Zespoły nakładania. Patologia wątroby i dróg żółciowych w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit. Anna Liberek

Transkrypt

1 Patologia wątroby i dróg żółciowych w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit Zespoły nakładania Anna Liberek Oddział Pediatrii Szpital Specjalistyczny Św. Wojciecha w Gdańsku Gdański Uniwersytet Medyczny

2 Nieswoiste zapalenia jelit objawy pozajelitowe 15-20% chorych z NZJ ma objawy pozajelitowe (u ok. 1% manifestacja wielonarządowa) Rzadsze występowanie u dzieci (krótszy przebieg choroby?) Częściej chorzy z wzjg niż z chorobą Leśniowskiego-Crohna Zwykle związane z zaostrzeniami NZJ, ale mogą wyprzedzać chorobę podstawową Związane wielolekową i wieloletnią terapią (glikokortykoidy, azatiopryna, Infliximab) Bernstein C.N. Curr Gastroentrology Report 2001

3 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Częstość objawów hepatologicznych w NZJ wg. różnych autorów 3-80% (w tym przejściowa hipertransaminazemia) Częściej w przebiegu wzjg LTs (liver tests ALT, AST, ALP, GGT) zwykle nieznacznie podwyższone Nieprawidłowe LTs często mają charakter przejściowy, bez wpływu na odległe rokowanie NZJ Prawidłowe LTs ok. 1% przewlekłe schorzenia hepatologiczne gł. PSC Często brak korelacji między aktywnością NZJ, a nieprawidłowymi LTs Wyższa śmiertelność w NZJ w przypadku zajęcia wątroby bądź dróg żółciowych (głównie zdiagnozowane schorzenia hepatologiczne) Smyth C et al. Clin Liver Dis 2002 Mendes FD et al. Am J Gastroenerol Knight C, Murray KF Expert Rev 2009

4 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Mendes FD et al. Am J Gastroenerol 2007

5 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) dużych i małych Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby (AIH) Stłuszczenie wątroby Idiopatyczna hipertranasaminazemia Kamica pęcherzyka żółciowego Marskość wątroby Rak dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego (Cholangiocarcinoma) Uszkodzenie wątroby jatrogenne (terapia NZJ) Mendes FD Am J Gastroenerol. 2007

6 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Cholangitis scleroticans primaria (PSC) Najczęstsza i najpoważniejsza manifestacja hepatologiczna NZJ Etiologia nieznana Czynniki immunologiczne odp. komórkowa (spadek krążących LT, wzrost LB, wzrost stosunku CD4/CD8), odp. humoralna (wzrost g-globulin, panca, wzrost C3 dopełniacza). Czynniki genetyczne częstsze występowanie HLA-B8, HLA-DR3, współistnienie z innymi schorzeniami o nieznanej etiologii NZJ, zapalenie tarczycy Riedla, z. Sjoergena, uogólnione zapalenie naczyń. Środowiskowe tytoń negatywna korelacja wzjg-psc (PSC>WZJG) Florian TH et al. Gut 2004

7 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Saich R, Chapman R. WJG 2008

8 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Epidemiologia Choroba rzadka - w USA zapadalność ok. 2-7/100 tys., chorobowość 8,5-13/100 tys. Częściej u mężczyzn (3 : 2), zwłaszcza gdy PSC-NZJ Głównie 3-4 dekada życia, coraz częściej rozpoznawana u dzieci (0,23/100 tys.) PSC, a NZJ - u 25-70% pacjentów z PSC rozpoznaje się NZJ, PSC stwierdza się u ok. 5% chorych z wzjg, u 3,5 % z CD kolonoskopia u chorych z PSC! Znamiennie wyższe ryzyko zachorowania na cholangicarcinoma i raka jelita grubego. Saich R, Chapman R. WJG 2008

9 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, a NZJ Dane polskie u 10% dzieci z wzjg rozpoznano PSC (N-40) Saich R, Chapman R. WJG 2008 Grzybowska-Chlebowczyk U i wsp. Ped Współ Gastroenterol, Hepatol, Żywienie Dzieci 2007

10 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, a NZJ Saich R, Chapman R. WJG 2008

11 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, a NZJ Cechy kliniczne, endoskopowe i histologiczne predysponujące do występowania NZJ-PSC: Płeć męska Czas trwania choroby Pancolitis "Nieme" zapalenie jelita grubego Pouchitis Dysplazja, rak jelita grubego Inne manifestacje pozajelitowe Saich R, Chapman R. WJG 2008 Sokol H et al. WJG 2008

12 Klasyczny PSC large-duct-psc Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych

13 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Z zajęciem małych dróg żółciowych small-duct-psc 5-15% PSC Nieprawidłowe LTs, hist-pat obraz PSC, brak zmian w cholangiografii U 80% NZJ (w okresie obserwacji >10 lat) Częściej w CD Dominuje płeć męska Progresja do large-duct-psc u >20% (UDCA nie chroni) Rzadziej cholangicarcinama, niższa śmiertelność niż w large- duct-psc Knight C, Murray KF. Expert Rev 2009

14 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Objawy kliniczne początkowo niecharakterystyczne: osłabienie uporczywy świąd skóry żółtaczka asymptomatyczne u ok. 45% (zaawansowane zmiany) często rozpoznanie przypadkowe Saich R. et al. WJG 2008

15 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Badania laboratoryjne: FALK (!) GGTP ALT, AST stężenie bilirubiny Kwasy żółciowe g-globuliny IgG, IgM (50%) miano panca (80%), inne autoprzeciwciała (SMA 75%) Saich R. et al. WJG 2008

16 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Rozpoznanie - badania obrazowe : USG jamy brzusznej, Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ECPW) MRI cholangiografia! Cholangiogram ECPW Cholangiogram ECPW Cholangiogram MRI Saich R. et al. WJG 2008

17 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Badanie histopatologiczne bioptatu wątroby: we wczesnym okresie może nie być zmian następnie charakterystyczny obraz skórki cebuli marskość

18 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Leczenie skutecznego brak Zachowawcze: kwas ursodezoksycholowy (UDCA) około 15 mg/kg/24 h, rozważana terapia skojarzona brak jednoznacznych wyników (UDCA +Prednizolon + Azatiopryna) szczególnie gdy stwierdza się aktywność zapalną Penicylamina? Zabiegowe: Endoskopia poszerzanie balonikiem zwężonych dróg żółciowych, protezowanie dróg żółciowych Przeszczepienie wątroby (przeżycie 90-97% i 85-88%) po 5 latach u około 20% chorych wzrost FALK, badania obrazowe i histopatologiczne potwierdzają nawrót choroby Portincasa P. et al. WJ G 2005

19 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Rokowanie Niepewne marskość i niewydolność wątroby rak (cholangio-, hepatocarcinoma) kontrola CEA, CA-19-9, badania obrazowe lepsze rokowanie gdy proces chorobowy dotyczy "małych" wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych Saich R, Chapman R. WJG 2008

20 Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych N 47 pts Milch T et. al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009

21 PSC-NZJ a powikłania onkologiczne PSC marker onkologiczny - rak pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych (cholangiocarcinoma-cc) i PSC-NZJ - rak jelita grubego (CRC) Ryzyko CRC > CC Chorzy z PSC-NZJ 5-15% rozwinie CC >30% CRC w ciągu 20 lat, ok. 8% izolowane NZJ (4 x mniejsze ryzyko) Markery nowotworowe (CA 19-9, CEA), diagnostyka obrazowa Gorsze rokowanie w CC Występowanie CC nie koreluje z ciężkością przebiegu PSC Częściej w large-duct-psc CC towarzyszące PSC w przebiegu NZJ u młodych ludzi częściej w CD Saich R, Chapman R. WJG 2008

22 Zalecenia - nadzór onkologiczny w PSC U wszystkich chorych z PSC bez wcześniejszego rozpoznania IBD należy wykonać kolonoskopię U pacjentów z IBD kolonoskopię należy powtarzać w odstępach jednorocznych (w przypadkach indywidualnych co 1-2 lata) począwszy od momentu rozpoznania Należy przeprowadzać coroczne badanie USG w celu wykluczenia raka lub stanu przedrakowego PŻ Aktualnie brak jest biochemicznego markera lub badania obrazowego, które można zlecić w celu wczesnego wykrycia raka dróg żółciowych Habior i wsp. Gastroenterologia Praktyczna 2013

23 Rekomendacje: In children liver biopsy should be used to diagnose overlap syndrome with PSC and autoimmune hepatitis. In children with overlap syndrome, we recommend the use of immunosuppressive agents for medical therapy. We recommend against the use of screening and surveillance procedures for detecting biliary tract cancer in children with PSC; approaches to colorectal cancer screening in children with IBD should not be influenced by the diagnosis of PSC. In children with end-stage liver disease from PSC, we recommend the use of liver transplantation as effective therapy. Chapman et al. Hepatology,2010, 51, 2

24 Autoimmunizacyjne zapalenie dróg żółciowych ASC (autoimmune sclerosing cholangitis) U dzieci podobna częstość jak AIH typ 1 Ewolucja AIH ASC Klinicznie, biochemicznie, immunologicznie, niemal identyczne jak AIH typ 1 (zmiany w cholangiogramie) Częściej u dziewczynek Częstsze występowanie autoprzeciwciał Terapia Immunosupresja + UDCA (20 mg/kg/24h) Gregorio G. V et al. Hepatology 2001 Meli-Vergani G, Vergani D. WJGN 2008

25 Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby a NZJ Najczęściej przypadkowe rozpoznanie (badania laboratoryjne) U pacjentów z NZJ leczonych immunosupresyjnie rozpoznanie AIH może być opóźnione U > 15% chorych z AIH rozpoznaje się wzjg W populacji pediatrycznej z PSC (N-50) u 59% NZJ i 25% AIH U dorosłych chorych z PSC % AIH Ok. 40% dorosłych z AIH i wzjg ma nieprawidłowy cholangiogram (PSC?) Wyższa aktywność transaminaz, bardziej nasilone zmiany histopatologiczne w wątrobie Saich R, Chapman R. WJG 2008, Knight C, Murray KF. Expert Rev 2009

26 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność jatrogenna Tiopuryny (Azatiopryna, 6-Merkaptopuryna) Podobna hepatotoksyczność U 2 20% leczonych, 1% pacjentów/rok terapii, czas leczenia! Głównie pierwsze miesiące terapii przejściowy wzrost LTs ustępujący samoistnie Cholestaza Ostre zapalenie wątroby Knight C, Murray KF. Expert Rev 2009 Gisbert P et al. Inflamm Bowel Dis 2007

27 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność Tiopuryn Nadwrażliwość (2-3 tyg od rozpoczęcia terapii, wzrost ALT, ALP, poziomu bilirubiny) Uszkodzenie komórek śródbłonka - 3 mies. 3 lat od rozpoczęcia terapii ch. wenookluzyjna, hiperplazja guzkowa wątroby (NRH), włóknienie wątroby Idiosynkrazja (reakcje cholestatyczne) żółtaczka - natychmiast przerwać leczenie tiopurynami Mutacje w obrębie genu kodującego metylotransferazę tiopurynową (TPMT) obniżona aktywność enzymu wyższy poziom metabolitów tiopuryn nasilone toksyczne działanie leku modyfikacja dawki leku ALT >5N, redukcja o 50% MONITOROWANIE LTs! Knight C, Murray KF. Expert Rev 2009 Gisbert P et al. Inflamm Bowel Dis 2007

28 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność Tiopuryn TPMT Badania hiszpańskie N pts Gisbert JP et al. Dig Dis Sci 2007

29 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność jatrogenna Infliximamb Bezobjawowa hipertransaminazemia Cholestaza (wysokie miano ANA) normalizacja po odstawieniu Infliximabu i leczeniu glikokortykoidami Ierardi E et al. Clin Drug Invest 2006 De Boer NK et al. Pract Gastrenerol Hepatol 2007

30 Nieswoiste zapalenia jelit patologia wątroby i dróg żółciowych U pacjentów pediatrycznych z nieswoistymi zapaleniami jelit stosunkowo często, już w momencie rozpoznania, obserwuje się cechy uszkodzenia wątroby. U wszystkich chorych z nieswoistymi zapaleniami jelit należy monitorować parametry funkcji wątroby w celu wczesnego rozpoznania współistniejących powikłań hepatologicznych. Obserwacje mają jedynie charakter wstępny i zobowiązują do pogłębienia diagnostyki hepatologicznej w celu ustalenia szczegółowego rozpoznania i wdrożenia właściwego leczenia. Konieczne są dalsze badania obejmujące liczniejsze grupy dzieci chorych na nieswoiste zapalenia jelit. N = 49 (16/49) 32% Cechy uszkodzenia wątroby w momencie rozpoznania NZJ u dzieci. Obserwacje jednego ośrodka. A. Jankowska, A. Liberek i wsp. Forum Medycyny Rodzinnej 2013, 7, 15,

31 Zespoły nakładania w hepatologii Overlap syndrome Współwystępowania w obrębie wątroby 2-ch schorzeń zwykle o podłożu autoimmunizacyjnym Warianty zespołów nakładania w hepatologii AIH + PBC (marskość żółciowa pierwotne nie jest opisywana u dzieci) rozpoznane AIH oraz 2 z 3 kryteriów PBC (cholestaza > 6 mies, AMA+, charakterystyczny bioptat wątroby) AIH + PSC (pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych)/aih + ASC ( autoimmunizacyjne zapalenie dróg żółciowych) cechy AIH ( IgG, g-globuliny, SMA, ANA, hist-pat) + cechy cholestazy (GGTP, FALK) + obraz w MRCP AIH + zespoły cholestatyczne - brak cech serologicznych i hist-pat PBC oraz prawidłowy cholangiogram

32 Chorzy z AIH + świąd skóry wzjg nieprawidłowości dróg żółciowych U kogo podejrzewać zespół nakładania (AIH/PSC) wzrost parametrów cholestazy (>2xN) brak odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne

33 Chorzy z PSC + wysokie stężenie IgG p/ciała ANA i/lub ASMA Cechy AIH w biopsji wątroby U kogo podejrzewać zespół nakładania (PSC/AIH) IgG4-associated cholangitis (IAC) (łącznie z AIP)

34 Zespoły nakładania w hepatologii Overlap syndrom PSC AIH PBC Z. cholestatyczne HCV Czaja A. Can J Gastroenterol 2013, 27, 7,

35

36 Leczenie kontrowersje

37 Dziękuję za uwagę