Walidacja procesów. wytwarzania produktów leczniczywch w ramach systemu zapewnienia jakości

Transkrypt

1 FILOZOFIA NAUK A JAKOŚĆ ZA GR ANICĄ Walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczywch w ramach systemu zapewnienia jakości Sylwia GÓRECKA W przemyśle farmaceutycznym walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczych jest jednym z elementów Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP). Chęć potwierdzenia zgodności systemu jakości z GMP dodatkowo determinuje przedsiębiorstwo do rozwinięcia kosztownych i pracochłonnych programów walidacyjnych. Wprowadzenie Wdrożenie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, popularnie zwanej GMP (ang. Good Manufacturing Practice) stanowi niejako gwarancję jakości produktów leczniczych. GMP to zbiór zasad ustanawiający praktykę która gwarantuje, że produkty lecznicze są wytwarzane i kontrolowane odpowiednio do ich zamierzonego zastosowania oraz zgodnie z wymaganiami zawartymi w ich specyfikacjach i dokumentach stanowiących podstawę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [13]. Jednym w ważniejszych elementów zawartych w tej dokumentacji, a także stanowiący część składową systemu jakości przedsiębiorstwa, jest walidacja procesowa (ang. process validation). Każdy produkt leczniczy, bez względu na to, czy jest przeznaczony dla ludzi, czy zwierząt, jaką posiada formę (tabletki, kapsułki itp.) i dawkę musi zapewniać wysokie bezpieczeństwo stosowania, jakość oraz skuteczność. Aby to osiągnąć należy każdy etap wytwarzania tego preparatu w odpowiedni sposób kontrolować oraz udowodnić, że proces jego produkcji jest stały, powtarzalny i możliwy do odtworzenia. Dobra Praktyka Wytwarzania Dobra Praktyka Wytwarzania to część zapewnienia jakości, gwarantująca że produkt leczniczy jest stale wytwarzany i kontrolowany, zgodnie z ustalonymi wymaganiami jakościowymi, tak aby spełniał kryteria odpowiednie do celu jego przeznaczenia [2]. Dobra Praktyka Wytwarzania zobowiązuje wytwórcę do poprawnego postępowania w czasie wykonywania wszystkich czynności związanych z wytwarzaniem już za pierwszym razem, a za każdym razem w taki sam sposób. Obowiązujące w zakładzie procedury i instrukcje muszą być stosowane i przestrzegane głównie w celu zapobiegania występowania błędów. To systematyczna, zorganizowana praca, nad którą czuwają zarówno osoby bezpośrednio ją wykonujące, ustanowiony nadzór, jak również pracownicy kontroli i zapewnienia jakości w celu zachowania wymaganego bezpieczeństwa produktu dla ludzi i zwierząt. Spełnienie wymagań GMP jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie, wydawanego przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zostały wydane w Załączniku do Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dn r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania [11]. Jakość produktu farmaceutycznego, jego bezpieczeństwo i skuteczność muszą być z góry ustalone i wbudowane w sam produkt. Aby maksymalnie zwiększyć prawdopodobieństwo, że produkt finalny będzie zgodny z wszelkimi specyfikacjami i założeniami każdy etap procesu wytwarzania musi być kontrolowany. Nie może to być jednak kontrola samego produktu gotowego (np. zapakowanego w opakowania jednostkowe czy zbiorcze), lecz cały proces musi podlegać ciągłej, rutynowej kontroli zarówno wewnątrz procesu (tzw. kontrola wewnątrzprocesowa), jak i pomiędzy jego poszczególnymi etapami (tzw. kontrola międzyoperacyjna). Dlatego nieodłącznym elementem w tym procesie jest kontrola i zapewnienie jakości. Kontrola jakości to zgodnie z Dyrektywą 2003/ 94/EC [2] część GMP związana z pobieraniem prób, opracowywaniem specyfikacji i badaniami, a także organizacją, dokumentacją, opracowaniem procedur zapewniających, że konieczne i odpowiednie testy są przeprowadzane i że materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do obrotu, dopóki ich jakość nie jest oceniona jako zadowalająca. Do elementów GMP możemy zaliczyć: definicje, personel, obiekty, urządzenia, wyposażenie, materiały wyjściowe i opakowaniowe, dokumentację, wytwarzanie, Problemy Jakości P a ź d z i e r n i k 17

2 Walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczych w ramach systemu zapewnienia jakości kontrolę jakości, magazyny i dystrybucję, reklamacje i zwroty. Produkcja i wszelkie procesy z nią związane są tylko jednym z elementów składających się na cały ciąg zdarzeń zwany wytwarzaniem. Kontrola obowiązuje każdy element tego łańcucha czynności. Zgodnie z Ustawą Prawo Farmaceutyczne wytwarzaniem produktów leczniczych jest każde działanie prowadzące do powstania produktu leczniczego, w tym zakup i przyjmowanie w miejscu wytwarzania przez wytwórcę materiałów używanych do produkcji, produkcja, dopuszczanie do kolejnych etapów wytwarzania, w tym także pakowanie lub przepakowywanie oraz magazynowanie i dystrybucja własnych produktów leczniczych, a także czynności kontrolne związane z tymi działaniami [13]. Dobra Praktyka Wytwarzania wymaga aby wszystkie procesy wytwórcze były jasno zdefiniowane, systematycznie uzupełniane w miarę nowych doświadczeń i wykazywały stałą możliwość wytwarzania produktów farmaceutycznych o wymaganej jakości, zgodnych z ich specyfikacjami. Wszystkie punkty krytyczne w procesie wytwarzania a także wszelkie istotne zmiany wprowadzane do tego procesu, muszą podlegać walidacji. Kwalifikacja projektu Opracowanie projektu technicznego Ustalenie specyfikacji wymagań użytkowanika Kontrola zmian Budowa obiektu, montaż urządzeń Zatwierdzenie procedur i instrukcji, przeszkolenie personelu Walidacja procesowa Kwalifikacja instalacyjna Produkcja rutynowa Kalibracja Odbiór techniczny Próby rozruchowe Produkcja optymalizacyjna w małej skali Walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczych Na system zapewnienia jakości farmaceutycznej składają się elementy, przedstawione na poniższym diagramie. Rys. 1. System zapewnienia jakości farmaceutycznej Walidacja nie jest jednak tylko wymogiem narzuconym przez prawo. Jako jeden z elementów systemu jakości, obok polityki jakości, dokumentacji, kontroli zmian, auditów, szkoleń, reklamacji i oceny kosztów jakości, jest sposobem na udowodnienie przez przedsiębiorstwo zgodności funkcjonującego systemu z obowiązującymi zasadami Dobrej Praktyki. Walidacja to udokumentowane działanie mające na celu udowodnienie, że zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, wszystkie procesy i procedury, wyposażenie, materiały, czynności i system organizacyjny zapewniają wytworzenie produktu o ustalonej jakości, zgodnie z dokumentacją rejestracyjną lub wymaganiami farmakopealnymi, technologicznymi i zezwoleniem na wytwarzanie [11]. Kwalifikacja operacyjna Rys. 2. Miejsce walidacji procesowej w cyklu projektowo-inwestycyjnym (źródło: na podstawie materiałów szkoleniowych Zasady GMP. Wybrane problemy walidacji:, Polfarmed, Warszawa 1999). Proces walidacji to szereg działań, które przedsiębiorstwo farmaceutyczne planuje i wykonuje w celu udowodnienia, że systemy, metody, procedury oraz procesy funkcjonujące w firmie spełniają wszystkie założone kryteria, prowadzą do zamierzonych wyników i są zgodne z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania. Ma to na celu wykazanie, że proces jest możliwy do wykonania i prowadzi do uzyskania produktu końcowego, odpowiadającego założonym specyfikacjom i kryteriom akceptacji. Na powyższym schemacie zaprezentowano miejsce walidacji procesowej w cyklu projektowo inwestycyjnym przedsiębiorstwa farmaceutycznego. Proces wytwarzania (produkcja rutynowa) obejmuje: proces produkcji (operacje technologiczne, wewnątrzprocesowa kontrola procesu), przyjmowanie / wydawanie materiałów, magazynowanie / kwarantannę (pobór prób walidacyjnych) oraz kontrolę jakości (końcowa kontrola produktu gotowego, kontrole międzyoperacyjne). Pełna walidacja procesowa może być wykonywana na etapie produkcji rutynowej, lecz jej plany i pierwsze próby mogą być podejmowane przy produkcji pilotażowej głównie dla celów rejestracyjnych. Cykl życia walidacji procesowej rozciąga się na wszystkie fazy walidacji i kwalifikacji danego procesu/ produktu. Dane do tej walidacji zbierane są na wszystkich etapach począwszy od definiowania procesu i wszystkich systemów, poprzez kwalifikacje instalacyjne/ operacyjne/ działania aż po produkcję walidacyjną i wszystkie serie wytworzone po zakończeniu walidacji na podstawie kontroli zmian P a ź d z i e r n i k Problemy Jakości

3 Sylwia GÓRECKA Działania Projektowanie Instalacja Rozpoczęcie testów Rozruch Działanie Zadania walidacji Zdefiniowanie procesu i systemu (specyfikacje, potrzebne wyposażenie, rodzaj urządzeń) Kwalifikacja instalacyjna Kwalifikacja operacyjna Kwalifikacja działania Serie komercyjne Fazy Rozwój i badania Faza kwalifikacji instalacyjnej/ operacyjnej Faza kwalifikacji działania Monitoring Walidacja procesowa Tab. 1. Cykl życia walidacji (źródło: opracowanie na podstawie materiałów szkoleniowych Grodziskich Zakładów Farmaceutycznych Polfa sp. z o.o. Grupa Gedeon Richter, Grodzisk Maz., 2004). Cel, rodzaje i przedmiot walidacji Pojęcie walidacja jest bardzo obszerne i obejmuje kwalifikacje (pomieszczeń, urządzeń, systemów) oraz walidacje (systemów skomputeryzowanych, metod, procesów). Przedmiotem walidacji/ kwalifikacji mogą być: materiały i dostawcy, systemy pomocnicze woda, para, powietrze, pomieszczenia, urządzenia, wyposażenie, przyrządy pomiarowe/ kalibracja, systemy komputerowe, metody analityczne/ mikrobiologiczne, procesy, metody czyszczenia. Kwalifikacja to jeden z etapów walidacji rozumiana jako czynność, mająca na celu udokumentowane sprawdzenie i udowodnienie, że wymagania GMP zostały uwzględnione przy projektowaniu oraz, że określona aparatura, system, instalacja działa prawidłowo i zgodnie z wymaganiami projektowymi. Rodzaje kwalifikacji: DQ kwalifikacja projektu sprawdzenie realizacji wymagań użytkownika w dokumentacji i zgodności projektu z GMP. IQ kwalifikacja instalacyjna sprawdzenie czy pomieszczenia, urządzenia zostały wykonane, zainstalowane zgodnie z: projektem, wymaganiami producenta urządzenia oraz obowiązującymi przepisami. OQ kwalifikacja operacyjna wykonanie prób sprawdzających dla urządzeń, instalacji u nas lub u dostawcy. OQ kwalifikacja działania celem jest udokumentowane sprawdzenie, że cały system działa z założeniami w swoim normalnym operacyjnym reżimie. Celem walidacji jest m.in.: Potwierdzenie jakości produktu zgodnie z wymaganiami rejestracyjnymi i specyfikacją jakościową. Potwierdzenie powtarzalności i wydajności prowadzenia procesu, zgodnie z założeniami technologicznymi. Potwierdzenie, że warunki wytwarzania funkcjonują zgodnie z założeniami projektowymi i zapewniają osiągnięcie żądanej jakości produktu. Ustalenie bądź zweryfikowanie przez członków zespołu walidacyjnego krytycznych parametrów procesu oraz ustalenie dopuszczalnych granic dla tych parametrów. Określenie częstotliwości i zakresu prowadzonych badań i testów oraz niezbędnej kontroli warunków wytwarzania. Wyznaczenie wytycznych do przeprowadzenia rewalidacji. Optymalizacja procesu. Wyróżniamy trzy podstawowe typy walidacji: Równoczesna (Concurrent): dla 3 kolejnych serii produktu znajdującego się już na rynku. Prospektywna (Prospective): dla 3 kolejnych serii wdrożeniowych lub po wprowadzeniu zmian w procesie, które mogą mieć wpływ na jakość. Retrospekywna (Retrospective): dla serii historycznych, ale tylko dla procesów dobrze opanowanych. W ramach definicji serii możemy rozróżnić pojęcia: Seria przemysłowa jej wielkość uzależniona jest od parametrów przemysłowych i handlowych, stąd niezwykle trudno jest zdefiniować ją z wyprzedzeniem. Seria pilotażowa/ małej skali to seria produkowana przy wykorzystaniu urządzeń bardzo zbliżonych do tych, które służyć będą produkcji przemysłowej. Wielkość tej serii jest zawsze zmniejszona w stosunku do serii przemysłowej, ale jednocześnie musi przekraczać minimum 10% jej wielkości. Seria próbna odpowiadająca fazie rozwoju wstępnego, gdzie precyzuje się jakościowy i ilościowy wybór substancji pomocniczych i wybór procesu produkcji; serie te nie powinny być uwzględniane w procesie walidacji z uwagi na ich ograniczoną wielkość oraz brak dokładnej definicji procesu. Organizacja walidacji Walidacja procesowa może być przeprowadzana według strategii, jaką przyjmie dane przedsiębiorstwo. Rodzaj i wybór tej strategii nie jest z góry narzucony, należy rozpatrzyć wszystkie możliwości i elementy mające wpływ na wiarygodność, celowość a także ekonomiczne względy przeprowadzenia działań walidacyjnych. Walidacja to działanie planowane. Dlatego niezbędne jest przygotowanie okresowego harmonogramu (np. rocznego, półrocznego), który definiowałby priorytety w wykonywaniu działań walidacyjnych, zgodnie z założonymi kryteriami: Priorytet pierwszy walidacja wszystkich nowych procesów. Priorytet drugi walidacja w przypadkach wystąpienia zmian w procesie, mogących mieć wpływ na jakość produktu. Priorytet trzeci opracowanie planu walidacji dla produktów jeszcze nie zwalidowanych. Priorytet czwarty opracowanie programu rewalidacji. Przy organizacji walidacji procesowej należy ustalić zakresy odpowiedzialności poszczególnych komórek, na przykład: Wytwórnia/ wydział produkcyjny wytwarzanie serii walidacyjnych, IPC, przegląd i sprawdze- Problemy Jakości P a ź d z i e r n i k 19

4 Walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczych w ramach systemu zapewnienia jakości nie dokumentów PV, dostarczanie danych do dokumentacji walidacyjnej. Rozwój (R&D) propozycje: krytycznych etapów procesu, parametrów, kryteriów akceptacji, kontrola wewnątrzprocesowa. Kontrola Jakości (sekcja dokumentacji) specyfikacje jakościowe. Utrzymanie Ruchu/ Dział Techniczny propozycje: krytycznych etapów procesu, parametrów, kryteriów akceptacji, kontrola wewnątrzprocesowa. Dział Zapewnienia Jakości (sekcja walidacji) przygotowywanie dokumentów walidacji procesowej, jej koordynacja. Dział Zapewnienia Jakości przegląd i zatwierdzenie dokumentów walidacyjnych, dostarczanie danych do w.w dokumentów. Działania walidacyjne powinny być pracą zespołu, w skład którego mogą wchodzić: Koordynator/ specjalista ds. walidacji. Specjalista z wydziału produkcyjnego. Specjalista/ analityk z działu kontroli jakości. Ewentualnie inny specjalista. Niezbędna jest również kontrola warunków wytwarzania. Kontrola środowiska produkcji w trakcie walidacji procesowej jest prowadzona z wykorzystaniem: Skomputeryzowanych systemów monitorowania i alarmowania przekroczeń (niezależny od układów sterowania systemu HVAC): różnice ciśnień między pomieszczeniami, temperatura i wilgotność względna powietrza; Pomiary okresowe: czystość mikrobiologiczna powietrza i powierzchni oraz stężenie cząstek mechanicznych w powietrzu (jeżeli jest klasa czystości D). W trakcie produkcji serii walidacyjnych, w ramach kontroli jakości wody oczyszczonej w trakcie walidacji procesowej, pobierane są próbki ze wszystkich punktów poboru (myjnia, przygotowanie roztworu do powlekania). Jakość wody oczyszczonej musi spełniać wymagania specyfikacji jakościowej. Przeprowadzenie walidacji Głównym zadaniem przeprowadzenia walidacji procesu, a jednocześnie kryteriami jej akceptacji, jest: Udowodnienie prawidłowości przebiegu procesu produkcyjnego. Krytyczne parametry procesu muszą zawierać się w założonych kryteriach akceptacji. Wydajność musi być akceptowalna. Produkt gotowy musi spełniać wymagania stawiane przez specyfikacje jakościowe. Serie produktu można uznać za jednorodne (homogenne) na podstawie ocen statystycznych (na podstawie zwiększonej ilości wykonywanych badań i testów a nie na podstawie standardowo pobieranych próbek. Proces (wytwarzania) jest powtarzalny i skuteczny. Sprawdzenie powtarzalności jest dokumentowane na 3 kolejnych, jednakowych seriach. Powtarzalność procesu jest to potwierdzenie, że wartości parametrów prowadzenia procesu są zgodne z ich wartościami nominalnymi/ deklarowanymi lub mieszczą się w dopuszczalnych kryteriach akceptacji (wymagania te powinny być zatwierdzone w instrukcjach technologicznych), natomiast powtarzalność jakości produktu końcowego jest to potwierdzenie, że wartości parametrów jakościowych produktu końcowego są zgodne z wymaganiami zatwierdzonych specyfikacji i norm jakościowych. Zaprezentowany poniżej model może być pomocny przy ustalaniu, czy dany proces powinien być walidowany, czy nie. Czy wyjścia procesu w pełni możliwe do sprawdzenia? NIE wysokie Waliduj w celu kontroli ryzyka TAK Jaki jest poziom ryzyka dla pacjenta Czy weryfikacja jest wystarczająca i ekonomiczna? NIE niskie Przeprojektuj produkt i/lub proces Weryfikuj i kontroluj proces Zaakceptuj ryzyko; weryfikuj i kontroluj proces Waliduj dla celów przedsiębiorstwa Rys. 3. Drzewo decyzyjne walidacji procesowej. Źródło: na podstawie Process Validation Guidane Final Document, GHTF, June 29, Na podstawie przedstawionego powyżej schematu można podejmować decyzje, czy dany proces musi być walidowany, a może wystarczy go tylko weryfikować i kontrolować. Różnica między weryfikacją bądź kontrolą a walidacją jest następująca: weryfikacja to badanie przeprowadzone w celu udowodnienia, że dany cel spełnia specyficzne wymagania; natomiast walidacja to dostarczenie obiektywnego dowodu na to, że proces jest stały a produkt jest zgodny ze specyfikacjami. Decyzja o nieprzeprowadzaniu walidacji powinna być uzasadniona. Aby ocenić stan gotowości do wykonania walidacji procesowej należy sprawdzić status: Przeglądu dokumentacji kwalifikacyjnej IQ/OQ. Przeglądu zapisów z kontroli metrologicznej laboratoryjnych przyrządów pomiarowych. Przeglądu testów dla urządzeń i systemów wspomagających (w tym systemów skomputeryzowanych/ zautomatyzowanych). Walidacji metod analitycznych i mikrobiologicznych (jako potwierdzenie ich wiarygodności). Walidacji metod czyszczenia. Stanu dokumentacji procesowej: specyfikacje jakościowe, instrukcje technologiczne, instrukcje obsługi/ czyszczenia, raporty serii, instrukcje badań analitycznych i pomiarów. Przed rozpoczęciem walidacji procesowej muszą być zakończone następujące czynności, a dokumenty zatwierdzone: Raport z rozwoju (krytyczne etapy procesu, parametry krytyczne, kryteria akceptacji). TAK P a ź d z i e r n i k Problemy Jakości

5 Sylwia GÓRECKA Specyfikacje jakościowe. Raport Serii/ Raport Szarżowy. Główny Plan Walidacji określający organizację całego procesu walidacji: kwalifikacja krytycznych (technologicznych) urządzeń oraz krytycznych systemów wspomagających, walidacja systemów skomputeryzowanych, walidacja metod analitycznych i mikrobiologicznych niezbędnych do wykonywania testów i badań produktu gotowego, próbek walidacyjnych i w trakcie walidacji czyszczenia, zatwierdzona strategia przeprowadzenia walidacji procesowej i czyszczenia. Aby uzyskać produkt końcowy (produkt farmaceutyczny, leczniczy) należy wykonać wiele testów i badań, począwszy od wybranych (zakupionych lub wyprodukowanych) surowców a kończąc na badaniach mających na celu ustalenie terminu ważności wyprodukowanego preparatu (badania stabilności). Poniżej został przedstawiony ogólny, przykładowy algorytm produkcji leków. Cały proces wytwarzania należy Rys. 4. Przykładowy proces wytwarzania produktów leczniczych. Źródło: opracowanie własne. podzielić na etapy, następnie należy wybrać etapy krytyczne ze względu na wpływ na jakość produktu (lub ustalić je na podstawie zatwierdzonego dokumentu określającego ogólne zasady walidacji) oraz przyporządkować mu parametry kontroli, w tym krytyczne parametry technologiczne mające bezpośredni lub pośredni wpływ na jakość preparatu. Na każdym z etapów produkcji należy dokonywać kontroli wybranych parametrów, pobierać próby zgodnie z planem poboru prób oraz przeprowadzać analizy otrzymanych wyników. Każde działanie walidacyjne związane z krytycznymi operacjami procesowymi, mającymi znaczenie w kontroli produktu i procesu powinno być zawarte w Głównym Planie Walidacji (VMP Validation Master Plan), lub równoważnym dokumencie. Walidacja procesowa jest oparta na znajomości krytycznych dla jakości wyrobu gotowego parametrów krytycznych. Nie ma jednak żadnych uniwersalnych parametrów krytycznych, dlatego muszą one być identyfikowane krok po kroku dla każdego produktu oddzielnie. Cykl typowania, precyzowania parametrów krytycznych, ich kryteriów akceptacji oraz potwierdzania ich skuteczności dla jakości produktu: etap badawczy: laboratorium, mała skala techniki (dokumentacja rejestracyjna), walidacja metod analitycznych, opracowanie VMP, kwalifikacja instalacyjna i operacyjna linii technologicznej, próby produkcyjne na linii technologicznej, walidacja procesowa, produkcja, zwolnienie do obrotu i sprzedaż. Walidacja procesowa może obejmować pełen łańcuch działań produkcyjnych w tym przypadku powinna być przeprowadzona walidacja wszystkich etapów, w szczególności tych krytycznych, lub może być ona podzielona na fazy tutaj dopuszczalne jest zwalidowanie tzw. najgorszego przypadku. W każdym przypadku niezbędna jest statystyczna analiza danych oparta na niżej opisanych założeniach. W ramach przeprowadzenia walidacji procesowej powstaje duża ilość danych liczbowych, które będą wymagały obróbki statystycznej i oceny. Na podstawie wykonanych, planowych prób i testów oraz zebranych w ten sposób wyników należy dokonać analizy statystycznej tych danych. Założenia do analiz statystycznych przy walidacji są następujące: Stała w czasie wartość średnia. Stała w czasie zmienność. Brak związku pomiędzy następującymi po sobie wartościami. Normalność rozkładu. W ramach walidacji procesu niezbędne wydaje się wykonanie następujących analiz (w podanej kolejności, każdy etap może być rozpoczęty po pozytywnym zakończeniu poprzedniego): Analiza założeń procesu. Analiza krytycznych etapów procesu. Analiza stabilności procesu. Analiza zdolności procesu. Porównanie serii. Zakończenie walidacji Walidacja nie kończy się wraz ze złożeniem podpisu zatwierdzającego ostateczny raport z jej wykonania. Działania, jakie należy podejmować po zakończeniu walidacji procesowej są następujące: Ciągły monitoring procesu wytwarzania kolejnych serii/ szarż: wybór parametrów oceny procesu. ocena standardowości procesu (eliminowanie systematycznych źródeł zmienności w procesie produkcji. karty kontrolne (wykrywanie zmian zachodzących w procesie). Monitorowanie jakości wody procesowej (jako kontynuacja PQ systemu wody). Monitorowanie czystości mikrobiologicznej w strefie produkcyjnej. Kontrola zmian, zgodnie z obowiązującą procedurą wraz z rewalidacją po wprowadzeniu zmian. Proces raz zwalidowany z wynikiem pozytywnym nie oznacza, że może on być pozbawiony rutynowej, wyrywkowej kontroli. W dalszym ciągu obowiązuje monitoring procesu, wykonywanie badań w skali mniejszej niż w trakcie właściwej walidacji. Istnieją pewne sytuacje, które determinują przeprowadzenie ponownej walidacji tego samego procesu, tzw. rewalidacji. Rewalidacja to wykonanie ponownych, okresowych badań w celu sprawdzenia, czy zwalidowany wcześniej proces lub element procesu w dalszym ciągu spełnia określone wymagania. Problemy Jakości P a ź d z i e r n i k 21

6 Walidacja procesów wytwarzania produktów leczniczych w ramach systemu zapewnienia jakości Rewalidacja powinna być wykonywana przede wszystkim na podstawie obowiązującej w przedsiębiorstwie procedury Kontroli Zmian. Kontrola ta obejmuje: Materiały wyjściowe i opakowaniowe oraz producentów i dostawców tych materiałów. Specyfikacji materiałów, półproduktów, produktów luzem i produktów końcowych. Procesu produkcyjnego. Urządzeń, wyposażenia i czynników energetycznych. Metod badań. Dokumentacji systemowej (procedur, instrukcji) i produkcyjnej. Dodatkowo rewalidację należy przeprowadzać: w przypadkach wprowadzenia zmian(y) w aktualnym procesie, które mogą mieć wpływ na jakości albo status walidacji. przy negatywnym(ch) trendzie(dach) we wskaźnikach jakości. przy zmianie(nach) w samym produkcie (skład, wielkość serii), które mogą mieć wpływ na proces. przy transferze procesów z jednego przedsiębiorstwa do drugiego. przy zmianie zastosowania procesu, lub zmianie urządzenia. po awariach urządzeń lub systemów krytycznych dla jakości produktu. rutynowo po upływie założonego okresu, np. 12 miesięcy. w przypadku dłuższej przerwy w pracy urządzeń, instalacji (np. 3-miesięcznej). po wprowadzeniu istotnych zmian w procesie technologicznym, instalacji, systemach. Potrzeba i decyzja o przeprowadzeniu rewalidacji powinna być oceniona i udokumentowana. Ocena ta powinna zawierać historyczne rezultaty wskaźników jakościowych, zmian wprowadzonych w produkcie, procesie i zewnętrznych wymaganiach (przepisach lub normach) i innych okoliczności. Podsumowanie Walidacja jest zagadnieniem dość szczegółowo ocenianym przez wszelkie urzędy i inspekcje. Inspektorzy kontrolujący zakłady produkcyjne weryfikują dane dotyczące walidacji, które zostały zawarte w dokumentacji rejestracyjnej oraz przeprowadzone działania walidacyjne i ich zgodność z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania (personel, pomieszczenia, urządzenia, procesy). Pomocne w przeprowadzaniu walidacji są wszelkie systemy kontroli procesów wytwarzania (on-line), systemy komputerowe (np komputer w kapsułkarce), analiza statystyczna danych (program statystyczny), ew. bazy danych. Realizacja harmonogramu walidacji wiąże się z poniesieniem znacznych kosztów. Koszty przeprowadzenia walidacji należy traktować jako tzw. koszty zapobiegania walidliwości. Do kosztów kalkulowanych możemy zaliczyć: koszty zatrudnienia, przeszkolenie personelu, konsultacje specjalistów, zakup sprzętu do badań, pomiarów, koszty badań i analiz. Koszty badań są jedną z najwyższych pozycji wśród elementów wymienionych powyżej. Są to przede wszystkim badania i testy : materiałów wyjściowych, materiałów/ półproduktów wewnątrz procesu, produktów końcowych oraz koszty określenia okresu ważności/ wykonania badań stabilności. Poniesienie tych wszystkich kosztów jest niezbędne do prawidłowego przeprowadzenia walidacji procesów wytwarzania. Korzyści z niej wynikające są następujące: jasne, pełne zdefiniowanie procesu, zapewnienie powtarzalnej, wymaganej jakości produktu, ograniczenie strat, braków, ponownego przerobu, skrócenie czasu i kosztów produkcji, optymalizacja procesu, zredukowanie kontroli serii produktu i kontroli międzyoperacyjnej, certyfikat GMP. W celu ograniczenia wydatków, należy najpierw zainwestować w prawdziwą, pełną walidację, co pozwoli na: Ograniczenie czasu realizacji projektów, przerw w produkcji. Zmniejszenie czasu potrzebnego na wprowadzenie produktów na rynek. Ograniczenie wypadków przy produkcji, strat produktów i jednocześnie strat finansowych. Zmniejszenie kosztów i terminów napraw urządzeń, dzięki lepszej dokumentacji i przeszkoleniu personelu. Łatwiejszy, szybszy i tańszy transfer procesów i technologii. Ograniczenie potrzeby wykonywania szczegółowych analiz w trakcie produkcji lub na produkcie końcowym. Walidacja jest pod wieloma względami synonimem zarządzania. Zarządzając procesem, poprzez kontrolę parametrów krytycznych, ograniczona zostaje potrzeba szczegółowych analiz międzyoperacyjnych i badań wyrobu gotowego. Sylwia Górecka jest doktorantką w Instytucie Organizacji Systemów Produkcyjnych Wydziału Inżynierii Produkcji Politechniki Warszawskiej. Literatura 1. Caubel D. Walidacja i inspekcja: kierunki rozwoju, Pharmaceutica 1998, nr Dyrektywa 2003/94/EC. 3. Girault M. J. Walidacja: podstawowe narzędzie w kulturze jakości, Pharmaceutica 1998, nr Grzesik J. Materiały szkoleniowe. Walidacja procesowa, Warszawa Leroux H., Tanu C. Walidacja: zarządzanie i strategia, Pharmaceutica 1998, nr Materiały szkoleniowe Grodziskich Zakładów Farmaceutycznych Polfa sp. z o.o., Grupa Gedeon Richter, Grodzisk Maz., Materiały Konferencji ISPE Walidacja procesowa, Materiały szkoleniowe Zasady GMP. Wybrane problemy walidacji, Polfarmed, Warszawa Reynier J. P. Walidacja procesu produkcji: wymogi oficjalne, Pharmaceutica, 1998, nr Roman S. Dlaczego i jak walidować, Pharmaceutica 1998, nr Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, Dz.U. Nr 224 poz The Global Harmonization Task Force Process Validation Guidance. Final Document, Ustawa z dnia 06. września 2001 Prawo farmaceutyczne (Dz.U ) P a ź d z i e r n i k Problemy Jakości