Transkrypt

1 Leki stosowane w terapii schorzeń bakteryjnych, pasożytniczych, wirusowych. Leki przeciwgrzybicze. Leki przeciwgruźlicze.

2 Leki chemioterapeutyczne są to związki chemiczne, które wprowadzone do organizmu zakażonego nie są dla niego toksyczne a prowadzą do zniszczenia drobnoustrojów chorobotwórczych Podział: leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwgruźlicze sulfonamidy sulfony pochodne nitrofuranu pochodne nitroimidazolu chinolony pochodne chinoliny antybiotyki

3 Podział w zależności od mechanizmu i punktu uchwytu działania: 1. Uszkadzające strukturę ściany i (lub) błony komórkowej oraz zaburzające czynności w nich odbywające się (cefalosporyny, penicyliny, polimiksyny, kolistyna, wankomycyna). 2. Hamujące syntezę białek strukturalnych i enzymatycznych cytozolu (erytromycyna, linkosamidy, neomycyna, streptomycyna, tetracykliny). 3. Uszkadzające materiał genetyczny drobnoustrojów (ryfamycyna, ryfampicyna, etambutol, gryzeofulwina).

4 Antybiotyki to: substancje wytwarzane przez bakterie i grzyby, które mają zdolność hamowania procesów życiowych drobnoustrojów chorobotwórczych. Antybiotyki mogą działać bakteriostatycznie i fungistatycznie (hamować rozmnażanie bakterii i grzybów) oraz bakterio- i grzybobójczo (zabijają bezpośrednio komórki bakterii i grzybów chorobotwórczych).

5 Mechanizm działania antybiotyków i chemioterapeutyków na drobnoustroje Blokowanie biosyntezy ściany komórkowej Uszkodzenie błony protoplazmatycznej Blokowanie syntezy DNA Blokowanie biosyntezy białka p-laktamy glikopeptydy fosfomycyna bacytracyna Polimyksyny oraz leki przeciw grzybicze kotrimoksazol chinolony nitrofurany metronidazol rifamycyny leki przeciw -wirusowe chloramfenikol aminoglikozydy tetracykliny makrolidy kwas fusydowy

6 PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB DZIAŁANIA ANTYBIOTYKU BAKTERIOBÓJCZE BAKTERIOSTATYCZNE B-LAKTAMY AMINOGLIKOZYDY CHINOLONY KOTIMOKSAZOL GLIKOPEPTYDY MBC minimal bacteriocidal activity MAKROLIDY SULFONAMIDY LINKOZAMIDY TETRACYKLINY CHLORAMFENIKOL TRIMETOPRIM KETOLIDY MIC- minimal inhibitory concentration

7 Podział ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego : O szerokim zakresie działania (działające na względnie dużą liczbę różnych rodzajów drobnoustrojów): ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny II i III generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy. (ważne, gdy podejrzewamy zakażenie mieszaną florą)

8 Podział ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego (ważne, gdy znamy czynnik etiologiczny) O wąskim zakresie działania a/ działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie penicyliny, makrolidy, nowobiocyna, linkozamidy, ryfampicyna, wankomycyna b/ działające głównie na drobnoustroje Gram-ujemne aminoglikozydy, polimyksyny, monobaktamy c/ działające głównie na prątki gruźlicy (tuberculostatica) cykloseryna, wiomycyna, streptomycyna d/ działające głównie na grzyby (fungostatica) gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B, hachimycyna e/ działające pierwotniakobójczo fumagilina, trychomycyna

9 Podział antybiotyków w oparciu o spektrum przeciwbakteryjne Bakterie Gram (+) Bakterie Gram (-) Penicylina G, penicylina fenoksymetylowa, glikopeptydy, linkozamidy, makrolidy, kwas fusydowy aztreonam Mieszane spektrum Gram(+) i Gram(-) Bakterie beztlenowe (+/-tlenowe) Bakterie atypowe Penicyliny szerokowachlarzowe, cefalosporyny, aminoglikozydy, chinolony, tetracykliny, kotrimoksazol linkozamidy, metronidazol, chloramfenikol, penicyliny/inhibitory, cefoksytyna/cefotetan makrolidy/ketolidy, steptograminy, tetracykliny, rifampicyna, kotrimoksazol

10 Antybiotyki - sposób działania przeciwbakteryjnego podział (ważne z uwagi na sposób stosowania) Działanie przeciwbakteryjne zależne od wartości MIC zależne od czasu, w którym stężenie przekracza wartość MIC aminoglikozydy chinolony β-laktamy chinolony makrolidy

11 Podział preparatów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym ANTYBIOTYKI CHEMIOTERAPEUTYKI NATURALNE PÓŁSYNTETYCZNE SYNTETYCZNE SYNTETYCZNE Metabolity drobnoustrojów Naturalny produkt wyjściowy pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej Nie posiadają naturalnego wzorca w przyrodzie Penicylina benzylowa Glikopeptydy Aminoglikozydozy Makrolidy Makrolidy Ketolidy Cefalosporyny Penicyliny Aztreonam Chloramfenikol Chinolony Sulfonamidy Trimetoprim

12 Ze względu na stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego antybiotyki możemy podzielić na: Nie wchłaniające się polimyksyny, aminoglikozydy, wiomycyna, amfoterycyna B, niektóre cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy Słabo wchłaniające się (20-40% podanej dawki) gryzeofulwina, benzylopenicylina, chlorotetracyklina, ampicylina, linkomycyna Średnio wchłaniające się (40-60% podanej dawki) fenoksymetylopenicylina, nowobiocyna, oksytetracyklina, metacyklina, kloksacylina, tetracyklina Dobrze wchłaniające się (powyżej 60% podanej dawki) doksycyklina, cykloseryna, chloramfenikol, cefaleksyna, cefradyna, cefadroksyl

13 Ze względu na stopień przenikania antybiotyków do tkanek antybiotyki możemy podzielić na: Łatwo przenikające np. chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, gorzej przenikające streptomycyna, benzylopenicylina, bardzo słabo przenikają polimyksyny i gentamycyna. Szczególnie trudno przenikające antybiotyki przez barierę krew-mózg (jedynie cykloseryna i chloramfenikol uzyskują w mózgu stężenie zbliżone do stężenia we krwi). W stanach zapalnych opon przenikanie antybiotyków jest na ogół większe, jednak niekiedy istnieje konieczność podawania ich dokanałowo.

14 Antybiotyki beta laktamowe

15 β-laktamy Ich aktywność przeciwbakteryjna oraz skuteczność terapeutyczna zależą od czasu utrzymywania się antybiotyku w surowicy w stężeniu przekraczającym wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost bakterii wywołujących zakażenie. (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii należy zachować równe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami)

16 β-laktamy Największą wadą β-laktamów jest wrażliwość na działanie β- laktamaz, enzymów bakteryjnych, które rozkładają cząsteczkę antybiotyku i w ten sposób ją inaktywują. Aby temu zapobiec, niektóre preparaty łączy się z inhibitorami β- laktamaz (takimi jak np. kwas klawulanowy, tazobaktam, sulbaktam). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

17 Penicyliny wytwarzane przez pleśń Penicillium notatum pierwszą była benzylopenicylina działają silnie bakteriobójczo na Gram-dodatnie (paciorkowce, maczugowce błonicy) oraz na Gram-ujemne (gonokoki, meningokoki, krętki blade) są mało toksyczne, ale mogą powodować odczyny alergiczne (zespół Hogne, wstrząs anafilaktyczny) wykonuje się próby uczuleniowe (Testarpen)(zalecane)

18 Penicyliny- zastosowanie Zakażenia gronkowcowe ropnie, czyraki, zastrzały, ropowice, posocznica Paciorkowcowe ropowice, róża, ropnie, zastrzały, anginy, płonica Zapalenie płuc pneumokokowe Zapalenia opon mózgowych meningokokowe Rzeżączka Kiła (duże dawki) Błonica, tężec, zgorzel gazowa, wąglik, promienica Zakażenia dróg moczowych Zakażenia chirurgiczne, ginekologiczne i położnicze wywołane przez beztlenowce Zakażenia wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej (mezlocylina)

19 Penicyliny Są mało toksyczne. Mają właściwości antygenowe i mogą wywołać uczulenie, a nawet wstrząs anafilaktyczny ze zgonem włącznie. Wykonuje się próby uczuleniowe (Testarpen) (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

20 Penicyliny naturalne penicylina benzylowa penicylina fenoksymetylowa Penicyliny półsyntetyczne odporne na penicylinazę gronkowcową metycylina kloksacylina dikloksacylina flukloksacylina nafcylina a-aminopochodne ampicylina amoksycylina preparaty skojarzone: ampicylina/sulbaktam amoksycylina/klawulanian szerokowachlarzowe karboksy-. ureidoi piperazynopochodne Tikarcylina Mezlocylina Piperacylina preparaty skojarzone: tikarcylina/klawuianian piperacylina/tazobaktam

21 Preparaty skojarzone penicylin Kwas klawulanowy + Amoksycylina AUGUMENTIN Kwas klawulanowy + Tikarcylina TIMENTIN Tazobaktam + piperacylina TAZOCIN SULBAKTAM + Ampicylina UNASYN

22 Cefalosporyny Cefalosporyny dzielą się na cztery generacje, które różnią się: spektrum przeciwbakteryjnym, wrażliwością na działanie β-laktamaz właściwościami farmakokinetycznymi / farmakodynamicznymi.

23 Cefalosporyny Bez względu na generację, cefalosporyny są nieaktywne! wobec: gronkowców opornych na metycylinę, szczepów Enterococcus, pałeczek Listeria monocytogenes, beztlenowców (wyjątek: cefoksytyna i cefotetan). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

24 Cefalosporyny Żaden z preparatów I generacji nie penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie może być stosowany w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego!

25 Cefalosporyny I generacja: cefaleksyna cefadroksyl cefazolina cefradyna II generacja: cefaklor cefamandol cefuroksym cefoksytyna cefprozil

26 Cefalosporyny c.d. III generacja: cefotaksym cefetamet cefiksym Cefozydym cefoperazon cefpodoksym ceftriakson IV generacja: cefepim cefpirom

27 Cefalosporyny I generacja ma najlepszą aktywność wobec ziarenkowców Gram(+) i stosunkowo słabą wobec tlenowych pałeczek Gram(-). w kolejnych generacjach proporcje te ulegają odwróceniu zwiększa się aktywność wobec pałeczek Gram(-) i zmniejsza wobec ziarenkowców Gram(+). cefalosporyny, obok penicylin należą do najczęściej stosowanych antybiotyków zarówno w lecznictwie otwartym (zakażenia dróg oddechowych, układu moczowego i skóry), jak i zamkniętym. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii )

28 Cefalosporyny wskazania Generacja I podawane wyłącznie pozajelitowo, są najmniej przydatną grupą cefalosporyn, ich zastosowanie w znacznym stopniu ogranicza się do profilaktyki przed czystymi zabiegami operacyjnymi.

29 Cefalosporyny wskazania c.d. Cefalosporyny I generacji: o Zastosowanie: bakterie Gram (+), zapalenie płuc, zakażenia oporne na penicyliny Cefalosporyny II generacji: o o Zastosowanie: bakterie Gram (-), w zakażenia opornych na aminopenicylinę, zakażenie dróg oddechowych, moczowych, żółciowych, zapalenie wsierdzia, zakażenia pooperacyjne Najczęściej stosowane

30 Cefalosporyny wskazania c.d. Cefalosporyny III generacji: o Zastosowanie: bakterie Gram (-), zakażenia układu pokarmowego, oddechowego, moczowego, zapalenie opon, skóry, tkanek miękkich, zakażenia szpitalne, w posocznicy- łącznie z aminoglikozydami Cefalosporyny IV generacji: o Zastosowanie: w ciężkich zakażeniach Cefamycyny o Działanie bakteriobójcze Zastosowanie: w zakażeniach E.coli, Klebsiella, Proteus

31 MONOBAKTAMY AZTREONAM, KARUMONAM, TIGEMONAM tylko pierścień B-laktamowy spektrum: tlenowe Gram(-): ziarenkowe (Neisseria) pałeczki (Enterobacteracae, Haemophilus Pseudomonas) AZTREONAM oporny na B-laktanazy Gram(-)

32 MONOBAKTAMY -wskazania - spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, obejmuje wyłącznie drobnoustroje Gram-ujemne, - monoterapia zakażeń układu moczowego wywoływanych przez pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, P. aeruginosa i Providencia. - w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi w terapii różnych zakażeń w jamie brzusznej i miednicy mniejszej, w terapii samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u chorych z marskością wątroby, w leczeniu zakażeń podczas neutropenii u chorych na nowotwór złośliwy, u chorych z oparzeniami, w zapaleniu kości i szpiku wywołanym przez bakterie Gram-ujemne, w leczeniu posocznicy wywoływanej przez bakterie Gram-ujemne, zarówno u chorych z neutropenią, jak i u pacjentów bez niedoborów odporności.

33 Karbapenemy o bardzo szerokim spektrum aktywności obejmującym niemal wszystkie bakterie tlenowe i beztlenowe z wyjątkiem: metycylinoopornych gronkowców Enterococcus faecium Pseudomonas cepacia Xantomonas maltophila Corynebacterium jeikeium

34 Karbapenemy c.d. dobre właściwości farmakokinetyczne / farmakodynamiczne zastosowane w terapii empirycznej ciężkich zakażeń takich jak: posocznica, zapalenie płuc u pacjentów sztucznie wentylowanych, gorączka u chorych z leukopenią, pooperacyjne powikłania septyczne. mogą być kojarzone z aminoglikozydami, w celu zmniejszenia ryzyka selekcji szczepów opornych (zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa).

35 KARBAPENEMY IMIPANEM, MONOPENEM, PANIPENEM grupa antybiotyków o najszerszym spektrum, działają na beztlenowe i tlenowe grupa antybiotyków oporna na β-laktamazy grupa antybiotyków rozkładana przez metaloenzymy mają powinowactwo do PBP-2

36 SPEKTRUM tlenowe bakterie Gram (+) S. aureus S. epidemidis S.pneumoniae(SPPR) tlenowe bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae Enterobacteriaceae Neisseria gonorrhoeae beztlenowe Gram (+) i (-) Prevotella Bacteroides fragilis Poza spektrum: MRSA Enterococcus faecium Chlamydia Corynebacterium jeikeium Mycoplazma pneumonie

37 Karbapenemy - wskazania przeznaczone do stosowania ogólnego, najszerszy zakres aktywności przeciwbakteryjnej, skuteczne w leczeniu różnych poważnych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych, w tym także zakażeń florą mieszaną, gorączka u chorych z neutropenią (terapia empiryczna) terapia zakażeń wywoływanych przez tlenowe pałeczki Gram-ujemne oporne na inne antybiotyki beta-laktamowe.

38 AMINOGLIKOZYDY NATURALNE PÓŁSYNTETYCZNE STREPTOMYCYNA NEOMYCYNA KANAMYCYNA GENTAMYCYNA TOBRAMYCYNA NETYLMYCYNA (pochodna sisomycyny) AMIKACYNA (pochodna kanamycyny A) ISEPAMYCYNA (niezarejestrowana w Polsce)

39 DZIAŁANIE BAKTERIOBÓJCZE Wiążą się z podjednostką 30s rybosomu, co prowadzi do zaburzenia odczytu informacji genetycznej i zahamowania syntezy białek bakteryjnych

40 SPEKTRUM BAKTERIE Gram(-) zwłaszcza pałeczki (z wyjątkiem Haemophilus) prątki gruźlicy gronkowce oddziaływają synergicznie z β-laktamami, wobec paciorkowców zwiększając przepuszczalność dla antybiotyków B-laktamowych działania niepożądane leki potencjalnie otoi nefrotoksyczne

41 Aminoglikozydy - wskazania zakażenia układu moczowego, zakażenia ran pooparzeniowych, zapalenie opon mózgowo - rdzeniowych, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie wsierdzia, zakażenia beztlenowcami w skojarzeniu z metronidazolem.

42 TETRACYKLINY MINOCYKLINA DOKSYCYKLINA MECHANIZM DZIAŁANIA - blokowanie syntezy błony na poziomie rybosomu OPORNOŚĆ - bariery przepuszczalności - aktywne usuwanie antybiotyku z komórki - zmiana miejsca docelowego

43 SPEKTRUM - BAKTERIE GRAM (+) ZIARENKOWCE - BAKTERIE GRAM (-) - RICKETSIA,COXIELLA - CHLAMYDIA, MYCOPLASMA, UREOPLASMA -TREPONAMA PALLIDUM, -LEPTOSPIRA - BORRELIA - HELICOBACTER PYLORI - PIERWOTNIAKI

44 Tetracykliny -wskazania terapia empiryczna atypowych zakażeń dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego, borelioza (w postaci wczesnej), zakażenia skóry (zwłaszcza w trądziku), choroba wrzodowa (w terapii skojarzonej z innymi lekami). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

45 MAKROLIDY C 14 C 15 C 16 Erytromycyna Oleandomycyna Roksytromycyna Klarytromycyna Dirytromycyna Davercin (cykliczny węglan erytromycyny) Ketolidy: Trolitromycyna Azytromycyna (azalid) Josamycyna Spiramycyna

46 Makrolidy leki z wyboru w terapii zakażeń układu oddechowego o etiologii Mycoplasma pnemoniae i Legionella pneumophila antybiotyki alternatywne do tetracyklin w leczeniu zakażeń Chlamydia sp. charakteryzują się doskonałą penetracją do wnętrza komórek (dotyczy to również makrofagów), dlatego też są bardzo aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych.

47 Makrolidy c.d. W terapii niektórych zakażeń (głównie dróg oddechowych) są stosowane alternatywnie do antybiotyków β-laktamowych (penicylin i cefalosporyn). Jeden z nowych makrolidów klarytromycyna, jest stosowany w terapii skojarzonej choroby wrzodowej (eradykacja zakażenia Helicobacter pylori) (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

48 LINKOZAMIDY - LINKOMYCYNA - KLINDAMYCYNA Różnią się chemicznie od makrolidów, jednak charakteryzują się zbliżonym spektrum przeciwbakteryjnym, mechanizmem działania przeciwbakteryjnego i właściwościami farmakokinetycznymi.

49 Linkozamidy pod względem spektrum aktywności i właściwości farmakokinetycznych / farmakodynamicznych przypominają makrolidy, ich największą zaletą jest dobra aktywność wobec bakterii beztlenowych, nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie mogą być stosowane w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego, dość silnie zaburzają florę fizjologiczną przewodu pokarmowego, co może prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, na skutek nadmiernego rozplemu Clostridium difficile. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

50 Linkozamidy Preparaty: linkomycyny klindamycyny

51 SPEKTRUM - STREPTOCOCCUS z wyjątkiem Enterococcus - STAPHYLOCOCCUS - BAKTERIE BEZTLENOWE (wysoka aktywność) * ziarenkowce * pałeczki Gram(-) * laseczki - PIERWOTNIAKI TOXOPLASMA GONDI

52 OKSAZOLIDYNONY nowa klasa związków syntetycznych działanie bakteriostatyczne miejscem docelowym są obydwie podjednostki rybosomu DNA mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy białek komórkowych (blokowanie pierwszego etapu proces translokacji trna, przez co tworzony łańcuch peptydowy ulega skróceniu)

53 SPEKTRUM ZIARENKOWCE GRAM (+) - Enterococcus faecium - Streptococcus pneumoniae - Staphylococcus aureus (MRSA) Przedstawicielem oksazolidynonów jest LINEZOLID

54 Antybiotyki glikopeptydowe - Heterocykliczne związki wielkocząsteczkowe, źle penetrujące do tkanek i narządów WANKOMYCYNA TEIKOPLANINA - Bakteriobójcze zaburzają II etap syntezy peptydoglikanu ściany komórkowej

55 SPEKTRUM Streptococcus Staphylococcus Enterococcus Streptococcus pneumoniae B-hemolizujące S. Aureus S. Epidermidis MRSA Clostridium difficile (biegunka poantybiotykowa) Corynebacterium jeikeium

56 ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE- wskazania poważne zakażenia wywołane przez metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus, gronkowców koagulazoujemnych i enterokoków poważne zakażenia wywołane przez S. aureus, enterokoki lub paciorkowce u osób nietolerujących antybiotyków b-laktamowych zakażenia wywołane przez wielooporne bakterie Gram-dodatnie (np. Corynebacterium jeikeium i oporne szczepy Streptococcus pneumoniae) zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile (doustnie) - tylko u ciężko chorych lub gdy leczenie metronidazolem było nieskuteczne zapobieganie bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia - w wybranych zabiegach ginekologiczno-urologicznych i gastroenterologicznych u osób uczulonych na penicylinę

57 CHINOLONY I FLUOROCHINOLONY Chinolony I generacja Kwas Nalidyksowy Kwas Pipemidynowy 1 cinoksacyna Fluorochinolony II generacja Norfloksacyna ofloksacyna Sparfloksacyna 3 pefloksacyna ciprofloksacyna 2 lewofloksacyna 1 ma także umiarkowaną aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa Polifluorochinolony Naftyrydynochinolony III generacja fleroksacyna IV generacja 4 Moksifloksacyna Gemifloksacyna Klinafloksacyna trowafloksacyna 3 lomefloksacyna gatifloksacyna 2 najbardziej aktywna wobec Pseudomonas aeruginosa 3 wycofana z rynku (z powodu objawów toksycznych) des 6-chinolon 4 aktywne także w stosunku do Streptococcus pneumoniae opornych na penicylinę SPPR), a także wobec beztlenowców. MECHANIZM BAKTERIOBÓJCZEGO DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONÓW CHINOLON Gyraza bakteryjnego DNA Podjednostka A Gyraza (topoizomeraza II) Podjednostka B uszkodzenie funkcji reparacyjnej zahamowanie wzrostu i replikacji zaburzenia wbudowywania negatywnego superskrętu

58 Chinolony-systematyka starej generacji: kwas nalidyksowy, kwas pipemowy, cinoksacyna, nowej generacji: (fluorochinolony): cyprofloksacyna, ofloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, o przedłużonym działaniu: lomefloksacyna, sparfloksacyna, fleroksacyna, termafloksacyna

59 Chinolony zakres działania przeciwbakteryjnego Staphylococcus (szczepy penicylinazo(+) i metycylinooporne), Streptococcus (mała aktywność wobec Enterococcus) pałeczki Gram (-) z rodziny Enterobacteriacae Hemophilus, Neiseria meningitidis, gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Ureoplasma, Pseudomonas Aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis,

60 Chinolony mechanizm działania przeciwbakteryjnego; farmakokinetyka bakteriobójczy, inhibitory gyrazy DNA, zaburzenie replikacji i syntezy DNA, wchłanianie z przewodu pokarmowego : bardzo dobre, zmniejszają wchłanianie: jony wapnia, aluminium, magnezu, żelaza, sok grejpfrutowy), dystrybucja: stopień wiązania z białikami 14-25%, dobre przenikanie do tkanek i narządów, zmienne do OUN, metabolizm: wątrobowy, wydalanie: z moczem (duże stężenie, także w gruczole krokowym), częściowo z kałem.

61 Chinolony wskazania kliniczne stara generacja: zakażenia układu moczowego, nowa generacja: - zakażenia dróg moczowych, gruczołu krokowego, układu oddechowego ( za wyjątkiem S.pneumonie), - zakażenia P.aeruginosa dróg oddechowych, ucha zewnętrznego, - zakażenia atypowe ( Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, - zakażenia Gram (+) u chorych z neutropenią, - rzeżączka, zakażenie przewodu pokarmowego, szpiku, - zakażenia skóry i tkanek miękkich.

62 Chinolony-działania niepożądane nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy, drgawki, podniecenie, zaburzenia snu, halucynacje, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku i powonienia, reakcje alergiczne (wysypka, świąd, fotoalergia, gorączka, pokrzywka), zaburzenia wzrostu chrząstki stawowej, leukopenia, eozynofilia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, krystaluria (duże dawki).

63 Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciw czerwonce: Ameboza (pełzakowica) metronidazol (pochodna nitroimidazolu) działa bakteriobójczo na Gram-ujemne bakterie beztlenowe, pierwotniaki (rzęsistek pochwowy, lamblia, pełzaki) jest toksyczny, wywołuje zaburzenia p.pok. o.u.n. i nerwów obwodowych, nietolerancję na alkohol, przeciwwskazania: ciąża, karmienie piersią, noworodki diloksamid syntetyczny, silnie działający, nie wchłania się z jelit (nie działa w postaci narządowej) pochodne chinoliny i izochinoliny działają przeciwbakteryjnie, przeciwpełzakowo (przeciwgrzybiczo) wywołują zaburzenia układu nerwowego (bóle i zawroty głowy), nawet trwałe uszkodzenie nerwów

64 Czynniki, które należy uwzględnić przy dawkowaniu antybiotyków w niewydolności nerek: Nefrotoksyczność antybiotyku nie należy stosować w chorobach nerek antybiotyków o znacznej nefrotoksyczności Stopień i mechanizm wydalania antybiotyku przez nerki należy dostosowywać dawkowanie do stopnia upośledzenia eliminacji antybiotyku przez nerki z moczem. Interakcje

65 Czynniki, które należy uwzględnić przy dawkowaniu antybiotyków w niewydolności wątroby: Hepatotoksyczność antybiotyku nie należy stosować w chorobach watroby antybiotyków o znacznej hepatotoksyczności Stopień i mechanizm wydalania antybiotyku przez wątrobę należy dostosowywać dawkowanie do stopnia upośledzenia eliminacji antybiotyku z żółcią. Interakcje

66 Niepożądane działania antybiotyków, : bezpośrednie działania toksyczne reakcje alergiczne dysbakteriozy i ich następstwa (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii rola farmaceuty)

67 Antybiotyki - toksyczność: Tetracykliny - uszkodzenie wątroby zwłaszcza u kobiet w ciąży i po podaniu dożylnym (notowano wypadki śmiertelne). Tetracykliny, odkładając się w tkance kostnej i zębowej, mogą wywoływać uszkodzenie stref wzrostu kości oraz zawiązków zębów u płodów i małych dzieci. Tetracykliny, (rzadziej linkomycyna, chloramfenikol) wywołuje zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka).

68 Antybiotyki toksyczność c.d: Aminoglikozydy - uszkadzanie nerek (z tego powodu neomycyny nie stosuje się ogólnie) oraz do ucha wewnętrznego. Streptomycyna może powodować np. zaburzenia równowagi (przejściowe uszkodzenie aparatu przedsionkowego) i uszkodzenie nerwu słuchowego, prowadzące czasem nawet do głuchoty. Polimyksyny i cykloseryna - uszkodzenie mózgu, nawet penicylina w bardzo dużych dawkach może prowadzić do drgawek padaczkowych. Chloramfenikol i nowobiocyna mogą działać uszkadzająco na szpik.

69 Uczulenia i reakcje alergiczne : wysypki, obrzęki, gorączka, zmiany we krwi (leukopenia) wstrząs uczuleniowy. Należy zaznaczyć, że po stosowaniu wielu antybiotyków obserwuje się krzyżową alergię (np. między penicylinami a cefalosporynami).

70 Dysbakterioza Jest konsekwencją hamowania rozwoju wielu drobnoustrojów saprofitycznych, składających się na fizjologiczną florę organizmu ludzkiego nazywamy to zaburzeniem biocenozy lub dysbakteriozą. Może ona prowadzić do zmian patologicznych błon śluzowych, nadkażeń i hipowitaminoz. Zmiany w błonach śluzowych objawiają się m.in. zapaleniem języka, gardła, żołądka i jelit (biegunka).

71 Dysbakteriozy c.d.: Nadkażeniem nazywamy zakażenie organizmu drobnoustrojami niewrażliwymi na stosowany lek. Najczęściej jest to zakażenie grzybicze, zakażenie penicylinoopornymi gronkowcami lub pałeczkami Gram-ujemnymi (zwłaszcza odmieńca, ropy błękitnej i okrężnicy).

72 Dysbakteriozy c.d.: Częstość śmiertelnie przebiegających grzybic zwiększyła się w ostatnich latach około 10-krotnie, głównie z powodu stosowania antybiotyków o szerokim zakresie działania. W celu zahamowania zaburzeń biocenozy, wprowadzono zasadę równoczesnego stosowania probiotyków np. preparatów zawierających bakterie kwasu mlekowego.

73 Kojarzenie antybiotyków Równoczesne stosowanie kilku antybiotyków jest bardzo trudnym i złożonym problemem. Leczenie skojarzone stosuje się z zasady w zakażeniach mieszanych, w zakażeniach zagrażających życiu oraz przy niebezpieczeństwie wytworzenia się szczepów opornych w związku z przedłużającą się antybiotykoterapią. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii rola farmaceuty)

74 Kojarzenie antybiotyków c.d. należy przestrzegać przede wszystkim zasady nie Nie ma również uzasadnienia podawanie penicylin z kojarzyć antybiotyków bakteriobójczych z bakteriostatycznymi, ponieważ wówczas może wystąpić antagonizm. działanie antagonistyczne występuje np. przy podaniu penicyliny i chloramfenikolu (w stosunku do drobnoustrojów bardzo wrażliwych na penicylinę). tetracyklinami oraz penicylin z sulfonamidami.

75 Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwrzęsistkowe leki działające miejscowo (w postaci gałek, tabletek, czopków dopochwowych) leki działające miejscowo i ogólnie (gałki, tabletki dopochwowe, doustnie) największe znaczenie ma metronidazol, tynidazol, klotrimazol pochodne nitrotizolu tenitrazol pochodne chinoliny i izochinoliny (dijodoksychinolina, dehydroemetyna) pochodne oksalidynodionu

76 Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwzimnicze: chinina (z drzewa chinowego-cinchona) mepakryna, prymachina pirymetamina (pochodna pirydynowa, działa na postacie wewnątrzi zewnątrzkomórkowe) działania niepożądane: wysypka skórna, owrzodzenia jamy ustnej, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, niedokrwistość megaloblastyczna chlorochina: pochodna chininy (działa wewnątrzkomórkowo) stosowana w leczeniu i zapobieganiu malarii, pełzakowicy, lambliozie działania niepożądane: wysypka skórna, świąd, zaburzenia czynności przewodu, przebarwienia paznokci, uczulenie na światło, duże dawki powodują zaburzenia wzroku, wypadanie włosów, halofantyna (pochodna fenantrenometanolu) meflochina (pochodna chinolinometanolu)- wyłącznie doustnie

77 Leki stosowane w leczeniu zarobaczenia jelitowego Leki stosowane przeciwko robakom płaskim niklosamid (pochodna kwasu chlorosalicylowego) uszkadza powłoki pasożytów (są trawione przez enzymy trawienne); jest skuteczny (90%) i mało toksyczny Powoduje interakcję z alkoholem prazykwantel (pochodna chinoliny działająca przeciwrobaczo na przywry i tasiemce) uszkadza powłoki robaka i upośledza ich przepuszczalność (powoduje paraliż) działania niepożądane brak łaknienia, biegunka, bóle brzucha, zawroty głowy, pokrzywka oksamnichina (pochodna chinoliny) paromomycyna (antybiotyk aminoglikozydowy)

78 Leki stosowane w leczeniu zarobaczenia jelitowego Leki stosowane w leczeniu zarobaczenia jelitowego Leki stosowane przeciwko robakom obłym pyrantel (pochodna pirymidyny) ma silne działanie zwłaszcza wobec glisty i owsika poraża mięśnie pasożyta przez blok płytki mięśniowo-nerwowej działania niepożądane- zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, bóle i zawroty głowy, senność, wysypki skórne nie można podawać z piperazyną (antagonizm farmakologiczny) i kobietom w ciąży Mebendazol (pochodna benzoimidazolu) hamuje wchłanianie glukozy przez pasożyta jest mało toksyczny, może wywołać biegunki i bóle brzucha Albendazol (pochodna benzoimidazolu) mechanizm działania j.w. wchłania się z przewodu pokarmowegi i może wywoływać objawy niepożądane (bóle głowy, nudności, wzdęcia, bóle brzucha, wymioty) Tiabendazol j.w. Lewamizol (syntetyczna pochodna tiazolowa) działa immunostymulująco; poraża układ nerwowy robaków wywołuje liczne objawy niepożądane (nudności, wymioty, biegunki, wysypki, nefropatię, leukopenię

79 Leki przeciwrobacze stosowane w Polsce Glista ludzka Mebendazol Pyrantel Albendazol Owsiki Mebendazol Pyrantel Tiabendazol Albendazol Włosogłówka Mebendazol Pyrantel Tęgoryjec dwunastnicy Mebendazol Pyrantel Tasiemce Niklosamid Prazykwantel Mepakryna Paromomycyna Dichloforen

80 Leki przeciwgrzybicze

81 Leki przeciwgrzybicze Amphoterycyna B Złoty standard skuteczności Szeroki wachlarz ostrych i przewlekłych objawów ubocznych Azole w tym nefrotoksyczność, także przy postaciach lipidowych starsze: niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus nowsze triazole: kliniczna skuteczność w infekcjach Aspergillus wzrastająca oporność w kandydozach spowodowanych gatunkami non-albicans liczne interakcje lekowe związane z cytochromem P450

82 Kaspofungina - mechanim echanizm działania: Kaspofungina jest pierwszym lekiem nowej klasy, inhibitorów syntezy glikanu, zwanych również echinokandynami Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm działania, który zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo

83 Mechanizmy działania współczesnych leków przeciwgrzybiczych i ich wpływ na tolerancję Aktywność amfoterycyny B w stosunku do komórek grzybów i ludzi może być przyczyną poważnej toksyczności w tym nefrotoksyczności Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niż grzybów powoduje dobrą tolerancję azoli i triazoli Wyjątkowy, wybiórczy mechanizm działania kaspofunginy odpowiada za niewielką toksyczność leku Na podstawie Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44: ; Sawaya BP i wsp. J Am Soc Nephrol 1995;6: ; Tkacz JS In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992: ; Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33 37.

84 CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWWIRUSOWE

85 Leki przeciwwirusowe Mogą one zapobiegać zakażeniu przez zahamowanie absorpcji wirusa na powierzchni komórek i zahamowaniu jego reprodukcji w komórce. Mogą zapobiec powstawaniu i zahamować rozwój choroby wirusowej utrudniając procesy: absorpcji wnikania (amatydyna i inne leki zmniejszające przepuszczalność błon komórkowych) opłaszczania (kortykosteroidy, chlorochina, kwas acetylosalicylowy oraz inhibitory syntezy białka, np. aktynomycyna, puromycyna) Zwalczanie chorób wirusowych sprowadza się jak dotychczas głównie do immunoterapii wzmagania czynnej odporności przez podawanie szczepionek (wakcynoterapia) oraz do wywoływania aktywności biernej przez podawanie g-globulin (seroterapia)

86 Klasyfikacja leków przeciwwirusowych Ze względu na budowę chemiczną możemy wyróżnić następujące grupy: antymetabolity nukleotydów pirymidynowych i purynowych: widarabina, acyklowir, idoksurydyna, gancyklowir, zydowudyn amantadyna, rimantadyna tiosemikarbazony: metisazon różne: dezoksyglukoza, moroksydyn

87 Klasyfikacja leków przeciwwirusowych c.d. Ze względu na działanie możemy podzielić na: Inhibitory polimeray DNA: acyklowir, gancyklowir, tribawirin, foskarnet Inhibitory odwrotnej transkryptazy: zidowudyna, didanozyna, zalcytabina inhibitory proteazy: sakwinawir, ritonawir, indinawir, nelfinawir

88 Terapia interferonem Interferon to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem lub pobudzone przez induktory interferonu. Wyróżnia się trzy typy interferonu: a, b i g. Interferon działa przeciwwirusowo hamując wewnątrzkomórkową syntezę (hamowanie translacji wirusowego m-rna) RNA lub DNA wirusowego, a tym samym namnażanie się wirusa. Interferon-alfa jest stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem opryszczki (HSV-1 i HSV-2) zakażeniu półpaścem i cytomegalowirusem, a coraz większe znaczenie odgrywa w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby wywołanych HBV i HCV

89 Zasady leczenia gruźlicy dwie fazy: faza początkowa ma na celu szybkie ograniczenie liczby prątków i wyeliminowanie opornych mutantów (trzy leki podstawowe) faza stabilizacyjna utrwala proces zdrowienia (dwa leki) dąży się do skrócenia czasu leczenia stosując skojarzenie leków

90 Pierwsza faza leczenia powinna trwać 2 miesiące (8 tyg.) powinny być spełnione warunki: występująca na danym obszarze oporność Mycobacterium tuberculosum na INH nie dotyczy więcej niż 4% szczepów (jeżeli tak to należy leczyć 4 lekami INH, ryfampicyna, pyrazynamid i streptomycyna lub etambutol) nie występuje oporność wielolekowa (na co najmniej 2 leki) stosuje się 5 lub 6 leków zakażenie nie dotyczy osób z upośledzoną opornością, zwłaszcza z AIDS

91 Druga faza leczenia 2 leki przez 4 miesiące (16 tyg.) zazwyczaj stosuje się INH i ryfampicynę stosuje się naprzemienne podawanie leków (3 lub 3 razy w tygodniu pod nadzorem) leczenie gruźlicy w niepowikłanej ciąży powinno trwać dłużej (przez cały okres ciąży ) nawet do 1 miesiąca

92 Leki tuberkulostatyczne podstawowe rifampicyna, streptomycyna, izoniazyd (INH), etambutol, pyrazynamid zastępcze kanamycyna, wiomycyna, kapreomycyna, cykloseryna, tioamidy (etionamid, protionamid), kwas p-aminosalicylowy (PAS) W leczeniu gruźlicy jest stosowana metoda terapii przerywanej, polegająca na podawaniu leków przeciwgruźliczych przez 8-12 tygodni, następnie samej streptomycyny lub izoniazydu albo ryfampicyny z etambutolem 2 razy w tygodniu

93 ANTYBIOTYKI Ansamycynowe Ryfamycyna - leki z wyboru w leczeniu gruźlicy, stosowana w leczeniu skojarzonym, w zakażeniach gronkowcowych mało toksyczna; powoduje zaburzenia pokarmowe, skórne reakcje alerg. Ryfampicyna (RMP) półsyntetyczny antybiotyk działa na bakterie Gram (+) i Gram (-), prątki gruźlicy, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, przenika do płynów organizmu (nie płunu mózgowo-rdzeniowego) jest silnym induktorem (wzmaga metabolizm innych leków leki antykoncepcyjne) jest mało toksyczna; działania niepożądane: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, reakcje skórne, bóle i zawroty głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia widzenia RIFAMAZYD preparat złożony ryfampicyna + izoniazyd

94 ANTYBIOTYKI c.d. Aminoglikozydowe wiążą się odwracalnie z rybosomem przez co ingerują w syntezę białka streptomycyna (G-), amikacyna, Polipeptydowe kapreomycyna 2-4x słabsze działanie od streptomycyny, stosuje się w leczeniu skojarzonym. toksyczna (uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego - głuchota oto- i nefrotoksyczność), lek II-go rzutu w leczeniu gruźlicy Pochodne hydroksyaminokwasów cykloseryna (CS) stosowana w skojarzeniu z innymi lekami tuberkulostatycznymi hamuje syntezę ściany komórkowej prątków, konkuruje z D-alaniną w syntezie ponieważ ma zbliżoną budowę, jest najbardziej toksyczna z tuberkulostatyków (bóle głowy, zawroty, drżenia mięśniowe, drgawki, sen lekargiczny, psychozy, nietolerancja alkoholu)

95 Leki przeciwgruźlicze -syntetyczne A) Heterocykliczne 1) Hydrazydy izoniazyd (INH) hydrazyd kwasu izonikotynowego podstawowy lek przeciwgruźliczy.-gruźliczy, poziom aktywności tuberkulostatycznej zależy to od genetycznego uwarunkowania zdolności acetylowania tego leku w wątrobie (powstaje kwas izonikotynowy) indukuje szybką poprawę stosowany we wszystkich postaciach gruźlicy płucnej i pozapłucnej mało toksyczny; działania niepożądane: zaparcia, suchość w ustach, niepokój, drżenie, niezborność ruchów, szum w uszach, nieznaczne uszkodzenie wątroby i szpiku kostnego

96 Leki przeciwgruźlicze syntetyczne c.d 2) Amidy pyrazinamid (PZA) amid kwasu 2-pirazynokarboksylowego krótkoterminowy lek p/gruźliczy (odprątkowanie przez 2-3 miesiące) hepatotoksyczny!; działania niepożądane: gorączka, skórne reakcje alergiczne, nadwrażliwośc skóry na światło, bóle stawowe (zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi) przenika przez barierę krew-mózg 3) Tioamidy Etionamid (TH) tioamid kwasu 2-etyloizonikotynowego działa silnie tuberkulostatycznie stosowany w różnych postaciach gruźlicy średnio toksyczny; działania niepożądane: zaburzenia żołądkowojelitowe, skórne reakcje uczuleniowe, zaburzenia neurologiczne wadą leku jest łatwość powstawania na niego oporności

97 Leki przeciwgruźlicze inne etambutol łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego, hamuje syntezę DNA bakterii stosowany wyłącznie z innymi lekami dość toksyczny: działania niepożądane: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, bóle głowy, uszkodzenie nerwu wzrokowego nie wolno prowadzić pojazdów (zaburzenia rozpoznawania barw) sól sodowa kwasu p.-aminosalicylowego (PAS-natrium) działa bakteriostatycznie, nieznacznie przeciwgorączkowo, jest mało toksyczny; działania niepożądane: objawy dyspeptyczne, odczyny uczuleniowe stosuje się w gruźlicy płuc, nerek, przewodu pokarmowego, opłucnej, opon mózgowych hamuje wytwarzanie się oporności wobec innych leków