Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 6/2007 Nr 2(19) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza Rhabdomyosarcoma in the Case of a Girl Diagnosed with an Adrenocortical Tumor Maria Korpal-Szczyrska, Dorota Birkholz, Katarzyna Połczyńska, Elżbieta Drożyska Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku Adres do korespondencji: Dr med. Maria Korpal-Szczyrska, Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku, Gdańsk, ul Dębinki 7, mkorpal@amg.gda.pl Słowa kluczowe: guz nadnercza, dzieci, rhabdomyosarcoma, p53, zespół Li-Fraumeni Key words: adrenocortical tumor, children, rhabdomyosarcoma p53, Li-Fraumeni syndrome STRESZCZENIE/ABSTRACT Guzy kory nadnerczy w wieku dziecięcym są rzadkie, a ich roczny współczynnik zapadalności wynosi 0,3 0,38 na milion dzieci poniżej 15 roku życia. Przedstawiamy wyjątkowo rzadki przypadek wystąpienia rhabdomyosarcoma u dziecka z guzem nadnercza. Dziewczynka 9-miesięczna z obciążonym onkologicznym wywiadem rodzinnym i cechami przedwczesnego pokwitania pod postacią owłosienia łonowego i powiększonej łechtaczki została przyjęta do kliniki celem diagnostyki. W oparciu o badania laboratoryjne, obrazowe i histopatologiczne rozpoznano wirylizujący guz nadnercza o masie 80g, który usunięto chirurgicznie. W wieku 17 miesięcy u dziewczynki rozpoznano rhabdomyosarcoma powieki i zastosowano protokół leczniczy CWS-2002 P. W materiale guza nadnercza wykonano badania immunohistochemiczne, które wykazały ekspresję p53 (w 30% komórek obecność p53), a obciążony onkologicznie wywiad rodzinny sugeruje dziedziczną mutację p53 w przebiegu zespołu Li- Fraumeni. Dziewczynka wymaga długofalowej opieki endokrynologicznej i onkologicznej, a jej rodzina szerokich badań onkologicznych. Adrenocortical tumors are rare in childhood and their annual incidence ranges from 0,3 to 0,38 per million children below the age of 15. We present an extremely rare association of an adrenal tumor and rhabdomyosarcoma in the case of a child. A 9-month girl with positive oncological history in the family was admitted to the clinic because of the signs of virilisation with pubic hair and clitromegaly. The diagnosis of a virilising adrenal tumor was confirmed by laboratory tests, imaging and histology. The tumor, the weight of which was 80g, was removed. At the age of 17 months the girl was diagnosed with eyelid rhabdomyosarcoma and received CWS-2002 P program. Immunohistochemistry was performed and the overexpression of p53 (30% of cells positive for p53) associated with Li-Fraumeni syndrome. The girl needs a long-term endocrinology and oncology follow-up and her family requires a careful oncological observation. 73

2 Praca kazuistyczna Wstęp Guzy kory nadnerczy w wieku dziecięcym są rzadkie. Ich roczny współczynnik zapadalności wynosi od 0,3 do 0,38 na milion dzieci poniżej 15 roku życia [1]. Z nieznanych przyczyn jest on wielokrotnie wyższy w południowej Brazylii i dane z tego rejonu stanowią główne źródło wiedzy i doświadczeń na ten temat [2, 3, 4, 5]. Wystąpienie kolejnego nowotworu u jednego pacjenta jest rzadkie i bywa opisywane w piśmiennictwie [6]. Najczęściej jest nim osteosarcoma, który pojawia się u chorego po zakończonej intensywnej chemio- i radioterapii z powodu rhabdomyosarcoma. Przedstawiamy niezwykle rzadki przypadek dziewczynki z guzem nadnercza, u której wystąpił drugi nowotwór rhabdomyosarcoma, a jego wystąpienie nie było poprzedzone ani radio- ani chemioterapią. Opis pacjentki Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):73-77 Dziewięciomiesięczna dziewczynka (P.W.) została przyjęta do oddziału endokrynologii dziecięcej celem diagnostyki przedwczesnego pokwitania. Dziecko młodych, zdrowych, niespokrewnionych rodziców, urodzone z ciąży i porodu czwartego prawidłowego, o czasie, siłami natury, z masą ciała urodzeniową 3900g, długością 59 cm i 10 punktami w skali Agar. Dziecko do 6 miesiąca życia było karmione piersią. Z wywiadu rodzinnego wiadomo, że dziadek dziecka ze strony ojca zmarł z powodu raka płuc, brat ojca z powodu raka krtani, dwaj kuzyni ojca z powodu raka płuc, a kuzynka ojca z powodu raka piersi. Wywiad rodzinny w kierunku chorób układu endokrynnego negatywny. Około 3 miesiąca życia dziecka rodzice zauważyli na powiece oka prawego niewielką, wolno powiększającą się zmianę guzkową o zabarwieniu skóry. Około 7 miesiąca życia u dziewczynki pojawiło się owłosienie łonowe oraz powiększenie łechtaczki, które stopniowo nasilało się w ciągu kolejnych dwóch miesięcy. Z tego powodu została skierowana do oddziału endokrynologii dziecięcej. Przy przyjęciu do kliniki wiek metrykalny dziewczynki wynosił 9 miesięcy, masa ciała 10,5 kg (97 centyl), długość ciała 75 cm (97 centyl). Jej stan ogólny oceniono jako dobry, ciśnienie tętnicze wynosiło 90/55 mm Hg. Badaniem fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono obecność zmiany guzkowej o średnicy około 4 mm w kącie wewnętrznym powieki górnej prawej, która obejmowała fragment wewnętrzny jej brzegu wolnego. W okolicy spojenia łonowego dość obfite owłosienie, ocenione na 3 stopień według skali Tannera oraz powiększenie łechtaczki.w jamie brzusznej oporów patologicznych nie stwierdzono, narządy miąższowe nie były powiększone. Dziewczynka miała trzy zęby mleczne. Uwagę zwracał jej niski, chrapliwy głos. Wykonano następujące badania dodatkowe: morfologia hematokryt 41,17%, hemoglobina 13,52 g%, erytrocyty 4,91 T/l, leukocyty 10,94 G/l; rozmaz granulocyty obojętnochłonne 35,5%, limfocyty 58,1%, pozostałe 6,4%, płytki ; kreatynina 0,5 mg%; BUN 9 mg%; AlAT 22 U/l; AspAT 27 U/l, sód 142 mmol/l; potas 4,8 mmol/l; badanie ogólne moczu ph=6,0, ciężar gatunkowy 1030, białko, cukier nieobecne, osad bez zmian; wydalanie metylokatecholamin w moczu 414 µg/dobę; wydalanie VMA 2,4 ng/dobę. Oznaczenia hormonalne: ft4 14,1 pmol/l, TSH-5,1 mu/l. W teście stymulacyjnym Dipherelina stwierdzono odpowiedź przedpokwitaniową: LH (U/l): 0,01-0,01-0,01; FSH (U/l):3,14-5,16-5, hydroksyprogesteron po stymulacji Syncthenem: 3,5-3,4-3,4 ng/ml. Poziom estradiolu wynosił 17,7 pg/ml, testosteronu 12,75 ng/ml, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) 2911 ng/ml. Kortyzol w surowicy krwi o godzinie 8.00 wynosił 83 ng/ml, o godzinie ,3 ng/ml, poziom hormonu adrenokortykotropowego poniżej10 pg/ml. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej ujawniło w rzucie nadnercza lewego obecność dobrze ograniczonej, policyklicznej zmiany wielkości 52x36x48 mm o niejednorodnym echu, z obwodowymi zwapnieniami w torebce. Macica była powiększona (20x13x32 mm), endometrium do 1,5 mm. Jajnik prawy o wymiarach 15,6x7,2x10 mm, zawierał kilka pęcherzyków o średnicy do 3,5 mm. Badanie tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej potwierdziło obecność dużego guza w obrębie nadnercza lewego o wymiarach 4,8x3,6x8,8 cm, który był niejednorodny i zawierał zwapnienia. Dziewczynkę zakwalifikowano do leczenia chirurgicznego. Guz usunięto w całości. Wynik badania histopatologicznego brzmiał: histologicznie guz kory nadnercza otorebkowany ze znacznym pleomorfizmem komórkowym z ogniskami martwicy i zwapnień. Nacieku torebki lub naczyń nie znaleziono. Całość obrazów histologicznych oraz ciężar (80g) przemawia za gruczolakiem nadnercza (adenoma adrenocorticale). Po trzech miesiącach od zabiegu usunięcia guza 74

3 Korpal-Szczyrska M. i inni Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza nadnercza dziecku usunięto niewielką, opisywaną uprzednio zmianę zlokalizowaną na powiece prawej. Histopatologicznie oceniono ją jako znamię barwnikowe (neuronaevus pigmentosus dermalis). Po dwóch miesiącach od jej usunięcia rodzice zaobserwowali ponowny wzrost masy patologicznej w tej lokalizacji. Ulegała ona powiększeniu w kolejnych miesiącach i stała się powodem ponownego przyjęcia dziewczynki do kliniki w wieku 17 miesięcy, po 5 miesiącach od usunięcia wcześniejszej zmiany na powiece. Przy przyjęciu guz na powiece oka prawego miał średnicę około 2 cm był twardy, nieprzesuwalny. Badanie rezonansu magnetycznego (MRI) oczodołów wykazało w kącie przyśrodkowym oka prawego w obrębie powieki górnej litą masę patologiczną o wymiarach 15x21x18mm. Powodowała ona niewielkiego stopnia impresję na gałkę oczną, bez cech jej naciekania ani mięśni gałki ocznej. Pobrano wycinek do badania histopatologicznego, w którym stwierdzono nowotwór złośliwy drobnookrągłokomórkowy pochodzenia mezenchymalnego o fenotypie rhabdomyosarcoma (Rhabdomyosarcoma possibiliter embryonale). Badania dodatkowe (scyntygrafia kości, badanie szpiku, rtg klatki piersiowej) nie uwidoczniły innych ognisk chorobowych. Dziewczynkę zakwalifikowano do protokołu leczniczego chemioterapii CWS-2002 P (Ifosfamid, Winkrystyna, Aktynomycyna D) w grupie standardowego ryzyka. Omówienie Guzy nadnercza u dzieci, zwłaszcza występujące w okresie niemowlęcym są rzadkie. Wśród 254 pacjentów objętych międzynarodowym pediatrycznym rejestrem guzów nadnerczy było tylko 12% dzieci w pierwszym roku życia [2]. U pacjentów w tym wieku rozpoznanie guza nadnercza następuje zwykle w okresie od pięciu do dziesięciu miesięcy od pojawienia się pierwszych objawów [2, 4, 7]. Wynika to z faktu, że dzieci te poza wykazywaniem objawów endokrynologicznych są zwykle w dobrym stanie ogólnym, a ich wzrost i masa ciała przekracza zazwyczaj 50 percentyl [4]. Najczęściej pierwszym zauważalnym objawem jest wystąpienie owłosienia łonowego, które u ponad 85% dzieci w chwili rozpoznania jest określane jako III stopień w skali Tannera [2, 4, 7, 8]. Wysokie wartości DHE- AS, androstendionu, testosteronu, 17-OHP oraz metabolitów steroidów w moczu potwierdzają rozpoznanie [4, 8, 9, 10]. Ich monitorowanie po usunięciu guza może stanowić przydatny wskaźnik pojawienia się ewentualnej jego wznowy. Ostateczne rozpoznanie guza nadnercza polega na ujawnieniu jego obecności w badaniach obrazowych. U naszej pacjentki obecność guza wstępnie wykazano badaniem ultrasonograficznym, ale może ono nie mieć wartości diagnostycznej w przypadku guzów o bardzo małej średnicy [8]. Badaniem TK jak i MRI można wykryć guzy nadnerczy o średnicy powyżej 1cm z podobną czułością. Jednakże w przypadku guzów o mniejszej średnicy, badanie TK może się okazać mniej przydatne u dzieci ze względu na występowanie u nich mniejszej ilości zaotrzewnowej tkanki tłuszczowej. U naszej pacjentki wykonano badanie TK, gdyż przy jego pomocy można lepiej ocenić obecność ognisk zwapnień i martwicy guza, a to z kolei dostarcza dodatkowych informacji o charakterze guza [8, 9, 10]. Klasyfikacja histopatologiczna guzów kory nadnerczy nastręcza u dzieci wiele trudności diagnostycznych, uniemożliwiając niejednokrotnie jednoznaczne rozróżnienie pomiędzy zmianą łagodną a złośliwą [4, 11, 12]. Mimo licznych opracowań kryteriów złośliwości guzów kory nadnerczy dla dorosłych, zastosowanie ich u dzieci napotyka na wiele trudności. Uważa się, że jedynie pewnym kryterium złośliwości tego procesu w klinice wieku rozwojowego jest naciekanie otaczających tkanek lub przerzuty [11, 13, 14, 15]. Często stosowanym kryterium złośliwości guza nadnercza jest ocena masy guza. Niektórzy autorzy uważają nawet wskaźnik ten u dzieci za pewniejszy niż kryteria histologiczne [3, 7, 11]. Uważa się, że guzy nadnercza o masie powyżej 100g są na ogół złośliwe, chociaż w niektórych doniesieniach pojawia się wartość 80g jako wskaźnik złego rokowania [2, 4, 16]. Guz nadnercza naszej 10-miesięcznej pacjentki miał masę 80g, występowały w nim ogniska martwicy i zwapnień oraz cechy pleomorfizmu. W kilka miesięcy po jego usunięciu u dziewczynki zdiagnozowano rhabdomyosarcoma powieki oka. Należy zastanowić się, czy wystąpienie rhabdomyosarcoma u dziecka z guzem nadnercza było przypadkowe, czy łączy się ono z jego szczególną predyspozycją genetyczną, zwłaszcza że w rodzinie było kilkoro osobników obarczonych pozytywnym wywiadem onkologicznym. Rhabdomyosarcoma jest najczęstszym nowotworem tkanek miękkich u dzieci poniżej 15 roku życia. W zespole Li-Fraumeni, czyli zespole rodzinnie występujących nowotworów dziedziczących się autosomalnie dominująco z niepełną penetracją, rhabdowyosarcoma stanowi najczęściej wy- 75

4 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):73-77 stępujący nowotwór. Osoby z zespołem Li-Fraumeni mają około 25 razy większe niż populacyjne ryzyko rozwinięcia nowotworu złośliwego do 45 roku życia. Do typowych nowotworów występujących u członków rodzin dotkniętych zespołem obok mięsaka tkanek miękkich i mięsaka kości zaliczany jest rak piersi, jelita grubego, trzustki, guzy mózgu, białaczki i raki kory nadnercza [17, 18]. Częstość występowania raka nadnerczy u pacjentów z klasycznym zespołem Li-Fraumeni wynosi zaledwie 1%. U pacjentów z tym zespołem zidentyfikowano dziedziczną mutację genu p53 zlokalizowanego na chromosomie 17p13. Wprawdzie gen p53 jest jednym z najczęściej zmutowanych genów w nowotworach ludzi, bo aż 70% dorosłych chorych z nowotworem ma defekt w tym genie [19], jednak jego dziedziczne mutacje są rzadkie. Jak wykazała analiza pacjentów pediatrycznych z pozornie sporadycznie występującymi rakami kory nadnerczy, mogą one występować jako jedyna manifestacja zespołu Li-Fraumeni wraz z dziedziczną mutacja genu p53 [20]. Wysoka częstość mutacji w genie p53 u dzieci ze sporadycznymi postaciami raka nadnerczy może stać się podstawą do zidentyfikowania rodzin z zespołem Li-Fraumeni [21]. Opisany przez nas przypadek jest niezwykle rzadki, gdyż mięsak tkanek miękkich pojawił się u dziewczynki w krótkim czasie od rozpoznania u niej wirylizującego guza nadnercza, a jego wystąpienie nie było poprzedzone ani chemio- ani radioterapią. Podobny przypadek wystąpienia rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem wirylizującym nadnercza przedstawił Bonfig i wsp. [8]. Opisywana przez niego pacjentka była w wieku przedszkolnym, a mięsak zlokalizowany w okolicy lędźwiowej wystąpił dopiero po trzech latach od zabiegu usunięcia guza nadnercza. Biorąc pod uwagę wątpliwości występujące przy diagnostyce i ocenie złośliwości guza kory nadnerczy u małych dzieci oraz stwierdzenie u dziewczynki z guzem nadnercza rhabdomyosarcoma przy obciążonym onkologicznie wywiadzie rodzinnym, oceniono dodatkowo immunohistochemicznie ekspresję p53 w wycinkach guza. Stwierdzono, że 30% badanych komórek guza naszej pacjentki wykazuje mutację p53. Arola wykazał, że większość raków nadnerczy wykazuje pozytywną (powyżej 10%) ekspresję na p53, podczas gdy nie wykazują jej gruczolaki [22]. W takiej sytuacji, mimo że indeks proliferacji Ki67 w wycinku guza naszej pacjentki był ujemny, należy uznać, że mamy prawdopodobnie do czynienia z rakiem nadnercza w przebiegu zespołu Li-Fraumeni. W związku z tym dziewczynka powinna być poddana systematycznej i częstej kontroli zarówno endokrynologicznej, jak i onkologicznej. Członkowie jej rodziny również wymagają pogłębionej profilaktyki oraz kontrolnych badań onkologicznych. Prezentowany przypadek wskazuje na konieczność poszerzonych badań oraz długofalowej obserwacji w kierunku zmian złośliwych u wszystkich dzieci z rozpoznanym guzem nadnercza. Obliguje również do dokładnej analizy onkologicznego wywiadu rodzinnego i ewentualnego zidentyfikowania zespołu Li-Fraumeni u członków rodziny dziecka z rakiem nadnercza. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Stller C.A.: International variations in the incidence of childhood carcinomas. Cancer Epidemiol Biom Prev., 1994:3, [2] Michalkiewicz E., Sandrini R., Figueiredo B. et al.: Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: A report from the international pediatric adrenocortical tumor registry. J. Clin. Oncol., 2004:22, [3] Bugg M.F., Ribeiro R.C., Roberson P.K. et al.: Correlation of pathologic features with clinical outcome in pediatric adrenocortical neoplasia. A study of a Brazilian population. Brazilian Group for Treatment of Childhood Adrenocortical Tumors. Am. J. Clin. Pathol., 1994:101, [4] Sandrini R., Ribeiro R.C., DeLacerda L.: Extensive personal experience. Childhood adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [5] Ribeiro R.C., Michalkiewicz E.L., Figueiredo B.C. et al.: Adrenocortical tumors in children. Braz. J. Med. Biol. Res., 2000:33, [6] Scaradavou A., Heller G., Skilar C. et al.: Second malignant neoplasms in long-term survivors of childhood rhabdomyosarcoma. Cancer, 1995:76, [7] Wolthers O.D., Cameron F.J., Scheimberg I. et al.: Androgen secreting adrenocortical tumors. Arch. Dis. Child., 1999:80, [8] Bonfig W., Bittmann I., Bechtold S. et al.: Virilising adrenocortical tumors in children. Eur. J. Pediatr., 2003:162,

5 Korpal-Szczyrska M. i inni Rhabdomyosarcoma u dziewczynki z guzem nadnercza [9] Bornstein S.R.: Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann. Intern. Med., 130: 9, [10] Latronico A.C., Chrousos G.P.: Extensive personal experience: adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997: 82, [11] Saeger W.: Histopathological classification of adrenal tumours. Eur. J. Clin. Invest, 2000:30 (Supp.3), [12] Narasimhan K.L., Samujh R., Bhansali A. et al.: Adrenocortical tumors in children. Ped. Surgery. Inter., 2003:19, [13] Hough A.J., Hollifield J.W., Page D.L., Hartmann W.H.: Prognostic factors in adrenal cortical tumors. Am. J. Clin. Pathol., 1979:72, [14] Weiss L.M.: Comparable histologic study of 43 metastasing and non-metastasing adrenocortical tumors. Am. J. Surg. Pathol., 1984:8, [15] Van Stooten H., Schaberg A., Smeenk D., Moolenaar A.J.: Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer, 1985:55, [16] RibeiroR.C., Neto R.S., Schell M.J. et al.: Adrenocortical carcinoma in children: A study of 40 cases. J. Clin. Oncol., 1990:8, [17] Li F.P., Fraumeni J.F. Jr.: Soft tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasmas: A familial syndrome? Ann. Intern. Med., 1969:71, [18] Li F.P., Fraumeni J.F. Jr.: Rhabdomyosarcoma in children: Epidemiologic study and identification of familial cancer syndrome. J. Natl. Cancer. Inst., 1969:43, [19] Harris C.C., Hollstein M.: Clinical implications of the p53 tumor suppressor gene. N. Engl. J. Med., 1993:329, [20] Latronico A.C., Pinto E.M., Domenice S. et al.: An inherited mutation outside the highly conserved DNA-binding domain of the p53 tumor suppresor protein in children and adults with sporadic adrenocortical tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [21] Wagner J., Portwine C., Rabin K. et al.: High freqeuency of germline mutations in childhood adrenocortical cancer. J. Natl. Cancer. Inst., 1994:86, [22] Arola J., Salmenkivi K., Liu J. et al.: p53 and Ki67 in adrenocortical tumors. Endocr. Res., 2000:26,