STABILIZATORY NASTROJU W LECZENIU CHOROBY AFEKTYWNEJ DWUBIEGUNOWEJ

Transkrypt

1 STABILIZATORY NASTROJU W LECZENIU CHOROBY AFEKTYWNEJ DWUBIEGUNOWEJ Dominik Strzelecki Tytuł i autorzy Uniwersytet Medyczny w Łodzi, I Katedra Psychiatrii, Klinika Zaburzeń Afektywnych i Psychotycznych, ul. Czechosłowacka 8/10, Łódź, dominik.strzelecki@umed.lodz.pl Streszczenie Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) jest bardzo poważnym zaburzeniem psychicznym, które często determinuje życie osoby chorej w znacznym stopniu. Podstawą leczenia jest stosowanie leków o działaniu normotymizującym, inne leki, jak leki przeciwdepresyjne czy uspokajające, mogą być stosowane pod pewnymi rygorami. Duże znaczenie mają również oddziaływania psychoedukacyjne i monitorowanie używania substancji. Leczenie nierzadko skomplikowanego przebiegu choroby utrudniane jest przez nie zawsze spójne zalecenia proponowane przez rozmaite gremia psychofarmakologiczne. Celem artykułu jest przedstawienie podstaw farmakologii ChAD oraz wskazówek dotyczących bezpiecznego stosowania leków normotymicznych wraz ze wskazaniem wybranych i przydatnych klinicznie zaleceń międzynarodowych. Słowa kluczowe choroba afektywna dwubiegunowa, leki normotymizujące Fundacja Vis Salutis

2 Wstęp Poczynając od diagnozy, choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) jest trudnym zagadnieniem klinicznym. Sama natura tej choroby, jak i pewna bliskość fenotypu do innych zaburzeń psychicznych, tj. zaburzeń osobowości i zaburzeń związanych z używaniem substancji, może powodować pomyłki diagnostyczne. Jest to o tyle istotne, że podstawowe leczenie każdego z wymienionych zaburzeń należy planować inaczej. Szczególnie mylące bywają dekompensacje osobowości niestabilnej o obrazie depresyjnym, przypominającym hipomanię, z drażliwością czy myślami samobójczymi (1). Obrazy kliniczne, szczególnie ze współistniejącym zagrożeniem i wymagające hospitalizacji, bywają nierzadko automatycznie kwalifikowane jako zaburzenia afektywne. Konsekwencją rozpoznania ChAD w tej sytuacji jest włączenie poważnego leczenia biologicznego, podczas gdy środek ciężkości oddziaływań powinien być położony na psychoterapię w przypadku rozpoznania osobowości niestabilnej emocjonalnie włączenie leków stabilizujących nastrój bywa dobrym posunięciem, wspomagając oddziaływania psychoterapeutyczne (2, 3). Nie można też oczywiście wykluczać współistnienia ChAD i zaburzeń osobowości. Uzależnienie, względnie nadużywanie substancji, wymaga z kolei założenia diametralnie innych priorytetów terapeutycznych (warunkiem bezpieczeństwa i skuteczności leczenia jest abstynencja), ponadto współpraca w leczeniu farmakologicznym tych pacjentów jest często wyjątkowo słaba, ryzyko związane z nagłym zaprzestaniem przyjmowania leków (np. o potencjale przeciwpadaczkowym) oraz interakcji substancji psychoaktywnych i leków duże (4). To nie jedyne problemy związane z diagnostyką ChAD, jednak sytuacje opisane powyżej należą do najczęściej obserwowanych w Klinice Zaburzeń Afektywnych i Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi i prawdopodobnie nie różnią się od spotykanych w innych placówkach psychiatrycznych. Celem tego wstępu jest podkreślenie sprawy kluczowej, a jednocześnie oczywistej, tj. wagi postawienia jak najwłaściwszej diagnozy, bo tylko wtedy stosowanie leków stabilizujących nastrój i ryzyko związane z ich stosowaniem będą uzasadnione. Nie będą one również zastępować miejsca właściwszym formom leczenia w przypadku innych zaburzeń. Leki stabilizujące nastrój Leki te znane są też jako leki normotymiczne, normotymizujące albo tymoleptyczne. Jest to niejednorodna grupa substancji o zróżnicowanej budowie chemicznej, mechanizmie działania, właściwościach klinicznych i profilu działań niepożądanych. Leki normotymiczne zwyczajowo podzielone są na dwie grupy (generacje), jednak podział ten nie jest całkowicie spójny pod względem właściwości i budowy chemicznej (5). Klasyczne leki stabilizujące nastrój Odkrycie właściwości litu przez australijskiego badacza Johna Cade a w 1949 roku uznawane jest za kamień węgielny psychofarmakologii (6). Mechanizm działania tego pierwiastka w ChAD nie jest nadal całkiem jasny, wiąże się m.in. z hamowaniem aktywności kinazy syntazy glikogenu 3ß (GSK-3ß), działaniem cytoprotekcyjnym, wpływem na uwalnianie glutaminianu i GABA oraz wpływem na system drugiego przekaźnika (7). Stosowanie litu (zwykle w dawce 0,75 1 g węglanu litu na dobę, czyli 3-4 tabletek w dwóch dawkach podzielonych) umożliwia u części pacjentów osiągnięcie wyjątkowo dobrej odpowiedzi i długoletnich remisji (są to tzw. excellent lithium responders) (8). Terapia litem najbardziej wskazana jest w przebiegu choroby, który można nazwać klasycznym, czyli z niezbyt częstymi epizodami depresji i manii (hipomanii), ze względną równowagą ilościową występowania poszczególnych biegunów choroby (8). Pomimo niepodważalnych zalet litu (obok klozapiny jest jedynym lekiem o udowodnionym działaniu antysamobójczym ) i głosów najważniejszych autorytetów w zakresie terapii ChAD, które niezmiennie wskazują lit jako najskuteczniejszą opcję terapeutyczną, w ostatnich kilkunastu latach częstość stosowania litu maleje. W dużej mierze ma to związek z pewnymi obostrzeniami terapii (m.in. kontrolą stężeń z utrzymywaniem stężenia litu w zakresie 0,5 0,8 mmol/l lub wyższym, tj. 0,8 1,2 mmol/l w fazach ostrych). Po przekroczeniu stężenia litu w surowicy 1,6 1,8 mmol/l należy się liczyć z wystąpieniem ciężkich powikłań neurotoksycznych i ryzykiem wystąpienia poważnych objawów niepożądanych (9). Wąskie okno 2

3 terapeutyczne litu oznacza ryzyko zatrucia przy przedawkowaniu (przypadkowym lub intencjonalnym, dotyczy stężeń powyżej 1,6 mmol/l) lub zwiększeniu jego stężenia z innego powodu (np. odwodnienia w przebiegu gorączki czy biegunki). Z tych względów należy regularnie monitorować stężenie tego leku we krwi, pomiary stężenia pozwalają również dość precyzyjnie ocenić, czy lek jest przyjmowany regularnie i zgodnie z zaleceniami. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są drżenia, senność, zaburzenia endokrynologiczne (często niedoczynność tarczycy, rzadziej nadczynność tarczycy lub gruczołów przytarczycznych), metaboliczne (nietolerancja glukozy, cukrzyca), kardiologiczne (arytmie). Wieloletnie przyjmowanie litu może upośledzać zagęszczanie moczu i prowadzić do wystąpienia moczówki (9). Odstawianie litu powinno być kontrolowane oraz odbywać się powoli i długotrwale (przez co najmniej 2 tygodnie), w przeciwnym razie ryzyko pojawienia się epizodu ChAD wyraźnie się zwiększa (10). Grupa klasycznych leków normotymicznych obejmuje jeszcze dwie substancje, obie posiadające właściwości przeciwpadaczkowe kwas walproinowy (i jego pochodne) oraz karbamazepinę, łączące zdolność normalizowania czynności elektrycznej mózgu ze stabilizowaniem stanu psychicznego. W celu precyzyjnego i bezpiecznego prowadzenia terapii należy monitorować stężenia tych leków we krwi. Kwas walproinowy i jego sole (walproiniany) należą obecnie do najczęściej wykorzystywanych leków w ChAD. Substancje te podwyższają stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego neuroprzekaźnika hamującego mózgu. Wyniki badań wskazują, że oprócz skuteczności w ChAD o typowym obrazie i przebiegu kwas walproinowy i jego pochodne powinny stanowić leczenie pierwszego rzutu w przebiegu typu rapid cycling (4 i więcej epizody afektywne w czasie 12 miesięcy) oraz w stanach mieszanych. Dawkowanie ustala się na podstawie wyników pomiarów stężenia we krwi, zwykle zawiera się w przedziale mg na dobę, maksymalna zalecana dawka dobowa w leczeniu ChAD wynosi 2000 mg. Stężenie terapeutyczne wynosi μg/ml. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane to wzrost masy ciała, zaburzenia poznawcze (sedacja, senność), hematologiczne (leukopenia) i żołądkowojelitowe (11, 12). Karbamazepina blokuje kanały sodowe bramkowane napięciem, powodując hamowanie uwalniania kwasu glutaminowego, głównego pobudzającego neurotransmitera w ośrodkowym układzie nerwowym. Oprócz stabilizacji nastroju skutecznie zmniejsza poziom drażliwości i impulsywności. Należy pamiętać, że lek ten silnie indukuje cytochromy wątrobowe i istotnie obniża stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy. Typowe dawkowanie karbamazepiny wynosi mg (maksymalnie 1600 mg) na dobę w dwóch dawkach podzielonych, które dostosowuje się na podstawie wyniku badań stężenia we krwi. Zakres stężeń terapeutycznych wynosi 4 12 μg/ml. Wśród objawów niepożądanych szczególnie należy zwracać uwagę na zmiany dermatologiczne (wysypka), uczucie przytłumienia oraz leukopenię (11, 13). Leki stabilizujące II generacji Do grupy tej obecnie zalicza się lamotryginę oraz leki przeciwpsychotyczne II generacji. Lamotrygina jest kolejną substancją o właściwościach przeciwpadaczkowych, jej mechanizm działania jest analogiczny do karbamazepiny. Uważa się, że lamotrygina ma dość wyraźny potencjał przeciwdepresyjny w ChAD, natomiast jej wpływ na objawy maniakalne jest nikły. Leczenia lamotryginą rozpoczyna się powoli, od dawki 25 mg, którą zwiększa się o 25 mg co 2 tygodnie do dawki leczniczej, zwykle w zakresie mg/dobę. Szybsze podnoszenie dawki zwiększa ryzyko pojawienia się rumienia wielopostaciowego zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Lyella (toksycznej nekrolizy naskórka), których rokowanie jest bardzo poważne. Inne, zwykle słabo nasilone objawy niepożądane obejmują sedację, bóle i zawroty głowy, uczucie osłabienia oraz leukopenię (14, 15). Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji są grupą substancji zróżnicowanych pod względem budowy i mechanizmu działania. Oprócz antagistycznego 3

4 działania na receptory D2 blokują również receptory serotoninowe, głównie 5HT 2A (16). Początkowo wykorzystywano leki z tej grupy głównie w leczeniu psychoz, jednak okazało się, że wpływają stabilizująco na nastrój oraz zapobiegają wystąpieniu epizodów choroby afektywnej dwubiegunowej. Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji normalizują i stabilizują nastrój, czyli oprócz zapobiegania nawrotom choroby wykazują działanie przeciwmaniakalnie i zmniejszają nasilenie objawów depresyjnych w ChAD. Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji są skuteczne w leczeniu manii, nie posiadają jednak pozostałych powyżej wymienionych właściwości. Początkowo uważano, że druga generacja leków przeciwpsychotycznych jest bezpieczniejsza od leków klasycznych, rzeczywiście podczas ich stosowania występuje mniej objawów niepożądanych, do których przyzwyczaiły nas leki klasyczne ostrych i późnych dyskinez, objawów pozapiramidowych, akatyzji, hiperprolaktynemii, by wymienić najczęstsze, jednak dłuższe obserwacje działania leków drugiej generacji doprowadziły do mniej optymistycznych konkluzji. Okazało się, że pojawiają się często znaczne zaburzenia metaboliczne (wzrost masy ciała z otyłością brzuszną, hiperlipidemią, nadciśnieniem i nietolerancją glukozy lub cukrzyca), głównie w przypadku kwetiapiny, olanzapiny i klozapiny albo zaburzenia rytmu serca związane z wydłużeniem odcinka QT (sertindol, zyprazydon) (17). W doborze obok potencjalnych objawów niepożądanych leku można uwzględnić ich predylekcję do leczenia objawów maniakalnych, depresyjnych lub skuteczność w kontekście ogólnego przebiegu choroby (wyrażonych np. liczbą NNT number needed to treat, wskazującą, ile średnio osób trzeba leczyć danym lekiem, żeby jedna uzyskała poprawę, czyli im mniejsza wartość NNT, tym lepiej) (18). Należy również uwzględniać rodzaj epizodów dominujących w przebiegu zaburzenia, można w tym celu wykorzystać wskaźnik polarności leku, wskazujący na przewagę leku w leczeniu epizodu depresyjnego lub maniakalnego, wartości poniżej 1 oznaczają lepsze działanie w depresji (lamotrygina), powyżej 1 natomiast większą skuteczność przeciwmaniakalną (risperidon w postaci domięśniowej, arypiprazol, zyprazydon, olanzapina). Wskaźnik oscylujący wokół 1 oznacza zrównoważony wpływ na objawy depresyjne i maniakalne (kwetiapina, lit; oba leki mają również najniższe wartości NNT) (18). Tabela 1. Liczba NNT i wskaźnik polarności leków stabilizujących nastrój (18) NNT mania NNT depresja NNT wszystkie epizody Wskaźnik polarności arypiprazol olanzapina kwetiapina rysperydon LAI zyprazydon lamotrygina lit Leczenie trudniejszych, bardziej nasilonych lub opornych postaci może wymagać politerapii. Wśród leków o właściwościach normotymizujących należy unikać łączenia leków o tym samym mechanizmie działania i podobnych objawach niepożądanych. Przegląd zaleceń światowych towarzystw psychofarmakologicznych Uporządkowanie zaleceń dotyczących terapii poszczególnych zaburzeń umożliwia opracowanie wytycznych i algorytmów postępowania. W przypadku ChAD wiele gremiów opublikowało swoje zalecenia, m.in. Brytyjskie Towarzystwo Psychofarmakologii (BAP), Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej (NICE), Światowa Federacja Towarzystw Psychiatrii Biologicznej (WFSBP) i Międzynarodowe Kolegium Neuropsychofarmakologii (CINP), które przybliżone zostały w poniższych tabelach (19 22). 4

5 Tabela 2. Zalecenia BAP [British Association for Psychopharmacology, 2016], opracowanie Tabela 4. Zalecenia WFSBP [The World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 2013], opracowanie Rekomendowane leczenie Stopień rekomendacji Rekomendowane leczenie Mania Depresja Leczenie podtrzymujące antagoniści DA, walproiniany, lit lurazidon, lamotrygina w połączeniu olanzapina, olanzapina + fluoksetyna, leki przeciwdepresyjne lit (mania, depresja, zagrożenie samobójcze), antagoniści częściowi agoniści DA, walproinian (głównie manie), lamotrygina (głównie depresje) **** (wysoki) **** *** (średni) *** psychoedukacja *** Tabela 3. Zalecenia NICE [National Institute for Health and Clinical Excellence, 2014], opracowanie Mania Depresja Leczenie podtrzymujące Rekomendowane leczenie olanzapina, risperidon, kwetiapina, haloperidol olanzapina, olanzapina + fluoksetyna, kwetiapina, lamotrygina, lit, walproinian leki, które opanowały ostrą fazę, lub lit, olanzapina, kwetiapina, walproinian, lit + walproinian gabapentyna i topiramat nie są zalecane Mania Depresja podtrzymująca I wybór: arypiprazol, walproinian, rysperydon, zyprazydon II wybór: olanzapina, kwetiapina, asenapina, karbamazepina, haloperidol, lit III wybór: chlorpromazyna, paliperydon, fenytoina, pimozyd, tamoksifen IV wybór: amisulpryd, klonazepam, klozapina, lewetiracetam, lorazepam, nimodipina, okskarbazepina, retigabina, zonisamid, zotepina, EW V wybór: werapamil 1. krok: monoterapia lekiem I wyboru 2. krok: dołączenie drugiego leku I wyboru 3. krok: połączenie dwóch leków I wyboru 4. i 5. krok: połączenie leków wg uznania lekarza I wybór: kwetiapina II wybór: olanzapina, fluoksetyna, lamotrygina, walproinian, olanzapina + fluoksetyna, lit + lamotrygina, dołączenie modafinilu, N-acetylocysteina + lit lub walproinian, mieszanka jia wei xiao yao wan + karbamazepina 1. krok: kwetiapina 2. krok: leki II wyboru Kolejne kroki: połączenia powyższych leków I wybór: arypiprazol, lamotrygina, lit, kwetiapina, olanzapina, rysperydon (ale: nie wszystkie substancje zapobiegają manii i depresji) W przypadku tych wytycznych wskazano leki szczególnie zalecane (kwetiapina) i leki II wyboru, natomiast wybór terapii przedstawiony jest w postaci następujących po sobie kroków. 5

6 Tabela 5. Zalecenia CINP dotyczące leczenia epizodu mieszanego, psychotycznego oraz przebiegu typu rapid cycling [The International College of Neuropsychopharmacology, 2017], opracowanie Epizod mieszany Epizod psychotyczny Przebieg rapid cycling Rekomendowane leczenie Komponenta maniakalna: olanzapina, asenapina, arypiprazol, karbamazepina, walproinian, paliperidon, risperidon > olanzapina + fluoksetyna, zyprazydon Komponenta depresyjna: olanzapina, asenapina, arypiprazol, karbamazepina > walproinian, olanzapina + fluoksetyna, zyprazydon, połączenia z olanzapiną Zalecane: arypiprazol, haloperydol, kwetiapina, olanzapina, rysperydon, lit, walproinian, zyprazydon Następnie: tamoksyfen ostra: kwetiapina > lit > walproinian podtrzymująca: olanzapina, walproinian Zalecenia CINP przybliżone są tutaj w zakresie rekomendacji dotyczących epizodu mieszanego (z podziałem na leki zalecane w zakresie komponenty depresyjnej i maniakalnej), psychotycznego i przebiegu typu rapid cycling, czego nie obejmuje wiele innych rekomendacji. Rola leków przeciwdepresyjnych i uspokajających W cięższych epizodach depresyjnych w ChAD, które nie reagują wystarczająco na leki stabilizujące nastrój, dozwolone jest stosowanie leków przeciwdepresyjnych. Ze względu na dość wysokie ryzyko wyindukowania zmiany fazy na maniakalną lub hipomaniakalną należy prowadzić terapię, jednocześnie stosując skuteczne dawki leków o potencjale stabilizującym. Uważa się, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ChAD w monoterapii może też zaostrzać przebieg choroby i pogarszać rokowanie, m.in. zwiększając ryzyko częstszych nawrotów choroby (23). Leki uspokajające z grupy benzodiazepin nie są oczywiście zalecane do regularnego stosowania powyżej 4 6 tygodni, należy również dodać, że pacjenci z ChAD są szczególnie narażeni na rozwój uzależnienia, a uzależnienie może wikłać leczenie choroby podstawowej (24). Piśmiennictwo 1. Betzler F., Stöver L.A., Sterzer P., Köhler S. Mixed states in bipolar disorder changes in DSM-5 and current treatment recommendations. Int J Psychiatry Clin Pract. 2017; 21(4): Zimmerman M., Morgan T.A. The relationship between borderline personality disorder and bipolar disorder. Dialogues Clin Neurosci. 2013; 15(2): Bozzatello P., Bellino S. Combined therapy with interpersonal psychotherapy adapted for borderline personality disorder: A two-years follow-up. Psychiatry Res. 2016; 240: Goh E.T., Morgan M.Y. Review article: pharmacotherapy for alcohol dependence - the why, the what and the wherefore. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45(7): Lindström L., Lindström E., Nilsson M., Höistad M. Maintenance therapy with second generation antipsychotics for bipolar disorder A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2017; 213: Cade J.F. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust. 1949; 2(10): Malhi G.S., Outhred T. Therapeutic mechanisms of lithium in bipolar disorder: recent advances and current understanding. CNS Drugs. 2016; 30(10): Rybakowski J.K. Factors associated with lithium efficacy in bipolar disorder. Harv Rev Psychiatry. 2014; 22(6): Strzelecki D. Zaburzenia hormonalne i metaboliczne związane ze stosowaniem litu. Farmakoter Psychiatr Neurol. 2006; 3 4: Baldessarini R.J., Tondo L., Faedda G.L., Suppes TR, Floris G, Rudas N. Effects of the rate of discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders. J Clin Psychiatry. 1996; 57(10): Pichler E.M., Hattwich G., Grunze H., Muehlbacher M. Safety and tolerability of anticonvulsant medication in bipolar disorder. Expert Opin Drug Saf. 2015; 14(11): Stahl S.M. Podstawy psychofarmakologii. Leki przeciwpsychotyczne i normotymiczne. Via Medica, Gdańsk 2007: Stahl S.M. Podstawy psychofarmakologii. Leki przeciwpsychotyczne i normotymiczne. Via Medica, Gdańsk 6

7 2007: Prabhavalkar K.S., Poovanpallil N.B., Bhatt L.K. Management of bipolar depression with lamotrigine: an antiepileptic mood stabilizer. Front Pharmacol. 2015; 6: Stahl S.M. Podstawy psychofarmakologii. Leki przeciwpsychotyczne i normotymiczne. Via Medica, Gdańsk 2007: Amato D. Serotonin in antipsychotic drugs action. Behav Brain Res. 2015; 277: Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel R.R., Li C., Davis J.M. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: Popovic D., Reinares M., Goikolea J.M., Bonnin C.M., Gonzalez-Pinto A., Vieta E. Polarity index of pharmacological agents used for maintenance treatment of bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22(5): Goodwin G.M., Haddad P.M., Ferrier I.N., Aronson J.K., Barnes T., Cipriani A., Coghill D.R., Fazel S., Geddes J.R., Grunze H., Holmes E.A., Howes O., Hudson S., Hunt N., Jones I., Macmillan I.C., McAllister-Williams H., Miklowitz D.R., Morriss R., Munafò M., Paton C., Saharkian B.J., Saunders K., Sinclair J., Taylor D., Vieta E., Young A.H. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2016; 30(6): NICE site: Grunze H., Vieta E., Goodwin G.M., Bowden C., Licht R.W., Möller H.J., Kasper S. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Bipolar Disorders. World J Biol Psychiatry. 2013; 14(3): Fountoulakis K.N., Yatham L., Grunze H., Vieta E., Young A., Blier P., Kasper S., Moeller H.J. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 2: Review, Grading of the Evidence, and a Precise Algorithm. Int J Neuropsychopharmacol. 2017; 20(2): Antosik-Wójcińska A.Z., Stefanowski B., Święcicki Ł. Efficacy and safety of antidepressant s use in the treatment of depressive episodes in bipolar disorder review of research. Psychiatr Pol. 2015; 49(6): Vázquez G.H., Baldessarini R.J., Tondo L. Co-ocurrence of anxiety and bipolar disorders: clinical and therapeutic overview. Depress Anxiety. 2014; 31(3):