badania pierwotne, w których skuteczność leczenia wyrażono jako 12-miesięczną abstynencję od tytoniu (ciągłą lub przedłużoną; niezależnie od roku publikacji badania i liczby osób poddawanych interwencji); wykluczono badania, w których oceniano tylko abstynencję w ciągu tygodnia poprzedzającego kontrolę lekarską. Następnie dane z tych badań poddano metaanalizie, oceniając ich wpływ na uzyskanie co najmniej 12-miesięcznej abstynencji ciągłej (niepalenie tytoniu od momentu zaprzestania palenia przez 12 miesięcy, możliwe są sporadyczne zaciągnięcia papierosem) lub przedłużonej (w ciągu pierwszych 2 tygodni od zaplanowanej daty zaprzestania palenia, możliwe pojedyncze zaciągnięcia papierosem, niepalenie tytoniu od zaprzestania palenia przez 12 miesięcy). Zastosowanie danych o abstynencji 12-miesięcznej związane było z tym, że dostępne dane epidemiologiczne (ryzyko zgonu i zachorowania) wykorzystane w analizie opłacalności i w modelu ekonomicznym obejmują okresy 12-miesięczne. Ponadto abstynencja od tytoniu trwająca co najmniej rok daje dużą szansę na całkowity sukces. Dane do metaanaliz ekstrahowano z badań pierwotnych włączonych do znalezionych artykułów. WYNIKI W pierwszym etapie odnaleziono przeglądy systematyczne lub metaanalizy oceniające skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu wymienionych w tabeli 1. Najpełniejsze i najbardziej aktualne dane zawarte były w przeglądach opracowanych w ramach Cochrane Collaboration. W czasie przeprowadzania badania spośród zidentyfikowanych w literaturze farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu, dla których odnaleziono jednoznaczne dowody na skuteczność, w Polsce dostępne były: bupropion i nikotynowa terapia zastępcza (gumy, plastry i pastylki do ssania były zarówno zarejestrowane, jak i dostępne na rynku; inhalatory i aerozole donosowe były zarejestrowane, ale niedostępne na rynku). 1. Nikotynowa terapia zastępcza (NTZ) Istniejące przeglądy Odnaleziono 9 metaanaliz i przeglądów systematycznych opublikowanych w 13 artykułach od 1987 do 2004 roku. W 2 pracach oceniano skuteczność tylko gum nikotynowych [12,16] i zaobserwowano ich skuteczność w uzyskiwaniu abstynencji od tytoniu w porównaniu z niestosowaniem tego leczenia, zwłaszcza jeśli programy prowadzono w wyspecjalizowanych poradniach (27% vs 18% [16]). W 3 artykułach analizowano skuteczność tylko plastrów nikotynowych [13,14,17] i stwierdzono ich skuteczność w porównaniu z placebo (OR: 3,0 [13]; OR: 2,3; 95% CI: 1,6 3,4 [14]; OR: 2,26 [17]). 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

3 Tabela 1. Metody leczenia uzależnienia od tytoniu, których skuteczność oceniano w odnalezionych przeglądach systematycznych Interwencja Liczba przeglądów systematycznych/metaanaliz (lata publikacji) Przegląd Cochrane; ostatnie wyszukiwanie nikotynowa terapia zastępcza 9 ( ) [12 20] marzec 2004 [18] a bupropion 3 ( ) [20 22] marzec 2004 [21] a klonidyna 2 ( ) [23,24] maj 2004 [24] a nortryptylina 1 (2004) [21] jedyny przegląd; marzec 2004 [21] inne leki przeciwdepresyjne 1 (2004) [21] jedyny przegląd; marzec 2004 [21] leki przeciwlękowe 1 (2000) [25] jedyny przegląd; sierpień 2003 [25] antagoniści opioidów 1 (2001) [26] jedyny przegląd; marzec 2001 [26] lobelina 1 (1997) [27] jedyny przegląd; maj 1997 [27] mekamylamina 1 (1998) [28] jedyny przegląd; luty 2002 [28] cytyzyna brak brak a najpełniejsze i najbardziej aktualne wyszukiwanie Analogiczne wyniki otrzymano w 2 przeglądach oceniających skuteczność zarówno gum, jak i plastrów u osób otrzymujących to leczenie w ramach programów leczenia uzależnienia lub ze wskazań lekarskich (gumy różnica ryzyka [risk difference RD]: 6%, 95% CI: 4 8%; plastry RD: 9%, 95% CI: 6 13% [19]), jak i bez porady i bez recepty jako tzw. leki OTC (over-the-counter) (OR: 2,5; 95% CI: 1,8 3,6) [15]. W raporcie HTA badającym skuteczność NTZ i bupropionu [20] oraz w przeglądzie Cochrane, który został po raz pierwszy opublikowany w 1994 roku i od tego czasu jest stale aktualizowany [18], oceniano skuteczność wszystkich form NTZ łącznie i stwierdzono, że prawdopodobieństwo abstynencji co najmniej 6-miesięcznej w porównaniu z niestosowaniem NTZ było znamiennie większe (OR: 1,72; 95% CI: 1,61 1,84 [20]; OR: 1,75; 95% CI: 1,64 1,87 [18]). Jeśli chodzi o objawy niepożądane, w przypadku gum nikotynowych najczęściej występowała czkawka, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból żuchwy, choroby zębów i przyzębia, plastry najczęściej powodowały łagodne objawy podrażnienia skóry (25% vs 13%), a pastylki czkawkę, wrażenie palenia i pieczenia w ustach, ból gardła, suchość warg i owrzodzenia jamy ustnej [18,20]. Poważne objawy niepożądane i objawy niepożądane powodujące wycofanie się z badania występowały z podobną częstością w grupie NTZ i grupie kontrolnej (4% vs 2,5%) [20]. W obejmującym 35 badań przeglądzie na temat objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem plastrów nikotynowych stwierdzono małą, niezwiększoną w porównaniu z grupami nieotrzymującymi takiego leczenia częstość objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego (zawał serca 1% vs 1%, udar mózgu 0,3% vs 1%, dławica piersiowa 0,4% vs 0,4%, zaburzenia rytmu serca 3% vs 2%, nadciśnienie 2% vs 1%) [18,20,29]. W obserwacji prowadzonej przez amerykański Urząd do spraw Żywności i Leków po wprowadzeniu NTZ na rynek stwierdzono, że częstość objawów niepożądanych ogółem wynosiła dla gum 12,3 na milion leczonych osób, a dla plastrów 11,8 na milion leczonych osób [20]. Ocena skuteczności NTZ w uzyskaniu 12-miesięcznej abstynencji W przeglądzie Cochrane zawarte były najbardziej aktualne dane dotyczące skuteczności. Ostatnie wyszukiwanie badań przeprowadzono w marcu 2004 roku. Referencje ujętych w nim badań sprawdzono z referencjami badań włączonych do pozostałych wymienionych przeglądów lub metaanaliz. Ze 103 badań włączonych do przeglądu systematycznego Cochrane [18] do analizy skuteczności zakwalifikowano 50, w których oceniano wpływ NTZ dodanej do porady, poradnictwa indywidualnego lub do terapii grupowej na abstynencję 12-miesięczną. Wszystkie włączone badania były badaniami z randomizacją, w których pacjenci w grupie kontrolnej nie otrzymywali NTZ. W 29 badaniach oceniano skuteczność gum nikotynowych, w 19 plastrów z nikotyną, a w 2 pastylek do ssania z nikotyną (patrz: aneks). Wyniki badań pierwotnych włączonych do analizy skuteczności zsumowano za pomocą metaanalizy i zaobserwowano znamienne korzyści ze stosowania NTZ: w porównaniu z poradą prostą względne zwiększenie korzyści (relative benefit increase RBI): 64% (16 badań, tab. 2, ryc. 1) w porównaniu z poradnictwem indywidualnym RBI: 52% (19 badań, tab. 2, ryc. 2) w porównaniu z terapią grupową RBI: 63% (15 badań, tab. 2, ryc. 3). 2. Bupropion Istniejące przeglądy Skuteczność bupropionu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i poradnictwo indywidualne lub terapię grupową w leczeniu uzależnienia od tytoniu potwierdzono w 3 przeglądach i metaanalizach opublikowanych w latach Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza 3

4 Tabela 2. Skuteczność poszczególnych farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu w uzyskaniu 12-miesięcznej abstynencji Metoda Leczeni (%) (95% CI) bupropion dodany do poradnictwa indywidualnego vs poradnictwo indywidualne i placebo bupropion dodany do terapii grupowej vs terapia grupowa i placebo 17,5 (15,9 19,1) Kontrola (%) (95% CI) 10,1 (8,5 11,7) (95% CI) 1,74 (1,45 2,09) Różnica korzyści (95% CI) 0,075 (0,05 0,10) NNT (95% CI) 14 (11 20) 18,4 (12,9 23,9) 6,5 (3,0 10,0) 2,85 (1,53 5,3) 0,12 (0,06 0,18) 9 (6 18) NTZ dodana do porady vs porada 12,9 (12,0 13,8) 7,8 (7,1 8,6) 1,64 (1,45 1,87) 0,05 (0,038 0,063) 20 (16 27) NTZ dodane do poradnictwa indywidualnego vs poradnictwo indywidualne 14,3 (13,3 15,2) 9,4 (8,6 10,2) 1,52 (1,35 1,70) 0,048 (0,036 0,061) 21 (17 28) NTZ dodane do terapii grupowej vs terapia grupowa 33,3 (30,5 36,1) 20,4 (18,0 22,8) 1,63 (1,41 1,88) 0,13 (0,09 0,16) 8 (7 11) bupropion + NTZ dodane do poradnictwa indywidualnego vs poradnictwo indywidualne 22,4 (17,4 28,2) 5,6 (2,6 10,4) 3,99 (2,08 7,8) 0,17 (0,11 0,23) 6 (5 10) NNT liczba osób, które należy poddać leczeniu aby jedna zaprzestała palenia (number needed-to-treat), NTZ nikotynowa terapia zastępcza (OR: 2,75; 95% CI: 1,98 3,81 [20]; 23 35% vs 12 16%, p <0,05) [22]; OR: 2,06; 95% CI: 1,77 2,4 [21]). Jeśli chodzi o objawy niepożądane, w przypadku bupropionu najczęściej obserwowano bezsenność (30 40% vs 20%), suchość w ustach (10 13% vs 4,5%) i nudności [21,30]. Objawy niepożądane powodujące wycofanie się z badania występowały u 5 12% chorych otrzymujących bupropion w porównaniu z 4 8% chorych otrzymujących placebo [20]. Stosowanie bupropionu może być również związane z występowaniem napadów padaczkowych (1/1000 osób przyjmujących bupropion w otwartym badaniu obserwacyjnym bez grupy kontrolnej; podobna częstość w krajowych rejestrach działań niepożądanych i w badaniach klinicznych), reakcji alergicznych świądu, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, duszności (1 3/1000 w badaniach klinicznych i krajowych rejestrach działań niepożądanych) [20,21]. W badaniach obserwacyjnych prowadzonych po wprowadzeniu leku na rynek stwierdzono także przypadki bólu stawów, bólu mięśni oraz gorączki i wysypki, także objawy przypominające chorobę posurowiczą (rzadziej niż 1/1000) i myśli samobójcze (1/667 w badaniach klinicznych, 1/ w krajowych rejestrach działań niepożądanych) [20,21]. W ocenie bezpieczeństwa stosowania bupropionu przeprowadzonej przez Europejską Agencję Oceny Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi [21,31] stwierdzono, że częstość występowania myśli samobójczych w czasie przyjmowania leku jest mała w porównaniu z danymi dla populacji ogólnej, ale nie przedstawiono danych liczbowych. Agencja zaleciła zaopatrzenie ulotek informacyjnych leku w ostrzeżenia o możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości i depresji. Według Agencji korzyści ze stosowania leku przeważają nad ryzykiem. Ocena skuteczności bupropionu w uzyskaniu 12-miesięcznej abstynencji W przeglądzie Cochrane [21] zawarte były najbardziej aktualne dane dotyczące skuteczności, ostatnie wyszukiwanie badań przeprowadzono w marcu 2004 roku. Referencje badań włączonych do przeglądu sprawdzono z referencjami badań włączonych do pozostałych wymienionych przeglądów lub metaanaliz. Z 24 badań włączonych do przeglądu systematycznego [21] do analizy skuteczności zakwalifikowano 11, w których oceniano wpływ bupropionu dodanego do poradnictwa indywidualnego lub do terapii grupowej na abstynencję 12-miesięczną (patrz: aneks). Wszystkie włączone badania były badaniami z randomizacją, w których pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali poradnictwo indywidualne lub terapię grupową i placebo. Wyniki badań pierwotnych włączonych do analizy skuteczności zsumowano za pomocą metaanalizy i zaobserwowano znamienne korzyści: ze stosowania bupropionu dodanego do poradnictwa indywidualnego w porównaniu z poradnictwem i placebo RBI: 74% (8 badań, tab. 2, ryc. 4) ze stosowania bupropionu dodanego do terapii grupowej w porównaniu z terapią grupową i placebo RBI: 185% (3 badania, tab. 2, ryc. 5). Jednakże badania przeprowadzono na małych grupach, a w jednym z nich w grupie kontrolnej żaden pacjent nie zaprzestał palenia, więc przedziały ufności dla efektu leczniczego są szerokie. 3. Bupropion i NTZ łącznie Łączne stosowanie bupropionu i NTZ w porównaniu z placebo oceniano w 1 badaniu (w obu grupach w skojarzeniu 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

5 Gumy BTS '83 Campbell '87 Clavel-Chapel '85 Fagerstrom '84 Gilbert '89 Hughes '89 Jarvik '84 Llivina '88 Russell '83 Schneider '85 Plastry Abelin '89 CEASE '99 Daughton '98 Glavas '03a Perng '98 Tonnesen '91 0,2 0, RB = 1,64 (95% CI: 1,45 1,87) RB dla badania z 95% CI p <0,0001, test χ 2 = 58,2, df = 1; test Q = 23,3, df = 15, p = 0.08 CI poza skalą Ryc. 1. Skuteczność nikotynowej terapii zastępczej dodanej do porady prostej w uzyskaniu abstynencji 12-miesięcznej korzyść względna (RB) w porównaniu z samą poradą. Referencje patrz aneks z poradnictwem indywidualnym) [21,32]. Zaobserwowano znamienną korzyść (tab. 2), ale jest to wynik na podstawie 1 badania o małej precyzji wyników. 4. Inne farmakologiczne metody leczenia uzależnienia od tytoniu Ponadto odnaleziono jednoznaczne dane potwierdzające skuteczność w uzyskaniu abstynencji przy użyciu klonidyny (OR: 1,89; 95% CI: 1,30 2,74) [24], która nie jest zarejestrowana do leczenia uzależnienia od tytoniu, i nortryptyliny (OR: 2,79; 95% CI: 1,70 4,59) [21], która nie jest dostępna w Polsce, dlatego nie uwzględniono ich w analizie skuteczności w uzyskaniu 12-miesięcznej abstynencji. Gumy Campbell '91 Garvey '00 Hall '96 Killen '90 Niaura '94 Schneider '85 Segnan '91 Plastry Campbell '96 Ehrsam '91 Hurt '90 ICRF '94 Jorenby '99 Kornitzer '95 Sachs '93 Stapleton '95 Tonnesen '00 Wisborg '00 Tabletki podjęzykowe Shiffman '02a Shiffman '02b 0,2 0, RB = 1,52 (95% CI: 1,35 1,70) RB dla badania z 95% CI p <0,0001, test χ 2 = 52,6, df = 1; test Q = 31, df = 18, p = 0.03 CI poza skalą Ryc. 2. Skuteczność nikotynowej terapii zastępczej dodanej do poradnictwa indywidualnego w uzyskaniu abstynencji 12-miesięcznej korzyść względna (RB) w porównaniu z poradnictwem. Referencje patrz aneks W odnalezionych przeglądach systematycznych lub metaanalizach nie potwierdzono jednoznacznie skuteczności następujących metod farmakologicznych: leki przeciwdepresyjne inne niż bupropion i nortryptylina [21] leki przeciwlękowe [25] antagoniści receptorów opioidowych [26] lobelina [27] mekamylamina [28] Nie odnaleziono badań z randomizacją dla cytyzyny [33,34]. Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza 5

6 Gumy Blondal '89 Hall '85 Herrera '95 Hjalmarson '84 Huber '88 Jarvis '82 Killen '84 Niaura '99 Pirie '92 Tonnesen '88 Villa '99 Gonzales '01 Hertzberg '01 Hurt '97 Jorenby '99 Tashkin '01 Tonnesen '03 Tonstad '03 Zellweger '01 Zelman '92 Plastry Buchkremer '88 Cinciripini '96 Richmond '94 0,2 0, RB = 1,74 (95% CI: 1,45 2,09) RB dla badania z 95% CI p <0,0001, test χ 2 = 35, df = 1; test Q = 18,4, df = 7, p = 0.01 CI poza skalą RB = 1,63 (95% CI: 1,41 1,88) RB dla badania z 95% CI p <0,0001, test χ 2 = 44,9, df = 1; test Q = 7,3, df = 14, p = 0.9 CI poza skalą Ryc. 3. Skuteczność nikotynowej terapii zastępczej dodanej do terapii grupowej w utrzymaniu abstynencji 12-miesięcznej korzyść względna (RB) w porównaniu z terapią grupową. Referencje patrz aneks OMÓWIENIE W objętych metaanalizami badaniach prawdopodobieństwo rocznej abstynencji wynosiło 0 38,5% w grupach kontrolnych, 8,8 43% w grupach bupropionu i 3,1 52,4% w grupach NTZ. Szacunkowy średni odsetek abstynencji wynosił w grupach kontrolnych 5,6 20,4%, a w grupach leczonych od 12,9% dla NTZ do 33,3% dla bupropionu. W przeprowadzonej analizie przeglądów systematycznych i metaanalizach badań z randomizacją dotyczących farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu potwierdzono skuteczność dostępnych w Polsce metod (bupropionu i NTZ) w zwiększaniu prawdopodobieństwa 12-miesięcznej abstynencji od tytoniu. Dodanie bupropionu wiązało się ze zwiększeniem prawdopodobieństwa zaprzestania palenia i pozostania abstynentem przez 12 miesięcy około 2 razy w porównaniu z samym poradnictwem indywidualnym i około 3 razy w po- Ryc. 4. Skuteczność bupropionu dodanego do poradnictwa indywidualnego w utrzymaniu abstynencji 12-miesięcznej korzyść względna (RB) w porównaniu z poradnictwem indywidualnym. Referencje patrz aneks równaniu z samą terapią grupową, a liczba osób, które należy poddać leczeniu aby jedna zaprzestała palenia (number needed- to-treat NNT), wynosiła odpowiednio 14 i 9. Dodanie NTZ do porady prostej (krótka interwencja trwająca do 10 minut, obejmująca co najwyżej 1 dodatkową wizytę kontrolną), poradnictwa indywidualnego lub terapii grupowej zwiększało prawdopodobieństwo zaprzestania palenia około 1,5 raza w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną, a NNT wynosiło Natomiast łączne dodanie NTZ i bupropionu do poradnictwa indywidualnego zwiększało to prawdopodobieństwo około 4 razy, a NNT wynosiła 6. Jednak do tego ostatniego wyniku należy podchodzić ostrożnie, gdyż pochodzi on z jednego badania z randomizacją, a przedział ufności dla korzyści względnej jest szeroki (95% CI: 2,08 7,8). W czasie przeprowadzania analizy spośród preparatów do NTZ w Polsce były dostępne jedynie gumy, plastry i pastylki do ssania. Jednakże ostatnio dostępne stały się również inhalatory i tabletki podjęzykowe. Według metaanaliz pochodzących z przeglądu Cochrane zwiększają one prawdopodobieństwo zaprzestania palenia w co najmniej 6-miesięcznej obserwacji podobnie jak wszystkie preparaty NTZ około 2-krotnie (OR dla inhalatorów: 2,14; 95% CI: 1,44 3,18; OR dla pastylek do ssania i podjęzykowych łącznie: 2,05; 95% CI: 1,62 2,59) [18]. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

7 Ferry '94 Hall '02 0, RB = 2,85 (95% CI: 1,53 5,30) RB dla badania z 95% CI p = 0,0009, test χ 2 = 10,9, df = 1; test Q = 2,8, df = 2, p = 0,25 Ryc. 5. Skuteczność bupropionu dodanego do terapii grupowej w uzyskaniu abstynencji 12-miesięcznej korzyść względna (RB) w porównaniu z terapią grupową. Referencje patrz aneks Wyniki przedstawionej pracy są zgodne z wynikami innych prac i z zaleceniami wytycznych dotyczących leczenia uzależnienia od tytoniu, które wymieniają zarówno NTZ, jak i bupropion jako leki pierwszego rzutu [35 38]. W przeprowadzonym przeszukiwaniu baz danych nie odnaleziono badań z randomizacją oceniających skuteczność cytyzyny preparatu obecnego na rynku polskim od 40 lat. Jednakże autorzy przeprowadzający przegląd systematyczny opublikowany w 2007 roku [39] na temat skuteczności częściowych agonistów receptora nikotynowego dotarli do badania z randomizacją o słabej jakości, przeprowadzonego na początku lat 70. XX wieku w jednym ośrodku leczenia uzależnienia od tytoniu w Niemczech Wschodnich [40]. Abstynencję według relacji pacjenta oceniano w tym badaniu po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, po 6 miesiącach i po 2 latach. Prawdopodobieństwo zaprzestania palenia w grupie cytyzyny z porównaniu z placebo zwiększyło się ponad 1,5 raza (OR: 1,77; 95% CI: 1,3 2,4). Obecnie prowadzone jest w Polsce badanie kliniczne z randomizacją, którego celem jest określenie skuteczności cytyzyny [41]. Na bazie cytyzyny powstała wareniklina wybiórczy częściowy agonista receptora nikotynowego, która została wprowadzona rynek polski na początku 2007 roku. Jej skuteczność w zwiększaniu prawdopodobieństwa 12 -miesięcznej abstynencji w porównaniu z placebo potwierdzono w 5 badaniach z randomizacją (OR: 3,22; 95% CI: 2, ). W 3 badaniach więcej chorych zaprzestało palenia i pozostało abstynentami przez 12 miesięcy w grupie warenikliny niż w grupie bupropionu (OR: 1,66; 95% CI: 1,28 2,16) [39]. W nowych wytycznych European Respiratory Society dotyczących leczenia uzależnienia u osób z chorobami układu oddechowego wareniklinę wymieniono na razie jako lek drugiego rzutu [37]. W badaniach klinicznych udowodniono, że zaprzestanie palenia wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu i powikłań z powodu chorób odtytoniowych [8,42-44]. W analizach efektywności kosztów przeprowadzonych w innych krajach konsekwentnie stwierdza się opłacalność stosowania różnych metod wspomagających zaprzestanie palenia. Opłacalność interwencji wspomagających zaprzestanie palenia jest znacznie większa niż większości interwencji medycznych stosowanych na wszystkich poziomach opieki zdrowotnej [45], a mimo to często nie są one refundowane przez płatników. Według niektórych autorów, NTZ i bupropion są jednymi z najbardziej opłacalnych interwencji farmakologicznych w opiece zdrowotnej [46]. W badaniu oceniającym 500 interwencji ratujących życie stwierdzono, że mediana kosztów wynosiła USD na zyskany rok życia (1993), przy czym większość szeroko stosowanych interwencji kosztowała ponad USD na zyskany rok życia. Dla porównania: w badaniach europejskich inkrementalna efektywność kosztów (dodatkowy koszt, jaki należy ponieść za dodatkowy efekt zdrowotny) różnych form NTZ dodanych do porady lekarza wynosi EUR na zyskany rok życia u mężczyzn i EUR na zyskany rok życia u kobiet [47]; w przypadku dodania bupropionu do poradnictwa indywidualnego inkrementalny koszt na zyskany rok życia oszacowano w jednym badaniu na GBP [20], a w innym na EUR u mężczyzn i EUR u kobiet [47]. Refundacja leczenia uzależnienia od tytoniu może sama w sobie być interwencją zwiększającą prawdopodobieństwo zaprzestania palenia. W przeglądzie systematycznym Cochrane [48] zaobserwowano, że w porównaniu z brakiem lub częściową refundacją, całkowita refundacja leczenia uzależnienia od tytoniu może zwiększać prawdopodobieństwo abstynencji przez co najmniej 6 miesięcy (OR: 1,48; 95% CI: 1,17 1,88), prawdopodobieństwo podjęcia próby zerwania z nałogiem (OR: 1,32; 95% CI 1,18 1,49), zużycie środków farmakologicznych wspomagających zaprzestanie palenia (dla NTZ: OR: 2,92; 95% CI: 1,49 5,71; dla bupropionu: OR: 2,47; 95% CI: 0,85 7,13) i stosowanie metod niefarmakologicznych (OR: 3,67; 95% CI: 3,06 4,39). Różnice między grupami nie były jednak duże, a zastrzeżenia metodologiczne co do jakości badań wymagają ostrożności w interpretacji wyników przeglądu. W analizach efektywności kosztów stwierdzono, że inkrementalny koszt uzyskania abstynencji przez 1 palącego przy pełnej refundacji w porównaniu z jej brakiem wynosił 1247 USD. Te wyniki potwierdzono w innych pracach [49,50]. W Wielkiej Brytanii wprowadzono refundacje bupropionu i NTZ dla palaczy chcących porzucić nałóg, łącznie z poradą, ale w dwóch etapach początkowo na 2 tygodnie w przypadku NTZ i 3 4 tygodnie w przypadku bupropionu, a jeśli podczas następnej wizyty palacz nie pali, refundację przedłuża się na dalszy okres leczenia. Jeśli próba porzucenia nałogu nie zakończy się sukcesem przy zastosowaniu tych środków farmakologicznych, nie można wypisać następnej recepty w ciągu Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza 7

8 6 miesięcy. Refundację farmakologicznych środków wspomagających zaprzestanie palenia wprowadzono także w Nowej Zelandii. Również w Polsce warto rozważyć kontraktowanie leczenia uzależnienia od tytoniu i refundację kosztów leczenia farmakologicznego. PODZIĘKOWANIA Praca naukowa finansowana ze środków Komitetu Badań Naukowych w latach jako projekt badawczy nr 2 P05D PIŚMIENNICTWO 1. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych, Rewizja dziesiąta. Kraków, Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne Vesalius, National Center for Health Statistics. Mortality from diseases associated with smoking. National Vital Statistics System. Series 20. No. 17. DHEW Publication. No. (PHS) Washington, DC, US Government Printing Office, Bank Światowy. Przeciwko epidemii. Działania rządów a ekonomika ograniczenia konsumpcji tytoniu. Kraków, Medycyna Praktyczna, Bolliger CT, Fagerström KO, eds. The tobacco epidemic. Prog Respir Res. Basel, Karger, 1997; 28: Zatoński W, Przewoźniak K, eds. Palenie tytoniu w Polsce: postawy, następstwa zdrowotne i profilaktyka. Warszawa, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Nizankowska-Mogilnicka E, Mejza F, Buist AS, et al. Prevalence of COPD and tobacco smoking in Malopolska region results from the BOLD Study in Poland. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: Epidemiological and Health-Economic Model for Smoking-Related Morbidity. Manual and Users Guide. World Health Organization. May, Critchley JA, Capewell S. Mortality reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease. A systematic review. JAMA. 2003; 290: Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ. 1999; 318: Flather MD, Yusuf S, Køber L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: Bala M, Lesniak W. Efficacy of nonpharmacological methods used for treating tobacco dependence metaanalysis. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: Cepeda Benito A. Meta analytical review of the efficacy of nicotine chewing gum in smoking treatment programs. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: Fiore MC, Smith SS, Jorenby DE, et al. The effectiveness of the nicotine patch for smoking cessation: a meta-analysis. JAMA. 1994; 271: Gourlay S. The pros and cons of transdermal nicotine therapy. Med J Aust. 1994; 160: Hughes JR, Shiffman S, Callas P, et al. A meta-analysis of the efficacy of over-thecounter nicotine replacement. Tobacco Control. 2003; 12: Lam W, Sze PC, Sacks HS, Chalmers TC. Meta-analysis of randomised controlled trials of nicotine chewing gum. Lancet. 1987; 2: Li Wan Po A. Transdermal nicotine in smoking cessation. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: Silagy C, Lancaster T, Stead L, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 2: CD Tang J L, Law M, Wald N. How effective is nicotine replacement therapy in helping people to stop smoking? BMJ. 1994; 308: Woolacott NF, Jones L, Forbes CA, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of bupropion and nicotine replacement therapy for smoking cessation: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2002; 6: Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4: CD Richmond R, Zwar N. Review of bupropion for smoking cessation. Drug and Alcohol Rev. 2003; 22: Covey L S, Glassman A H. A meta-analysis of double-blind placebo controlled trials of clonidine for smoking cessation. Br J Addict. 1991; 86: Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Syst Rev. 2000; 4: CD David S, Lancaster T, Stead LF. Opioid antagonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 3: CD Stead LF, Hughes JR. Lobeline for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 1997; 3: CD Lancaster T, Stead LF. Mecamylamine a nicotine antagonist for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 1998; 2: CD Greenland S, Satterfield MH, Lanes S F. A meta-analysis to assess the incidence of adverse effects associated with the transdermal nicotine patch. Drug Saf. 1998; 18: Goniewicz MŁ, Czogała J. Bezpieczeństwo stosowania preparatu Zyban w terapii uzależnienia od nikotyny. Przegl Lek. 2004; 61: European Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. Committee for Proprietary Medicinal Products. Opinion following an article 36 referral. Bupropion hydrochloride. Dok Elektr. 32. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med. 1999; 340: Schmidt F. Medikamentose Unterstutzung der Raucherentwohnung. Munch Med Wochenschr. 1974; 116: Zatonski W, Cedzynska M, Przewozniak K, et al. An open label observational study of herbal cytisine (Tabex) as an aid to smoking cessation. Conference Proceedings of Society for Research on Nicotine and Tobacco Annual Meeting, Praga, National Institute for Health and Clinical Excellence. Brief interventions and referral for smoking cessation in primary care and other settings. Public Health Intervention Guidance No.1. NICE, London, March Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Treating tobacco use and dependence. Clinical practice guideline. Rockville, MD, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, June ( 37. Tønnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO, et al. Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J. 2007; 29: Konsensus dotyczący rozpoznawania i leczenia zespołu uzależnienia od tytoniu. Med. Prakt. 2006; wyd. specjal 7: Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 1: CD Scharfenberg G, Benndorf S, Kempe G. Cytisine (Tabex ) as a treatment for smoking cessation [Cytisin (Tabex ) als medicament öse raucherentwöhnungshilfe]. Dtsch Gesundheitsw. 1971; 26: Zatonski W, West R, Cedzynska M, et al. The Tabex Smoking Cessation Trial (TASC). Zarejestrowano w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych (110/UR/ CEBK/03/07) i w bazie TRIME (ISRCTN ). 42. Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years observations on male British doctors. BMJ. 2004; 328: Ockene JK, Kuller LH, Svendsen KH, et al. The relationship of smoking cessation to coronary heart disease and lung cancer in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Am J Public Health. 1990; 80: US Dept of Health and Human Services. The health benefits of smoking cessation: A report from the Surgeon General. DHHS Publication No. (CDC) , Warner K E. Cost effectiveness of smoking-cessation therapies: interpretation of the evidence and implications for coverage. Pharmacoeconomics. 1997; 11: Godfrey C, Fowler G. Pharmacoeconomic considerations in the management of smoking cessation. Drugs. 2002; 62 (Suppl 2): S63-S Cornuz J, Pinget C, Gilbert A, et al. Cost-effectiveness analysis of the first-line therapies for nicotine dependence. Eur J Clin Pharmacol. 2003; 59: Kaper J, Wagena EJ, Severens JL, et al. Healthcare financing systems for increasing the use of tobacco dependence treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 1: CD Hopkins DP, Briss PA, Ricard CJ, et al. Reviews of evidence regarding interventions to reduce tobacco use and exposure to environmental tobacco smoke. Am J Prev Med. 2001; 20 (Suppl 2): S16-S Levy DT, Chaloupka F, Gitchell J. The effects of tobacco control policies on smoking rates: a tobacco control scorecard. J Public Health Manag Pract. 2004; 10: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)

9 ANEKS Badania pierwotne włączone do analizy (główne referencje). Nikotynowa terapia zastępcza 1. Abelin T, Buehler A, Muller P, et al. Controlled trial of transdermal nicotine patch in tobacco withdrawal. Lancet. 1989; 1: Blondal T. Controlled trial of nicotine polacrilex gum with supportive measures. Arch Intern Med. 1989; 149: Research Committee of the British Thoracic Society. Comparison of four methods of smoking withdrawal in patients with smoking related diseases. Report by a subcommittee of the Research Committee of the British Thoracic Society. BMJ. 1983; 286: Buchkremer G, Bents H, Horstmann M, et al. Combination of behavioral smoking cessation with transdermal nicotine substitution. Addict Behav. 1989; 14: Campbell IA, Lyons E, Prescott R. Do nicotine chewing-gum and postal encouragement add to doctors advice. Practitioner. 1987; 231: Campbell IA, Prescott RJ, Tjeder-Burton SM. Smoking cessation in hospital patients given repeated advice plus nicotine or placebo chewing gum. Respir Med. 1991; 85: Campbell IA, Prescott RJ, Tjeder-Burton SM. Transdermal nicotine plus support in patients attending hospital with smoking-related diseases: a placebo-controlled study. Respir Med. 1996; 90: Tonnesen P, Paoletti P, Gustavsson G, et al. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: Results from the European CEASE trial. Eur Respir J. 1999; 13: Cinciripini PM, Cinciripini LG, Wallfisch A, et al. Behavior therapy and the transdermal nicotine patch: Effects on cessation outcome, affect, and coping. J Consult Clin Psychol. 1996; 64: Clavel F, Benhamou S, Company Huertas A, et al. Helping people to stop smoking: randomised comparison of groups being treated with acupuncture and nicotine gum with control group. BMJ. 1985; 291: Daughton D, Susman J, Sitorius M, et al. Transdermal nicotine therapy and primary care. Importance of counseling, demographic, and participant selection factors on 1-year quit rates. The Nebraska Primary Practice Smoking Cessation Trial Group. Arch Fam Med. 1998; 7: Ehrsam RE, Buhler A, Muller P, et al. Weaning of young smokers using a transdermal nicotine patch [Entwohnung junger Raucher mit Hilfe eines transdermalen Nikotinpflasters]. Schweiz Rundsch Med Prax. 1991; 80: Fagerstrom KO. Effects of nicotine chewing gum and follow-up appointments in physician-based smoking cessation. Prev Med. 1984; 13: Garvey AJ, Kinnunen T, Nordstrom BL, et al. Effects of nicotine gum dose by level of nicotine dependence. Nicotine Tob Res. 2000; 2: Gilbert JR, Wilson DM, Best JA, et al. Smoking cessation in primary care. A randomized controlled trial of nicotine-bearing chewing gum. J Fam Pract. 1989; 28: Glavas D, Rumboldt M, Rumboldt Z. Smoking cessation with nicotine replacement therapy among health care workers: randomized double-blind study. Croat Med J. 2003; 44: Hall SM, Tunstall C, Rugg D, et al. Nicotine gum and behavioral treatment in smoking cessation. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: Hall SM, Munoz RF, Reus VI, et al. Mood management and nicotine gum in smoking treatment a therapeutic contact and placebo-controlled study. J Consult Clin Psychol. 1996; 64: Herrera N, Franco R, Herrera L, et al. Nicotine gum, 2 and 4 mg, for nicotine dependence. A double-blind placebo-controlled trial within a behavior modification support program. Chest. 1995; 108: Hjalmarson AI. Effect of nicotine chewing gum in smoking cessation. A randomized, placebo-controlled, double-blind study. JAMA. 1984; 252: Huber D. Combined and separate treatment effects of nicotine chewing gum and self-control method. Pharmacopsychiatry. 1988; 21: Hughes JR, Gust SW, Keenan RM, et al. Nicotine vs placebo gum in general medical practice. JAMA. 1989; 261: Hurt RD, Lauger GG, Offord KP, et al. Nicotine-replacement therapy with use of a transdermal nicotine patch-a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc. 1990; 65: Imperial Cancer Research Fund General Practice research Group. Randomised trial of nicotine patches in general practice: results at one year. BMJ. 1994; 308: Jarvik ME, Schneider NG. Degree of addiction and effectiveness of nicotine gum therapy for smoking. Am J Psychiatry. 1984; 141: Jarvis MJ, Raw M, Russell MAH, et al. Randomised controlled trial of nicotine chewing-gum. Br Med J. 1982; 285: Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med. 1999; 340: Killen JD, Maccoby N, Taylor CB. Nicotine gum and self-regulation training in smoking relapse prevention. Behavior Therapy. 1984; 15: Killen JD, Fortmann SP, Newman B, et al. Evaluation of a treatment approach combining nicotine gum with self-guided behavioral treatments for smoking relapse prevention. J Consult Clin Psychol. 1990; 58: Kornitzer M, Boutsen M, Dramaix M, et al. Combined use of nicotine patch and gum in smoking cessation: a placebo-controlled clinical trial. Prev Med. 1995; 24: Salvador Llivina T, Marin Tuya D, Gonzalez Quintana J, et al. Treatment of smoking: efficacy of the use of nicotine chewing gum. Double-blind study [Tratamiento del tabaquismo: eficacia de la utilizacion del chicle de nicotina. Estudio a doble ciego]. Med Clin (Barc). 1988; 90: Niaura R, Goldstein MG, Abrams DB. Matching high and low-dependence smokers to self-help treatment with or without nicotine replacement. Prev Med. 1994; 23: Niaura R, Abrams DB, Shadel WG, et al. Cue exposure treatment for smoking relapse prevention: A controlled clinical trial. Addiction. 1999; 94: Perng RP, Hsieh WC, Chen YM, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of transdermal nicotine patch for smoking cessation. J Formos Med Assoc. 1998; 97: Pirie PL, McBride CM, Hellerstedt WL, et al. Smoking cessation in women concerned about weight. Am J Public Health. 1992; 82: Richmond RL, Harris K, de Almeida Neto A. The transdermal nicotine patch: results of a randomised placebo-controlled trial. Med J Aust. 1994; 161: Russell MA, Merriman R, Stapleton J, et al. Effect of nicotine chewing gum as an adjunct to general practitioner s advice against smoking. Br Med J (Clin Res Ed). 1983; 287: Sachs DPL, Sawe U, Leischow SJ. Effectiveness of a 16-hour transdermal nicotine patch in a medical practice setting, without intensive group counseling. Arch Intern Med. 1993; 153: Schneider NG, Jarvik ME. Nicotine gum vs. placebo gum: comparisons of withdrawal symptoms and success rates. NIDA Res Monogr. 1985; 53: Segnan N, Ponti A, Battista RN, et al. A randomized trial of smoking cessation interventions in general practice in Italy. Cancer Causes Control. 1991; 2: Shiffman S, Dresler CM, Hajek P, et al. Efficacy of a nicotine lozenge for smoking cessation. Arch Intern Med. 2002; 162: Shiffman S, Dresler CM, Hajek P, et al. Efficacy of a nicotine lozenge for smoking cessation. Arch Intern Med. 2002; 162: Stapleton JA, Russell MAH, Feyerabend C, et al. Dose effects and predictors of outcome in a randomized trial of transdermal nicotine patches in general practice. Addiction. 1995; 90: Tonnesen P, Fryd V, Hansen M, et al. Effect of nicotine chewing gum in combination with group counseling on the cessation of smoking. N Engl J Med. 1988; 318: Tonnesen P, Norregaard J, Simonsen K, et al. A double-blind trial of a 16-hour transdermal nicotine patch in smoking cessation. N Engl J Med. 1991; 325: Tonnesen P, Mikkelsen KL. Smoking cessation with four nicotine replacement regimes in a lung clinic. Eur Respir J. 2000; 16: Villa RS, Alvarez ABD, Hermida JRF. Effectiveness of a multicomponent program to quit smoking with and without nicotine chewing gum [Eficacia de un programa multicomponente para dejar de fumar con y sin chicle de nicotina]. Psicologia Conductual. 1999; 7: Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, et al. Nicotine patches for pregnant smokers: A randomized controlled study. Obstet Gynecol. 2000; 96: Zelman DC, Brandon TH, Jorenby DE, et al. Measures of affect and nicotine dependence predict differential response to smoking cessation treatments. J Consult Clin Psychol. 1992; 60: Bupropion 1. Ferry LH, Robbins AS, Scariati PD, et al. Enhancement of smoking cessation using the antidepressant bupropion hydrochloride. Circulation. 1992; 86 (4 Suppl 1): I Ferry LH, Burchette RJ. Efficacy of bupropion for smoking cessation in non depressed smokers. J Addict Dis. 1994; 13: Gonzales DH, Nides MA, Ferry LH, et al. Bupropion SR as an aid to smoking cessation in smokers treated previously with bupropion: A randomized placebo-controlled study. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: Hall SM, Humfleet GL, Reus VI, et al. Psychological intervention and antidepressant treatment in smoking cessation. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: Hertzberg MA, Moore SD, Feldman ME, et al. A preliminary study of bupropion sustained-release for smoking cessation in patients with chronic posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21: Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med. 1997; 337: Skuteczność farmakologicznych metod leczenia uzależnienia od tytoniu metaanaliza 9

10 7. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med. 1999; 340: Tashkin D, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2001; 357: Tonnesen P, Tonstad S, Hjalmarson A, et al. A multicentre, randomized, doubleblind, placebo-controlled, 1-year study of bupropion SR for smoking cessation. J Intern Med. 2003; 254: Tonstad S, Farsang C, Klaene G, et al. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre, randomised study. Eur Heart J. 2003; 24: Zellweger JP, Blaziene A, Astbury C, et al. Bupropion hydrochloride sustained release is an effective and well tolerated aid to smoking cessation in a healthcare professionals population a multicountry study. Abstract and presentation at 11th Annual meeting of European Respiratory Society, Berlin, September 22-26, Eur Respir J. 2001; 18 (Suppl 33): S POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)