Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 4, , 2009 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet Streszczenie PIOTR C. PIOTROWSKI 1,3, PAWEŁ P. JAGODZIŃSKI 1, PIOTR MARIANOWSKI 2 Nietrzymanie moczu należy do najczęstszych i najbardziej kłopotliwych problemów zdrowotnych u kobiet, a pęcherz nadreaktywny to jedna z głównych jego przyczyn. Wśród szeregu opcji terapeutycznych, postępowaniem z wyboru jest, u większości pacjentek, farmakoterapia, której podstawą są leki przeciwcholinergiczne blokujące receptory muskarynowe. W niniejszym artykule omówiono praktyczne aspekty stosowania tych leków z uwzględnieniem ich dostępności oraz różnic w skuteczności, wygodzie i bezpieczeństwie stosowania. W Polsce zarejestrowane są leki doustne, wymagające podawania min. 2 razy dziennie (oksybutynina, tolterodyna) lub raz dziennie (daryfenacyna, solifenacyna i nowy lek przeciwmuskarynowy fezoterodyna). Wydaje się, że lekami o najlepszym bilansie skuteczności i tolerancji są solifenacyna i fezoterodyna. Czynnikiem różnicującym te leki jest głównie tolerancja ze strony przewodu pokarmowego solifenacyna powoduje więcej zaparć i mniejszą suchość w jamie ustnej w porównaniu z fezoterodyną. Słowa kluczowe: pęcherz nadreaktywny, receptory muskarynowe, zaparcia, suchość w ustach, kobiety, menopauza Nietrzymanie moczu (NTM) jest jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych występujących u kobiet. Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat, w Polsce istotnie wzrosła świadomość i zainteresowanie tym problemem zarówno wśród pacjentów, jak i w środowisku medycznym. Rozwój technik diagnostycznych, metod operacyjnych i farmakoterapii sprzyja poprawie jakości opieki zdrowotnej w tym zakresie, a tematyka uroginekologiczna jest stałym punktem spotkań naukowych w dziedzinie zarówno urologii, jak i ginekologii. NTM obejmuje szereg jednostek i zespołów chorobowych o zbliżonym obrazie klinicznym, lecz o różnych patomechanizmach, charakterystycznych objawach różnicujących, różnicach w sposobie diagnostyki i leczenia. Warto pamiętać, że stosunkowo często, zwłaszcza u kobiet, mamy do czynienia ze współwystępowaniem NTM o różnym charakterze. Klasyczny podział NTM obejmuje: wysiłkowe nietrzymanie moczu, nietrzymanie moczu na tle nadreaktywności pęcherza moczowego, nietrzymanie moczu z przepełnienia [1]. Pęcherz nadreaktywny to jednostka chorobowa, w przypadku której leczenie farmakologiczne odgrywa rolę pierwszoplanową, w przeciwieństwie do wysiłkowego nietrzymania moczu, którego leczenie jedynie w ograniczonym zakresie opiera się na lekach a stosuje się w nim głównie terapie behawioralne i zabiegowe [2, 3]. Objawy pęcherza nadreaktywnego (OAB overactive bladder) to parcia naglące z lub bez nietrzymania moczu z parcia, zazwyczaj z koniecznością częstego oddawania moczu i oddawania moczu w porze nocnej [4]. Objawy OAB występują u ponad 20 milionów mieszkańców Europy. Badanie przeprowadzone na grupie około osób w 6 krajach Europy wykazało obecność objawów OAB u 3% do 42% populacji w wieku powyżej 39 lat. Stwierdzono jednocześnie, że częstość występowania objawów rośnie wraz z wiekiem objawy OAB stwierdzono u od 31% do 42% osób powyżej 74. roku życia [5]. W międzynarodowym badaniu EPIC stwierdzono, że pęcherz nadreaktywny występuje u 12,8% kobiet [6]. W badaniu populacji norweskiej stwierdzono, że w grupie kobiet w wieku lat nietrzymanie moczu dotyczyło 50-60% z nich, przy czym w 16,2% przypadków miało ono charakter wyłącznie nietrzymania moczu z parcia, a w 32,4 procentach przypadków komponenty wysiłkowa i parć naglących występowały równocześnie; w sumie, parcia naglące występowały w tej grupie wiekowej u ok % wszystkich kobiet [7]. Pęcherz nadreaktywny jest więc schorzeniem powszechnie występującym, co więcej, jest problemem wpływającym w istotny sposób na pogorszenie jakości życia pacjenta. W analizie przeprowadzonej w Stanach Zjednoczonych za pomocą kwestionariusza SF 36 stwierdzono, że pacjenci z OAB zgłaszali znaczne pogorszenie jakości życia w zakresie funkcjonowania w społeczeństwie i to w stopniu większym niż pacjenci z innymi przewlekłymi schorzeniami (cukrzyca, nadciśnienie, depresja) [8]. W badaniu przeprowadzonym we Francji blisko 52% kobiet z objawami nietrzymania moczu oświadczyło, że powodują one pogorszenie jakości ich życia, przy czym najczęściej, na pogorszenie jakości życia wskazywały kobiety z mieszaną postacią nietrzymania moczu (w badaniu tym mieszana postać dotyczyła 42,1% kobiet z objawami nietrzymania moczu) [9]. OAB prowadzi do pogorszenia jakości życia [10, 11] m.in. pod postacią zaburzeń nastroju (depresja) oraz negatywnego wpływu na życie seksualne. Konsekwencje OAB dotyczą nie tylko osoby dotkniętej tą dolegliwością, ale także członków rodziny i najbliższego 1 Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa 3 Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej, Polska Akademia Nauk, Warszawa

2 294 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski otoczenia. Pacjentki z OAB są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia depresji, w stopniu zależnym od stopnia nasilenia dolegliwości związanych z OAB. Dodatkowo kobiety z OAB zgłaszają częściej niechęć do współżycia (ok. 40% kobiet) [8]. Stwierdzono też problemy ze snem u osób cierpiących na OAB [12]. W badaniu populacyjnym NOBLE (n = 5204) przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych wykazano, że w grupie pacjentów z OAB występują ponad dwa razy częściej urazy będące następstwem upadków (OR Odds Ratio, Iloraz Szans) = 2,26; 95% CI (ang. Confidence Interval Przedział Ufności): 1,46-3,51). Konsekwencją tego trendu jest częstsze występowanie złamań kości w tej grupie pacjentów. Dodatkowo u pacjentów z OAB występują częstsze zakażenia skóry okolicy zewnętrznych narządów płciowych oraz zakażenia układu moczowego [12, 13]. Ze względu na skalę problemu, ważne jest opracowywanie i uaktualnianie standardów postępowania i rekomendacji, które pomagają zapewnić właściwy poziom opieki pacjentom z OAB, także ze strony lekarzy mających mniejsze doświadczenie. Podstawą farmakoterapii OAB są leki przeciwcholinergiczne głównie działające na receptory muskarynowe [14]. Niestety, jak wynika z najnowszych opracowań, pacjenci stosują leki przeciwmuskarynowe krótko, przerywając terapię po kilku miesiącach przyjmowania leków. W badaniu Basra i wsp. (2009) pacjenci (kobiety z samoistnym OAB) byli leczeni w pierwszej kolejności solifenacyną lub tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu, w drugiej lub trzeciej kolejności innymi lekami podawanymi raz dziennie w zależności od decyzji lekarza (daryfenacyną, oksybutyniną w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu lub oksybutyniną w plastrach). 12-miesięczny okres obserwacji ukończyło 133 z 251 kobiet (wiek śr. 55 lat), zaś 24- miesięczny 68 pacjentek. W badaniu dopuszczono możliwość łączenia leków średnio każda pacjentka była leczona 1,4 preparatu. 28% pacjentek skorzystało z możliwości zwiększenia dawki daryfenacyny lub solifenacyny. W tym badaniu, pomimo stosowania stosunkowo nowych preparatów i form o przedłużonym uwalnianiu, po 12 miesiącach od rozpoczęcia farmakoterapii, zaledwie 20% kontynuowało leczenie, a przed upływem 24 miesięcy, farmakoterapii lekami antymuskarynowymi nie kontynuował już żaden z pacjentów objętych analizą i to pomimo, że leczenie prowadziły specjalistyczne przychodnie uroginekologiczne w Wielkiej Brytanii. Nie stwierdzono ponadto, by istniał związek pomiędzy odpłatnością za leki a kontynuowaniem terapii przez pacjentów [15]. Dlatego wydaje się szczególnie istotne wnikliwe zapoznanie się z charakterystyką dostępnych środków terapeutycznych. Jeżeli chodzi o skuteczność, to w przypadku wszystkich, stosowanych obecnie w tym wskazaniu i dostępnych w Polsce leków przeciwmuskarynowych, wykazano ich przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów wynikających z OAB [16-22]. W bezpośrednich badaniach porównawczych skuteczność poszczególnych leków była zbliżona, przy czym nowsze leki wykazywały nieco wyższą skuteczność, zwłaszcza w odniesieniu do wybranych parametrów poddawanych ocenie (np. częstość mikcji, jakość życia itd.). Eksperci nie wskazują jednak żadnego z leków jako szczególnie zalecanego [22-25]. Należy podkreślić, że ze względu na krótki czas, jaki upłynął od dopuszczenie do obrotu, stosunkowo najmniej badań porównawczych przeprowadzono z wykorzystaniem fezoterodyny. Nie są też dostępne wyniki badań porównawczych wszystkich leków, w tym najnowszych inhibitorów receptorów muskarynowych solifenacyny i fezoterodyny. W przypadku tych dwóch leków można spodziewać się podobnej (choć niekoniecznie takiej samej w odniesieniu do poszczególnych objawów OAB) skuteczności. Solifenacyna i fezoterodyna były skuteczniejsze w badaniach klinicznych od tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu, choć w przypadku fezoterodyny efekt ten wykazano w analizie zbiorczej danych z dwóch badań trzeciej fazy [26], a w przypadku solifenacyny efekt wykazano w badaniu STAR [27], którego wyniki i konkluzje były podważane, m.in. ze względu na znacznie mniejszy niż odnotowany w innych badaniach wpływ tolterodyny ER na epizody UUI (nietrzymania moczu z parcia) odnotowany w badaniu STAR [28]. W ostatnim czasie zwrócono także uwagę na fakt, że większość opublikowanych badań klinicznych oceniających leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, w tym wszystkie badania porównawcze, były sponsorowane przez firmy farmaceutyczne. Co więcej, we wszystkich badaniach porównawczych, lek firmy sponsorującej badanie okazał się lepszy od leku, z którym był porównywany [29]. Nadreaktywność pęcherza moczowego jest zaburzeniem o charakterze przewlekłym. Leczenie i postępowanie mające na celu zminimalizowanie kłopotliwych objawów mają więc, co do zasady, charakter długoterminowy. Przewlekłym formom terapii, niezależnie od schorzenia, towarzyszą problemy m.in. tolerancji, utrzymującej się (bądź malejącej) skuteczności, przestrzegania zaleceń lekarza. Dlatego, biorąc pod uwagę względnie zbliżoną i stosunkowo słabo zbadaną w badaniach porównawczych skuteczność poszczególnych leków antymuskarynowych przy podejmowaniu decyzji odnośnie leczenia istotne są aspekty wiążące się z systematycznością, tolerancją i kontynuowaniem leczenia przez pacjenta [15, 22]. Wykazano, że istnieje dodatnia korelacja między nadreaktywnością pęcherza moczowego a schorzeniami ogólnoustrojowymi, takimi jak cukrzyca, zapalenie stawów, niedobór estrogenów [30-32]. Na ostatniej konferencji International Continence Society przedstawiono pracę, która wskazuje na związek pomiędzy OAB a zespołem metabolicznym u kobiet [33]. Z kolei zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego w wyniku udaru, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego, uszkodzenia rdzenia kręgowego lub uszkodzenia mięśniówki dolnego odcinka dróg moczowych w czasie zabiegu chirurgicznego lub urazu mogą

3 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 295 prowadzić do wystąpienia nadreaktywności mięśnia wypieracza [34, 35]. Specyficznym czynnikiem ryzyka pojawienia się objawów pęcherza nadreaktywnego jest ciąża w jej trakcie rośnie częstość zarówno mokrej, jak i suchej postaci nadreaktywności pęcherza, przy czym dolegliwości te zazwyczaj ustępują najpóźniej w ciągu kilku miesięcy po porodzie. W przypadku OAB występującego w okresie ciąży lub karmienia piersią nie zaleca się jednak stosowania leków antymuskarynowych; u tych pacjentek leczeniem z wyboru są terapie behawioralne [36]. W analizie danych pochodzących z badania ankietowego SUR- PRISE, u kobiet z OAB zgłaszających się do lekarzy pierwszego kontaktu odnotowano występowanie różnych schorzeń ogólnoustrojowych, w tym nadciśnienie tętnicze (53%), problemy ortopedyczne (31%), hiperlipidemia (25%), choroby przewodu pokarmowego (24%), cukrzyca (13%) [37]. U 67,6% pacjentek z OAB objętych badaniem przeprowadzonym w Brazylii występowała depresja (powyżej 10 punktów w skali Becka, BDI Beck Depression Inventory )[38]. Można więc przypuszczać, że większość pacjentek, u których rozpoznawane jest nietrzymanie moczu z parcia to kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub po menopauzie. Należy w tym miejscu nadmienić, że zwłaszcza w tej grupie chorych, diagnozując i rozpoznając OAB należy wykluczyć inne choroby i zaburzenia dotyczące dolnego odcinka dróg moczowych [32]. Kobiety w okresie menopauzy stanowią grupę pacjentów z OAB o własnej specyfice i odrębnym zainteresowaniu badaczy [39]. Często przyjmują przewlekle leki z powodu wskazań innych niż nietrzymanie moczu, prowadzą aktywne życie zawodowe lub domowe, a dodatkowo, jako osoby w wieku dojrzałym lub podeszłym, z większym trudem dostosowują się do wymogów politerapii i (lub) konieczności przyjmowania dawek leku kilka razy dziennie. Wykazano, że jedną z kluczowych przyczyn nieprzestrzegania zaleceń lekarza jest konieczność przyjmowania leku(-ów) kilka razy dziennie, przy czym uważa się, że jest to szczególnie istotne u pacjentów w starszym wieku [40, 41]. Wykazano też, że preparaty o przedłużonym uwalnianiu, stosowane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego były chętniej wykupywane przez pacjentów w ramach terapii długotrwałej w porównaniu z preparatami o standardowym uwalnianiu, które oprócz gorszej tolerancji charakteryzują się koniecznością przyjmowania większej ilości dawek [42]. Oprócz dążenia do monoterapii, jednym z podstawowych kryteriów wyboru leku powinna być jak najmniejsza częstość dawkowania. Wykazano, że przestrzeganie przez pacjenta zaleceń odnośnie przyjmowania leku zależy od różnych czynników, w tym, od schematu dawkowania (ang. dosing schedules) [43]. Stopień przestrzegania zaleceń odnośnie przyjmowania leku, tzw. compliance, maleje wraz z ilością dawek leku, które pacjent powinien przyjąć w ciągu doby. Zauważalny negatywny wpływ na compliance występuje w przypadku konieczności przyjmowania 2 lub więcej dawek leku w ciągu doby [44]. W przypadku leków przeciwmuskarynowych dopuszczonych do obrotu w Polsce, częstość dawkowania przedstawia tabela 1 [16-21, 45]. Jak wynika z tabeli 1, spośród leków dostępnych w Polsce, kryterium podawania raz dziennie jest spełnione przez daryfenacynę, solifenacynę i fezoterodynę. Warto przy tej okazji zauważyć, że pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie mają w Polsce, dawkowane raz na dobę tolterodyna o przedłużonym uwalnianiu oraz oksybutynina o przedłużonym uwalnianiu. Potencjalnie ciekawą drogą podawania leku jest forma przezskórna również w takiej postaci produkowana jest oksybutynina na razie jednak nie jest ona dostępna w Polsce [45]. Należy jednak pamiętać, że podawanie przezskórne nie jest drogą idealną ze względu na wpływ na utrzymanie higieny, ograniczenia w ekspozycji na słońce i możliwe podrażnienia skóry [46, 47]. Tabela 1. Częstość dawkowania leków przeciwmuskarynowych i ich dostępność w Polsce w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu Lek Liczba dawek na dobę Lek dostępny w Polsce w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu Oksybutynina* 2-4 Nie Tolterodyna* 2 Nie Daryfenacyna 1 Tak (Emselex) Solifenacyna 1 Tak (Vesicare) Fezoterodyna 1 Tak (Toviaz) * dane dotyczą preparatów doustnych o standardowym uwalnianiu (inne postaci/formy nie są zarejestrowane w Polsce) Tabela 2. Okresy półtrwania leków przeciwmuskarynowych dostępnych w Polsce Lek Okres półtrwania (h) Oksybutynina* 2-3,5 Tolterodyna* 2-3 # Daryfenacyna Solifenacyna Fezoterodyna (5-HMT) 7 * dane dotyczą preparatów doustnych o standardowym uwalnianiu; ** fezoterodyna jest nieczynna farmakologicznie i po wchłonięciu z przewodu pokarmowego podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT we krwi przed przejściem przez wątrobę; dane w tabeli odnoszą się w przypadku fezoterodyny do 5-HMT. # czas ulega wydłużeniu do 10 godzin u osób z niewydolnością układu enzymatycznego CYP2D6. Interesujące jest także porównanie przybliżonych okresów półtrwania poszczególnych leków patrz tabela 2 [16-21]. Wśród dostępnych leków wyraźnie wyróżnia się solifenacyna, z czasem półtrwania sięgającym aż 68 godzin. Dłuższy okres półtrwania po podaniu pojedynczej dawki powinien wpływać korzystnie na łagodzenie pików stężeń

4 296 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski po kolejnych dawkach, które jak się uważa zwiększają częstość występowania objawów ubocznych. Jednakże, jeżeli czas działania przekracza 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki dobowej, to teoretycznie może dochodzić do kumulacji dawki i nasilenia działania leku, zwłaszcza w przypadku jego upośledzonej eliminacji lub u pacjentów nadwrażliwych. Ponadto, w razie wystąpienia objawów ubocznych, przewidywany czas do ustąpienia objawów po przerwaniu podawania leku może być dłuższy. Dostępne dane kliniczne dla solifenacyny nie potwierdzają jednak zasadności tych obaw. Kolejnym negatywnym zjawiskiem związanym z długim okresem półtrwania może być wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia stanu stacjonarnego (tzw. steady-state) [48]. W przypadku solifenacyny, jak wykazano w badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach płci męskiej w wieku lat, stan stacjonarny osiągany jest po ok. 10 dniach od rozpoczęcia podawania leku, przy czym w tym czasie stężenie maksymalne (Cmax) rośnie trzykrotnie w stosunku do Cmax po podaniu pierwszej dawki [49]. Kolejnym, potencjalnym praktycznym aspektem różnicującym leki jest możliwość przyjmowania z posiłkami (vs. na czczo). W przypadku leków przeciwmuskarynowych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Polsce wszystkie z nich można przyjmować zarówno na czczo, jak i w czasie posiłku [16-21]. Jak już wspomniano, zaburzeniom w postaci pęcherza nadreaktywnego towarzyszą często także inne schorzenia lub problemy zdrowotne. Wiąże się to z przyjmowaniem stosownych leków, a w konsekwencji z zagadnieniem politerapii. Typowymi ograniczeniami w przypadku omawianej grupy leków są przeciwwskazania i (lub) środki ostrożności wynikające z ich działań przeciwcholinergicznych (suchość w ustach, zaparcia, senność, nietrzymanie moczu, niewyraźne widzenie i in.). Sprawą podstawową jest uwzględnienie ryzyka tych objawów ubocznych przy łączeniu leków przeciwmuskarynowych z innymi lekami, których stosowaniu towarzyszą podobne objawy. Pomimo podobieństwa części objawów ubocznych wynikających z farmakologicznego hamowania tych samych receptorów muskarynowych przez poszczególne omawiane leki warto zauważyć, że przeciwwskazania, interakcje i środki ostrożności ujęte w zarejestrowanych materiałach informacyjnych różnią się jednak. Wynika to z kilku przyczyn, m.in. z odmiennego profilu powinowactwa do różnych podtypów receptorów muskarynowych, z odmiennej farmakokinetyki, z różnej dostępności wyników badań klinicznych w zakresie bezpieczeństwa, z różnego czasu obserwacji po wprowadzeniu na rynek itd. Podczas stosowania omawianych preparatów należy zachować ostrożność przy stosowaniu równocześnie niektórych leków lub w przypadku obecności (lub ryzyka wystąpienia) niektórych schorzeń/stanów, które wymieniono poniżej w punktach zbiorczych [8, 16-21, 46, 50-59]: 1. Do stwierdzonych lub możliwych interakcji z lekami antymuskarynowymi dochodzi (może dojść) m.in. w czasie ich stosowania z następującymi lekami: a) leki przeciwcholinergiczne, przeciwmuskarynowe, o działaniu przeciwcholinergicznym lub wywierające efekt podobny do przeciwcholinergicznego, w tym: leki stosowane w chorobie Parkinsona (np. lizuryd alkaloid sporyszu), leki o działaniu antyhistaminowym, antypsychotyczne (np. fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), przeciwarytmicze (np. chinidyna, lidokaina, dizopiramid), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, atropina i jej pochodne, dipyrydamol, blokery kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy; b) leki cholinomimetyczne i o działaniu cholinomimetycznym, w tym inhibitory cholinoesterazy, np. stosowane w chorobie Alzheimera; c) leki wpływające na persytaltykę przewodu pokarmowego (hamująco np. papaweryna, oksyfenonium lub pobudzająco, np. metoklopramid, cyzapryd); d) leki podawane doustnie, których wchłanianie może być upośledzone w związku z wpływem leku antymuskarynowego na przewód pokarmowy; e) środki mogące powodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (np. bisfosfoniany, tetracykliny, niesteroidowe leki przeciwzapalne); f) leki mogące powodować lub nasilać refluks żołądkowo-przełykowy (np. blokery kanału wapniowego, nitraty, opioidy, progesteron, teofilina i in.); g) leki mogące powodować gorączkę polekową, m.in. leki o działaniu antycholinergicznym, sulfometoksazol, wankomycyna; h) inne, m.in. sole litu, paracetamol, alkohol. 2. Do przeciwwskazań do stosowania leków antymuskarynowych należą: nadwrażliwość na składniki preparatu; zatrzymanie moczu lub istotne zagrożenie zatrzymaniem odpływu moczu z pęcherza moczowego; miastenia; jaskra z wąskim lub zamykającym się kątem przesączania (zwłaszcza niekontrolowana) lub płytka komora przednia oka; częściowa i całkowita niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, atonia jelit; toksyczne rozszerzenie okrężnicy; ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. 3. Do stanów i chorób ograniczających stosowanie leków antymuskarynowych bądź powodujących konieczność zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza w związku z m.in. następstwami przedawkowania, możliwego nasilania się objawów niepożądanych, maskowania objawów lub ryzykiem nieprawidłowego rozpoznania należą: ryzyko zatrzymania moczu, w tym przeszkoda podpęcherzowa lub czynnościowe upośledzenie odpływu moczu z pęcherza moczowego (przeszkoda podpęcherzowa, zwłaszcza w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, ale również w przypadku cystocele, nie stanowi przeciwwskazania do stosowania nowych leków antycholinergicznych), ryzyko upośledzonego pasażu

5 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 297 żołądkowo-jelitowego (w tym, m.in. w związku ze stosowaniem innych leków); neuropatia układu autonomicznego, refluks żołądkowo-przełykowy, w tym w przebiegu przepukliny rozworu przełykowego; stosowanie środków mogących powodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (np. bisfosfoniany); stany podwyższonego ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. hipokalemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, bradykardia, niektóre leki np. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid) i klasy III (amiodaron, sotalol)); znane istotne choroby serca (np. choroba niedokrwienna, arytmia, zastoinowa niewydolność serca); nadciśnienie tętnicze. 4. Dodatkowe zalecenia w tym zakresie, a także dodatkowe przeciwwskazania, specyficzne dla poszczególnych preparatów, przedstawiono w tabeli 3. Jednym ze źródeł wymienionych interakcji leków przeciwmuskarynowych jest metabolizm, w który zaangażowane są cytochromowe układy enzymatyczne (CYP) zlokalizowane w wątrobie. Poszczególne leki różnią się zaangażowaniem poszczególnych CYP w metabolizm, a także istotnością metabolitów dla uzyskiwanego efektu klinicznego (w tym skuteczności i objawów ubocznych). Wszystkie (z wyjątkiem fezoterodyny, która jest nieaktywną formą leku) dotychczas stosowane leki, podawane doustnie, charakteryzują się tzw. efektem pierwszego przejścia są postaciami farmakoaktywnymi i bezpośrednio po wchłonięciu z przewodu pokarmowego podlegają metabolizmowi w wątrobie, który przekształca je w aktywny lub nieaktywny metabolit. Warto zwrócić uwagę na odmienność metabolizmu fezoterodyny, w której przypadku do hydrolizy proleku (fezoterodyny) dochodzi już na etapie przedwątrobowym we krwi, przy udziale nieswoistych esteraz, dzięki którym fezoterodyna przekształca się z postaci nieaktywnej w aktywną. Z uwagi na to zjawisko, sprawność wątrobowych układów CYP ma mniejszy wpływ na farmakokinetykę fezoterodyny niż ma to miejsce w przypadku tolterodyny. Dzieje się tak pomimo faktu, że oba leki mają ten sam aktywny metabolit (5-hydroksy-metylotolterodynę, 5-HMT) dalej już metabolizowany przez wątrobę [14, 21, 26]. Analogicznie, wydaje się, że dzięki takiemu metabolizmowi, farmakokinetyka fezoterodyny jest stosunkowo przewidywalna [14, 26], aczkolwiek, jak już wspomniano, 5-HMT jest metabolizowany w dalszej kolejności w wątrobie przez enzymy układu CYP, co powoduje, że interakcje na poziomie tych układów enzymatycznych mają znaczenie także w przypadku fezoterodyny, choć głównie w fazie eliminacji [14, 26, 60]. Wybrane informacje dotyczące metabolizmu omawianych leków przecimuskarynowych przedstawiono w tabeli 4. Zaangażowanie wątrobowych enzymów CYP w metabolizm leków przeciwmuskarynowych sprawia, że konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawek lub całkowite zaprzestanie podawania leku w przypadku niewydolności wątroby lub jednoczesnego podawania innych leków wpływających na sprawność danego układu enzymatycznego. Informacje dotyczące poszczególnych leków w tym zakresie także ujęto w tabeli 4. Ze względu na drogę eliminacji, stosowanie leków przeciwmuskarynowych podlega ograniczeniom w przypadku zmniejszonej wydolności wątroby i (lub) nerek. U części pacjentek może wystąpić konieczność doboru terapii pęcherza nadreaktywnego uwzględniając czynność wątroby lub nerek. Porównanie preparatów przeciwmuskarynowych w tym zakresie przedstawia tabela 5. Różnice obecne między lekami przeciwmuskarynowymi w ich farmakokinetyce i farmakodynamice przekładają się także na nieco inną tolerancję i profil objawów ubocznych. Wpływ na to mają, jak się zdaje, przede wszystkim postać farmaceutyczna, wchłanianie z przewodu pokarmowego, charakterystyka metabolizmu i eliminacji z ustroju, lipofilność leku i (lub) głównego(-ych) aktywnego(-ych) metabolitu(-ów), selektywność receptorowa oraz powinowactwo do receptorów i ich podtypów. Powinowactwo leków przeciwmuskarynowych do receptorów było przedmiotem zarówno wielu prac doświadczalnych, jak i rozważań prac przeglądowych [61, 63]. Należy przy tym pamiętać, że eksperymenty w zakresie powinowactwa do receptorów muskarynowych prowadzone były w różnych układach doświadczalnych i uzyskiwane wyniki różniły się w sposób dość istotny między poszczególnymi badaniami [60]. Wydaje się, że leki przeciwmuskarynowe osiągają efekt kliniczny zarówno poprzez receptory muskarynowe zlokalizowane w wypieraczu, jak i w błonie śluzowej pęcherza moczowego [63]. W tabeli 6 przedstawiono porównanie powinowactwa z poszczególnymi podtypami receptora M. Warto przy okazji wspomnieć o lokalizacji poszczególnych podtypów receptora muskarynowego w organizmie i o znanych efektach klinicznych wynikających z ich blokowania (tabela 7). Ustalanie lokalizacji receptorów w poszczególnych tkankach i narządach nie zostało zakończone, dlatego przedstawiona tabela ma jedynie charakter poglądowy. Należy zauważyć, że w obrębie anatomicznym lub funkcjonalnym omawianych struktur zlokalizowano wszystkie podtypy receptora muskarynowego; niewyjaśnione pozostaje jednak ich znaczenie i wzajemna interakcja badania na ten temat wciąż są prowadzone [51]. Ze szczegółowym przeglądem badań w zakresie obecności i znaczenia podtypów receptora M w różnych miejscach organizmu czytelnik może się zapoznać m.in. w pracy Abrams P. i wsp.. z 2006 roku [48]. Godna polecenia jest także praca przeglądowa Kawashima i Fujii z 2008 roku, którzy omawiają układ cholinergiczny (w tym receptory M) poza układem nerwowym [66]. Generalnie, stosowane obecnie leki przeciwmuskarynowe są nieselektywne, tzn. wykazują istotne powinowactwo do więcej niż jednego podtypu receptora muskarynowego [51].

6 298 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski Tabela 3. Zalecenia, przeciwwskazania i ostrzeżenia specyficzne dla poszczególnych leków przeciwmuskarynowych* Inne leki możliwe lub udowodnione interakcje z danym preparatem Przeciwwskazania Stany bądź choroby ograniczające stosowanie leku lub wymagające szczególnej ostrożności zwłaszcza w związku z następstwami w przypadku przedawkowania: Pacjenci w podeszłym wieku Informacja odnośnie zawartości niektórych substancji pomocniczych Oksybutynina Tolterodyna Daryfenacyna Solifenacyna Fezoterodyna przepuklina rozworu przełykowego z refluksem żołądkowo-przełykowym; tachyarytmia (arytmia z częstością skurczów serca powyżej 100/min) zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, przebywanie w gorącym otoczeniu (ze względu na zmniejszone wydzielanie potu), nadczynność tarczycy, wątła budowa ciała, jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu zalecane obniżenie dawki początkowej o połowę Ditropan zawiera laktozę silne i średnio silne inhibitory CYP3A4. zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny # 30 ml); choroby wątroby; jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4); osoby ze znaną zmniejszoną wydolnością układu metabolizującego CYP2D6 brak konieczności modyfikacji dawki Detrusitol nie zawiera laktozy silne inhibitory CYP2D6; substraty CYP2D6; silne i średnio silne inhibitory CYP3A4 ; induktory CYP3A4; substraty CYP3A4; silne inhibitory P-glikoproteiny (np. cyklosporyna, werapamil) ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child Pugh C), jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 zaburzenia czynności nerek; zaburzenia czynności wątroby (Child Pugh A i B); stosowanie silnych inhibitorów CYP2D6; stosowanie średnio silnych inhibitorów CYP3A4; stosowanie silnych inhibitorów P-glikoproteiny (np. cyklosporyna, werapamil); osoby ze znaną zmniejszoną wydolnością układu metabolizującego CYP2D6 zalecane obniżenie dawki początkowej o połowę Emselex nie zawiera laktozy silne inhibitory CYP3A4; leki o większym powinowactwie do CYP3A4; induktory CYP3A4 pacjent hemodializowany, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciężkie zaburzenia czynności nerek przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, umiarkowane zaburzenia czynności wątroby przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny # 30 ml); umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh 7-9); jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 brak konieczności modyfikacji dawki Vesicare zawiera m.in. skrobię kukurydzianą i laktozę silne inhibitory CYP2D6; silne i średnio silne inhibitory CYP3A4; silne induktory CYP3A4 ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C); jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaburzenia czynności nerek; zaburzenia czynności wątroby; jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 działających silnie lub średnio silnie, jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6, nie zaleca się stosowania równocześnie z lekami silnie indukującymi CYP3A4; osoby ze znaną zmniejszoną wydolnością układu metabolizującego CYP2D6 brak konieczności modyfikacji dawki Toviaz zawiera m.in. laktozę, ksylitol, lecytynę sojową * Pełne informacje na temat bezpieczeństwa stosowania zawarte są w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla poszczególnych leków. Wszystkie wymienione leki mogą być stosowane w czasie ciąży lub laktacji tylko w przypadkach szczególnie uzasadnionych. Wszystkie leki przeciwmuskarynowe mogą niekorzystnie wpływać na zdolność do obsługi maszyn i prowadzenia pojazdów. W przypadku leków odtwórczych poszczególne preparaty mogą się różnić zestawem substancji pomocniczych, co może powodować obecność lub brak stosownych ograniczeń (np. w przypadku obecności laktozy zalecane zachowanie szczególnej ostrożności lub niestosowanie leku u pacjentów z nietolerancją laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy). W tabeli podano informację odnośnie składu jedynie w stosunku do niektórych preparatów. Silne inhibitory CYP3A4:np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir oraz inhibitory proteazy wzmacniane przez rytonawir, sakwinawir, telitromycyna. Średnio silne inhibitory CYP3A4: np. amprenawir, aprepitant, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fozamprenawir, sok grejpfrutowy, werapamil. Induktory CYP3A4: np. ryfampicyna, karbamazepina, barbiturany, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny. Leki o większym powinowactwie do CYP3A4: np. werapamil, diltiazem. Substraty CYP3A4 np. midazolam. Silne inhibitory CYP2D6 np. paroksetyna, fluoksetyna, terbinafina, cymetydyna i chinidyna. Substraty CYP2D6, zwłaszcza mające wąski przedział terapeutyczny flekainid, tiorydazyna lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne np. imipramina. [8, 16-21, 46, 50-59]

7 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 299 Tabela 4. Metabolizm i znaczenie interakcji w zakresie CYP leków przeciwmuskarynowych (zmodyfikowana tabela wg Abrams P & Andersson KE, 2007) [16-21, 53, 61, 62] Oksybutynina Daryfenacyna Tolterodyna 4Rhydroksysolifenacyna Fezoterodyna Metabolizm substancji czynnej zachodzi głównie w wątrobie Aktywne metabolity powstające w wyniku metabolizmu w wątrobie w czasie pierwszego przejścia" Istotność głównego aktywnego metabolitu dla efektu klinicznego Główne enzymy zaangażowane w metabolizm leku po wchłonięciu z przewodu pokarmowego Tak N-deetylooksybutynina Tak CYP3A4, CYP3A5 Tak UK-148,993 niewielka CYP2D6, CYP3A4 Tak 5-HMT Tak CYP2D6, CYP3A4 Tak Nie/Tak* Solifenacyna Główny i kluczowy aktywny metabolit fezoterodyny powstaje przed jej przejściem przez wątrobę. niewielka Tak CYP3A4 Esterazy/CYP2D6, CYP3A4* Wymagana zmiana dawkowania w związku z równoczesnym stosowaniem inhibitorów CYP** Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 zachować ostrożność Inhibitory CYP2D6 dawka początkowa 7,5 mg, ostrożnie zwiększana do 15 mg, o ile pozwala na to tolerancja. Inhibitory CYP3A4: umiarkowanie silne dawka początkowa 7,5 mg, ostrożnie zwiększana do 15 mg, o ile pozwala na to tolerancja; silne przeciwwskazane równoczesne stosowanie. Inhibitory CYP2D6 brak przeciwwskazań. Zachować ostrożność i rozważyć zminejszenie dawki maksymalnej. Inhibitory CYP3A4: silne unikać równoczesnego stosowania, w razie konieczności stosowania ograniczyć dawkę maksymalną do 2 1 mg/dobę. Inhibitory CYP3A4: silne zachować ostrożność, nie stosować dawki większej niż 5 mg/dobę. Inhibitory CYP2D6: silne dawka początkowa 4 mg, może być konieczne ograniczenie dawki maksymalnej do 4 mg/dobę. Inhibitory CYP3A4: silne zachować ostrożność, ograniczenie dawki maksymalnej do 4 mg/dobę; umiarkowanie silne zachować ostrożność. * Fezoterodyna, która jest nieczynna farmakologicznie, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-hydroksymetylotolterodyny we krwi przed przejściem przez wątrobę. W tabeli, w odniesieniu do fezoterodyny, przedstawiono dane dotyczące 5-HMT, o ile nie wskazano inaczej. ** w przypadku upośledzenia czynności wątroby lub nerek i równoczesnego stosowania inhibitorów CYP może być konieczne dodatkowe ograniczenie dawki leku lub całkowite zaprzestanie jego podawania. Wyjątkiem jest daryfenacyna, w przypadku której stwierdzono wyraźnie silniejsze powinowactwo do receptora M3 [19, 63, 70]. Należy też wspomnieć o solifenacynie, która charakteryzuje się nieco silniejszym (choć wyraźnie słabszym niż daryfenacyna 5 vs. 31 ) powinowactwem do receptora M3 niż receptora M2 [63]. Choć za kluczowe w regulacji czynności skurczowej pęcherza uważa się receptory M3, a w nieco mniejszym stopniu M2, nie ustalono jak dotąd jednoznacznie znaczenia pozostałych receptorów muskarynowych w pęcherzu moczowym wydaje się, że odgrywają jednak pewną rolę [34, 48, 63, 71]. Jednocześnie, według niektórych autorów, nieselektywne leki przeciwmuskarynowe wydają się klinicznie bardziej efektywne od leków działających wybiórczo na receptor M3 [72]. Odrębnym parametrem jest swoistość lokalizacyjna uważa się, że leki mogą wiązać się preferencyjnie z receptorami w określonej lokalizacji, przy czym szczególnie istotne jest powinowactwo do receptorów muskarynowych w obrębie pęcherza moczowego ( uroselektywność ) w porównaniu z receptorami w śliniankach. W badaniu na królikach [73] stwierdzono, że oksybutynina działa silniej na ślinianki niż na pęcherz moczowy natomiast daryfenacyna wykazuje istotnie większe powinowactwo do receptorów M w pęcherzu moczowym. Tolterodyna działała podobnie na receptory w obu lokalizacjach, nastomiast solifenacyna wykazywała nieznacznie większe powinowactwo do receptorów w pęcherzu. W starszych badaniach uzyskiwano nieco inne wyniki. Między innymi, w innym badaniu, przeprowadzonym na szczurach [74], wykazano, że czynnościowa selektywność względem pęcherza w porównaniu ze śliniankami była większa w przypadku solifenacyny 3,7 do 6,5-krotnie, tolterodyny 2,2 do 2,4-krotnie, natomiast pozostałych ocenianych leków (daryfenacyny, oksybutyniny, atropiny) 1,7 do 2,2-krotnie, przy czym w przypadku daryfenacyny, oksybutyniny i atropiny nie można było mówić o istotnej czynnościowej selektywności.

8 300 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski Oksybutynina Daryfenacyna Brak konieczności dostosowania dawek. Zachować ostrożność. Tolterodyna Solifenacyna Fezoterodyna Tabela 5. Porównanie leków przeciwmuskarynowych w sytuacji zmniejszonej wydolności nerek lub wątroby zmodyfikowana wg Schneider T & Michel MC z 2009 roku [16-21, 53] Znaczenie niewydolności wątroby dla możliwości zastosowania leku i doboru dawek* Brak danych odnośnie stosowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zachować ostrożność. Child Pugh A: Zachować ostrożność (ryzyko kumulacji). Child Pugh B: ograniczyć dawkę do maksymalnie 7,5 mg/dobę. Stosować jedynie po ocenie ryzyka i korzyści. Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania. Zachować ostrożność. Zalecana maksymalna dawka: 2 1 mg/dobę. Child Pugh A: Zachować ostrożność. Child Pugh B: ograniczyć dawkę do maksymalnie 5 mg/dobę. Stosować jedynie po ocenie ryzyka i korzyści. Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania. Child Pugh A: Dawka początkowa 4 mg ostrożnie zwiększana do 8 mg w razie potrzeby. Child Pugh B: ograniczyć dawkę do maksymalnie 4 mg/dobę. Child Pugh C: przeciwwskazanie do stosowania. Znaczenie niewydolności nerek dla możliwości zastosowania leku i doboru dawek* Brak danych odnośnie stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Zachować ostrożność. Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej brak danych, zachować ostrożność. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny # 30 ml/min) ograniczenie dawki maksymalnej do 2 1 mg/dobę. Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej brak konieczności dostosowania dawek. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny # 30 ml/min.) ograniczenie dawki maksymalnej do 5 mg/dobę. Niewydolność nerek niewielka do umiarkowanej dawka początkowa 4 mg ostrożnie zwiększana do 8 mg w razie potrzeby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny # 30 ml/min) ograniczenie dawki maksymalnej do 4 mg/dobę. * w przypadku upośledzenia czynności wątroby lub nerek i równoczesnego stosowania inhibitorów CYP może być konieczne dodatkowe ograniczenie dawki leku lub całkowite zaprzestanie jego podawania. W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach [75] stwierdzono z kolei, że 5-HMT, który jest głównym metabolitem fezoterodyny, odpowiadającym w rzeczywistości za jej działanie kliniczne, działa trzykrotnie silniej w pęcherzu moczowym niż w śliniankach. W badaniach klinicznych daryfenacyna demonstrowała selektywność względem pęcherza moczowego [76]. Wydaje się także, iż potencjalnie większa uroselektywność tolterodyny w porównaniu z oksybutyniną wynika z porównywania nierównoważnych klinicznie dawek tych leków [73]. W tej sytuacji, wśród omawianych leków, najmniej kontrowersji budzi względna uroselektywność daryfenacyny, solifenacyny i 5-HMT (czyli, de facto, fezoterodyny). Ze względu na obecność i kliniczne znaczenie wszystkich receptorów muskarynowych w ośrodkowym układzie nerwowym, a także obserwowane w przypadku leków antycholinergicznych objawy uboczne ze strony tego układu, podkreśla się konieczność poszukiwania leków, które nie będą powodować sedacji i zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego [48]. Wydaje się, że oprócz powinowactwa receptorowego, jednym z parametrów decydujących o tolerancji ze strony ośrodkowego układu nerwowego jest lipofilność leków [22]. Jak wykazano w warunkach laboratoryjnych, w porównaniu z innymi lekami przeciwmuskarynowymi, najmniej lipofilny jest aktywny metabolit fezoterodyny 5-HMT. Stwierdzono, że 5-HMT jest 10-krotnie mniej lipofilny od tolterodyny w bezpośrednim badaniu porównawczym oraz od solifenacyny i oksybutyniny według danych opublikowanych wcześniej przez innych autorów [77, 78]. Zdaniem autorów badania oceniającego lipofilność 5-HMT, zaobserwowane wartości mogą przekładać się na najmniejszą skłonność fezoterodyny do wywierania wpływu na ośrodkowy układ nerwowy [78]. Rzeczywiście, w badaniach klinicznych fazy 3, odsetek działań niepożądanych ze strony OUN (w tym zaburzeń psychicznych i zaburzeń widzenia) był u pacjentów leczonych fezoterodyną na poziomie placebo [21, 60]. Niemniej jednak do chwili obecnej nie przeprowadzono badań, których celem byłaby ocena wpływu fezoterodyny na ośrodkowy układ nerwowy. Dla porównania, w przypadku oksybutyniny, solifenacyny i tolterodyny (postaci o przedłużonym uwalnianiu), zaburzenia widzenia występowały częściej (ale bez osiagnięcia znamiennosci statystycznej) niż w grupie placebo [22]; w tabeli 9 przedstawiono ryzyko względne wystąpienia zaburzeń widzenia dla poszczególnych leków. Diefenbach i wsp. [79] wykazali jednak na małej grupie (24 osoby), że u zdrowych ochotników w wieku $50 lat nie występowało upośledzenie koncentracji lub funkcji poznawczych po 1 godzinie od podania standardowych, krótkodziałających postaci oksybutyniny oraz tolterodyny. Z kolei daryfenacyna dzięki względnej selektywności wobec receptora M3 wywiera relatywnie mniejszy niż inne leki wpływ na inne receptory M, np. na M1, którego hamowaniu przypisuje się upośledzenie funkcji poznawczych [80]. W 12-tygodniowym badaniu daryfenacyny wykazano niską, będącą na poziomie placebo, częstość zdarzeń niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, w tym senności i zawrotów głowy [81]. Jednocześnie zwraca uwagę ponad pięciokrotne ryzyko względne wystąpienia niewyraźnego widzenia podczas stosowania daryfenacyny w dawce 7,5 mg/dobę w porównaniu z placebo, choć wzrost ten nie osiągnął znamienności statystycznej [82].

9 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 301 Tabela 6. Powinowactwo leków przeciwmuskarynowych do podtypów receptora muskarynowego (zmodyfikowana tabela wg Mansfield i wsp. 2009) [63-65] Substancja Oksybutynina Daryfenacyna Tolterodyna Solifenacyna Fezoterodyna (5- HMT)* Model badawczy Podtypy receptora muskarynowego (wartości średnie parametru dysocjacji) M1 M2 M3 M4 M5 CHO # [63] pki ± SEM B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO ## [64] pki ± SEM 8,4 ± 0,01 7,9 ± 0,12 8,8 ± 0,11 8,4 ± 0,17 7,6 ± 0,13 CHO ## [65] Ki ± SEM 6,1 ± 1,5 21 ± 3,6 3,4 ± 0,65 6,6 ± 2,7 18 ± 4,0 CHO ### [60] Ki B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO # [63] pki ± SEM 7,18 ± 0,59 6,94 ± 0,71 8,43 ± 0,68 7,48 ± 0,92 7,61 ± 0,58 CHO ## [64] pki ± SEM B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO ## [65] Ki ± SEM 31 ± 2,6 100 ± 14 2,0 ± 0,21 52 ± 15 8,2 ± 1,7 CHO ### [60] Ki B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO # [63] pki ± SEM 7,79 ± 0,62 7,99 ± 0,72 8,26 ± 0,67 8,58 ± 0,90 8,62 ± 0,57 CHO ## [64] pki ± SEM 9,0 ± 0,12 8,4 ± 0,11 8,2 ± 0,13 8,5 ± 0,07 8,3 ± 0,06 CHO ## [65] Ki ± SEM 2,7 ± 0,23 4,2 ± 0,51 4,4 ± 0,45 6,6 ± 1,7 2,5 ± 0,49 CHO ### [60] Ki 3 6,4 12 1,9 4,6 CHO # [63] pki ± SEM 7,08 ± 0,55 7,03 ± 0,70 7,72 ± 0,63 7,73 ± 0,92 7,46 ± 0,57 CHO ## [64] pki ± SEM B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO ## [65] Ki ± SEM 26 ± 2,0 170 ± ± 4,4 110 ± ± 6,3 CHO ### [60] Ki B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO [63]** pki ± SEM 9,32 ± 0,31 10,8 ± 0,37 8,44 ± 0,30 10,6 ± 0,67 10,2 ± 0,40 CHO ## [64] pki ± SEM 9,5 ± 0,03 9,2 ± 0,02 8,9 ± 0,09 8,7 ± 0,11 9,2 ± 0,08 CHO ## [65] Ki ± SEM B.D. B.D. B.D. B.D. B.D. CHO ### [60] Ki 1,8 1,7 6,3 1 5,2 B.D. brak danych w danym badaniu nie oceniano danego leku. Wskazówka: im większe pki,tym większe powinowactwo do danego receptora, im większe Ki, tym mniejsze powinowactwo do danego receptora. * Fezoterodyna, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT we krwi przed przejściem przez wątrobę. W tabeli ujęto dane odnoszące się do 5-HMT. ** Powinowactwo 5-HMT do receptorów M1-M5 nie było oceniane bezpośrednio w tym badaniu porównawczym. Podane wartości wynikają z analizy teoretycznej zaobserwowanego podwójnego wiązania się (z różną siłą) fezoterodyny z błonami CHO, przeprowadzonej przez autorów pracy (Mansfield i wsp., 2009 [63]). Opis zastosowanych modeli badawczych: wszystkie eksperymenty wymienione w tabeli przeprowadzono na zawiesinie błon komórek linii komórkowej jajników chomika chińskiego (Chinese Hamster Ovary, CHO) z ekspresją ludzkich receptorów M1-M5 metodą oceny wiązania kompetencyjnego. # względem nieselektywnego antagonisty receptorów M-chinuklidynobenzylanu (quinuclidinyl benzilate, QNB); ## względem antagonisty receptorów M-skopolaminy; ### brak danych odnośnie substancji kontrolnej. Tabela 7. Receptory muskarynowe rozmieszczenie w organizmie (zmodyfikowana tabela wg DeMaagd G i Geibig JD z 2006r.) [48, 51, 67-69] Receptory Narząd/układ Efekt kliniczny hamowania receptorów M M1, M2, M3, M4, M5 Ślinianki Suchość w jamie ustnej M1, M2, M3, M4, M5 Serce Tachykardia, kołatanie serca M1, M2, M3, M4, M5 Oko Suchość oczu, niewyraźne widzenie M1, M2, M3, M4, M5 Przewód pokarmowy Spowolnienie pasażu, zaparcia, zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku, wzrost napięcia zwieraczy. M1, M2, M3, M4, M5 Ośrodkowy układ nerwowy Zaburzenia pamięci, czynności poznawczych, psychomotoryki. Splątanie, delirium, halucynacje, zaburzenia snu. M1, M2, M3, M4, M5 Pęcherz moczowy Hamowanie skurczów mięśnia wypieracza, zastój moczu. Pogrubioną czcionką zaznaczono receptory odgrywające główną rolę w danym narządzie/układzie [51]. Niedawno opublikowano pilotażowe badanie porównujące wpływ na czynności poznawcze, nastrój i stan czuwania solifenacyny w dawce 10 mg i oksybutyniny w dawce 10 mg u osób w podeszłym wieku [83]. W badaniu tym potwierdzono znamienny statystycznie, negatywny, wpływ oksybutyniny na niektóre badane parametry czynności

10 302 P.C. Piotrowski, P.P. Jagodziński, P. Marianowski OUN w przeciwieństwie do solifenacyny. Uzyskane dane wymagają jednak potwierdzenia na większej ilości pacjentów, gdyż badanie przeprowadzono na grupie liczącej 12 osób. Interesujące będzie także potwierdzenie tych obserwacji u pacjentów chorych (opublikowane badanie przeprowadzono na zdrowych osobach), u których istnieje ryzyko uszkodzenia bariery krew-mózg, co może wpływać na działanie leków na receptory zlokalizowane w OUN. Poza badaniami oceniającymi czynność OUN po podaniu leków przeciwmuskarynowych na niewielkich grupach ludzi przeprowadzono także badania na zwierzętach [84]. W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano analogiczne efekty do opisywanych u ludzi praktycznie brak wpływu na czyn ności poznawcze i pamięć tolterodyny, daryfenacyny i solifenacyny natomiast istotny statystycznie negatywny wpływ oksybutyniny [84]. W tabeli 8 przedstawiono porównanie lipofilności poszczególnych leków. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy ma szczególne znaczenie u pacjentów z obciążeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym, ze względu na podeszły wiek [48]. Podsumowując, wydaje się, że bezpieczeństwo stosowania leków antymuskarynowych w odniesieniu do czynności ośrodkowego układu nerwowego oraz narządu wzroku wymaga dalszych badań w celu wyjaśnienia różnic w wynikach badań dotychczasowych. Tabela 8. Porównanie lipofilności leków przeciwmuskarynowych (zmodyfikowane wg Kay G et al.) [85, 86] Oksybutynina Daryfenacyna Tolterodyna Solifenacyna Fezoterodyna (5-HMT) Względna lipofilność (logd) >3,3 2,7 1,83 1,69 0,74* * Fezoterodyna, po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, podlega błyskawicznej hydrolizie do 5-HMT we krwi przed przejściem przez wątrobę. W tabeli przedstawiono lipofilność 5-HMT. Tabela 9. Wybrane objawy uboczne leków przeciwmuskarynowych ryzyko względne wystąpienia w czasie stosowania leku w porównaniu z placebo (zmodyfikowana wg Chapple i wsp. z 2008 roku) [82] Lek Zaparcia Suchość w jamie ustnej (niezależnie od nasilenia) Niewyraźne widzenie Oksybutynina (standardowa) 5 mg/d 1,12 1,08 0,85 Oksybutynina (standardowa) 7,5-10mg/d 1,26 2,96 # 1,65* Oksybutynina (standardowa) 15 mg/d 1,74 4,42 # 2,75 # Oksybutynina (standardowa) 20 mg/d 2,17 2,90 # 8,00* Daryfenacyna 7,5 mg/d 2,39 # 2,57 # 5,05 Daryfenacyna 7,5 mg/d z dawką zwiększaną stopniowo 2,65 # 2,15 # B.D. Daryfenacyna 15 mg/d 3,32 # 4,40 # B.D. Tolterodyna (standardowa) 2 mg/d 1,48 2,41 # 2,44 Tolterodyna (standardowa) 4 mg/d 1,50* 3,44 # 0,71 Solifenacyna 5 mg/d 3,09 # 3,32 # 1,2 Solifenacyna 10 mg/d 4,70 # 5,90 # 2,29 # Fezoterodyna 4 mg/d 1,47 3,01 # 0,2 Fezoterodyna 8 mg/d 2,03 3,95 # 0,21 # P = 0,01, * P = 0,05 Cenne byłoby przeprowadzenie dobrze zaprojektowanego porównawczego badania klinicznego, uwzględniającego ocenę zarówno częstości występowania zdarzeń niepożądanych, jak i np. badania czynnościowe ośrodkowego układu nerwowego, ocenę funkcji poznawczych itd. W praktyce klinicznej, w czasie stosowania leków przeciwmuskarynowych, znacznie częściej niż objawy uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego występują objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym uczucie suchości w jamie ustnej oraz zaparcia. Częstość występowania tych kluczowych działań niepożądanych dla poszczególnych leków przedstawiono w tabeli 9. Wydaje się, że głównym parametrem różnicującym omawiane leki jest tolerancja w zakresie przewodu pokarmowego (powodowanie uczucia suchości w jamie ustnej oraz zaparć). Suchość w jamie ustnej występuje u kilkunastu do kilkudziesięciu procent pacjentów leczonych preparatami przeciwmuskarynowymi [16-21] w zależności od preparatu i jego dawki. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo lub porównawczych, suchość w jamie ustnej występowała: w przypadku oksybutyniny aż do 97% pacjentów, daryfenacyny do 31%, tolterodyny 50%, solifenacyny 30%, fezoterodyny 35% [60, 61] przy czym, w przeprowadzonym przez Solifenacin Study Group w Japonii, 12-tygodniowym

11 Praktyczne aspekty stosowania leków przeciwmuskarynowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego u kobiet 303 randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu na grupie ponad 1500 pacjentów, suchość w jamie ustnej po solifenacynie w dawce 5 mg i 10 mg występowała odpowiednio u 16,9% oraz 34,1% pacjentów w porównaniu z 5,7% w grupie placebo i 25,9% w grupie leczonej propyweryną [87]. W przypadku większości leków z wyjątkiem oksybutyniny obserwuje się wyraźną dawkozależność częstości występowania suchości w jamie ustnej [82]. Istnieje wiele sposobów łagodzenia tego działania niepożądanego. Należą do nich: specjalne płyny do płukania jamy ustnej, środki stymulujące ślinianki do wytwarzania śliny (np. Salagen zawierający pilokarpinę), nawilżania za pomocą kostek lodu lub 0,5% roztworu NaCl, ssanie cukierków lub żucie gumy (produktów niezawierających cukru), picie odpowiedniej ilości wody, zachowanie szczególnej dbałości o higienę i stan uzębienia, zmiana sposobu oddychania na oddychanie przez nos, stosowanie urządzeń nawilżających powietrze w pomieszczeniu, stosowanie środków OTC zastępujących ślinę (np. Profylin tabletki do ssania, Mucinox aerozol) [88, 89]. Wydaje się, że suchość w jamie ustnej ma jednak mniejsze znaczenie kliniczne niż zaparcia. Uważa się wręcz, że zaparcia mogą być najbardziej dolegliwym i kłopotliwym objawem ubocznym leków przeciwmuskarynowych [22]. Z punktu widzenia klinicysty, postępowanie w przypadku uczucia suchości w jamie ustnej wydaje się łatwiejsze, w porównaniu z zaparciami, zarówno w aspekcie diagnostyki różnicowej, jak i leczenia. Przewlekłe zaparcia istotnie obniżają jakość życia pacjenta, występują u nawet do 27% populacji, a ich częstość rośnie wraz z wiekiem, co obserwuje się zwłaszcza powyżej 60 r.ż. [90, 91]. W populacji ogólnej, w badaniu EPIC (pacjenci w wieku >18 lat z Kanady, Niemiec, Włoch, Szwecji i Wielkiej Brytanii), w grupie pacjentów stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występują dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn, przy czym kobiety cierpiące na OAB miały zaparcia o kilkadziesiąt do kilkuset procent częściej niż kobiety niecierpiące na OAB, we wszystkich przedziałach wiekowych. Dodatkowo, w badaniu tym stwierdzono, że jeżeli nadreaktywności pęcherza towarzyszy nietrzymanie moczu, to przewlekłe zaparcia występują o ponad połowę częściej [91]. Z kolei w analizie populacji 1073 kobiet w wieku powyżej 40. roku życia w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że przewlekłe zaparcia występowały u 35,8% kobiet z OAB i 19,6% kobiet bez OAB (p < 0,0001) (w badaniu tym 78% kobiet było rasy kaukaskiej, 9,6% rasy czarnej, zaś 7,9% pochodzenia latynoskiego) [92]. Pomimo tego, że w zaparciach związanych ze stosowaniem leków przeciwmuskarynowych stosowanie środków przeczyszczających lub środków zmiękczających stolec rzadko jest konieczne [50], wydaje się, że należy oczekiwać lepszej akceptacji tych leków przeciwmuskarynowych, z których stosowaniem wiąże się najmniejszy odsetek zaparć przy zachowaniu skuteczności. Względnie najczęściej zaparcia towarzyszą lekom działającym silniej na receptor M3, do których, jak wynika z tabeli 6, należą daryfenacyna i solifenacyna, a także oksybutynina. W analizie zbiorczej wyników badań fazy 3, która objęła 3032 pacjentów, częstość zaparć u osób przyjmujących solifenacynę wynosiła, odpowiednio: placebo 2,9%, solifenacyna 5 mg 5,4%, solifenacyna 10 mg 13,4% [93]. W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 12-tygodniowym badaniu z kontrolą w postaci placebo i propyweryny, przeprowadzonym na grupie 1584 pacjentów, częstość zaparć wyniosła w grupie placebo 4,0%, w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 5 mg/dobę 10,6%, w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 10 mg/dobę 19,9%, zaś w grupie leczonej propyweryną 11,3% [87]. W badaniu STAR, w grupie otrzymującej solifenacynę (w dawce 5 lub 10 mg) zaparcie odnotowano u 6,4% pacjentów w porównaniu z 2,5% w grupie leczonej tolterodyną ER (p < 0,05) [27]. W przeglądzie badań klinicznych, odsetek częstości zaparć sięgał w przypadku oksybutyniny 50%, solifenacyny 13%, daryfenacyny 22%, tolterodyny 8% [61]. Dla porównania, w przypadku fezoterodyny, częstość zaparć w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wyniosła 4% dla dawki 4 mg i 6% dla dawki 8 mg/dobę [60], natomiast w 12-tygodniowym badaniu otwartym z eskalacją dawki fezoterodyny według uznania pacjenta, przeprowadzonym na grupie 516 chorych z OAB, zaparcia jako działanie niepożądane odnotowano u 4,8% badanych [94]. Poza najstarszym lekiem w omawianej grupie (oksybutynina), wyraźnie większą częstością zaparć charakteryzuje się daryfenacyna, będąca wysokoselektywnym antagonistą receptora M3, a w mniejszym stopniu solifenacyna. Najmniejszą częstość zaparć obserwuje się podczas stosowania tolterodyny i fezoterodyny. Nawiązując do omawianych wcześniej kwestii tolerancji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, należy zauważyć, że ze względu na wysoką selektywność względem receptora M3 w przypadku daryfenacyny jest ona przez niektórych autorów uważana, za lek preferowany u osób w podeszłym wieku [95]. Trzeba jednak pamiętać, że wysokiej selektywności względem M3 towarzyszy większa częstość zaparć, a te są problemem szczególnie częstym u osób starszych [22], może więc dochodzić do niekorzystnego nakładania się działania farmakologicznego na już istniejące zaburzenia. Jest to (wraz z wysoką częstością występowania suchości w jamie ustnej do 35% przy dawce 15 mg/dobę) istotny argument nakazujący ostrożność w stosowaniu daryfenacyny u starszych pacjentów [80]. Kolejny z leków, o większym powinowactwie do receptora M3 w porównaniu z M1, to solifenacyna. Niestety, również ten lek związany jest ze zwiększoną częstością występowania zaparć w porównaniu z tolterodyną czy fezoterodyną (w dodatku z ryzykiem względnym wyższym niż daryfenacyna patrz tabela 9). Ponadto, według opinii niektórych