STRESZCZENIE W JĘZYKU POLSKIM Wstęp: Wśród polipów jelita grubego możemy wyróżnić zmiany o charakterze nowotworów łagodnych (gruczolaki), jak i

Transkrypt

1 STRESZCZENIE W JĘZYKU POLSKIM Wstęp: Wśród polipów jelita grubego możemy wyróżnić zmiany o charakterze nowotworów łagodnych (gruczolaki), jak i złośliwych (rak w gruczolaku) oraz procesów nienowotworowych (polipy zapalne, hiperplastycze i hamartoma). Najczęściej obserwuje się gruczolaki na bazie których, w zależności od znanych czynników transformacji nowotworowej (wielkość, budowa histopatologiczna i stopień dysplazji), może dojść do rozwoju raka jelita grubego. Dotychczas wykorzystywane nieinwazyjne metody diagnostyczne tj. badanie na krew utajoną czy markery nowotworowe charakteryzują się zbyt małą czułością i swoistością w wykrywaniu tych zmian. Z kolei kolonoskopia uznana za złoty standard w rozpoznawaniu raka jelita grubego, ale także polipów jest badaniem inwazyjnym i cechuje się niską akceptacją ze strony pacjentów. Poszukuje się zatem nowych, prostych w oznaczeniu i lepiej tolerowanych przez pacjentów badań. Kinaza pirogronianowa jest enzymem katalizującym ostatni etap glikolizy. Enzym ten występuje w różnych izoformach specyficznych tkankowo w postaci tetrameru. Badania wykazały także obecność formy dimerycznej (kinaza pirogronianowa guza), która przeważa w stosunku do formy zbudowanej z 4 podjednostek w przypadku komórek intensywnie dzielących, takich jak komórki nowotworowe czy zapalne. Liczne publikacje potwierdzają wyższą czułość i swoistość kinazy pirogronianowej guza (tumor M2-PK) w rozpoznawaniu raka jelita grubego w porównaniu z dotychczas wykorzystywanymi nieinwazyjnymi markerami. Celem pracy była: 1. Analiza częstości występowania poszczególnych typów histopatologicznych polipów jelita grubego w badanej grupie (populacji polskiej) i ich charakterystyka pod względem morfologii oraz lokalizacji w jelicie grubym. 2. Analiza czułości i swoistości badania tumor M2-PK w wykrywaniu polipów jelita grubego w grupie objętej badaniem. 3. Analiza czułości i swoistości badania tumor M2-PK w wykrywaniu gruczolaków jelita grubego w grupie objętej badaniem. 4. Określenie korelacji pomiędzy oznaczeniem poziomu tumor M2-PK a rozpoznaniem histopatologicznym i morfologią usuniętych w trakcie kolonoskopii polipów. 5. Analiza czułości i swoistości dotychczasowych nieinwazyjnych testów wykorzystywanych w badaniach profilaktycznych tj. badania na krew utajoną w kale oraz antygenów nowotworowych (CEA i CA 19.9) w badanej grupie pacjentów. 6. Określenie korelacji pomiędzy oznaczeniem poziomu tumor M2-PK a badaniem na krew utajoną w kale oraz poziomem antygenów nowotworowych (CEA i CA 19.9). 7. Analiza statystyczna danych klinicznych (wywiad rodzinny i wybrane objawy) w odniesieniu do oznaczenia poziomu tumor M2-PK.

2 Materiał: W badaniu uczestniczyło 245 pacjentów hospitalizowanych w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, u których podczas pobytu została wykonana kolonoskopia. W tym 164 osoby, u których usunięto polip jelita grubego utworzyły grupę badaną. Pozostali pacjenci (81 osób) z prawidłowym obrazem jelita grubego utworzyli grupę kontrolną. Od każdego pacjenta przed kolonoskopią zostały pobrane 2 próbki kału, które posłużyły oznaczeniu poziomu kinazy pirogroninowej guza przy pomocy badania immunoenzymatycznego firmy ScheBo wykorzystującego dwa swoiste przeciwciała oraz badania na krew utajoną. Dodatkowo w trakcie rutynowych badań laboratoryjnych została pobrana krew w celu oznaczenia antygenów nowotworowych. Każda osoba zakwalifikowana do badania poproszona została także o wypełnienie ankiety dotyczącej między innymi obecności objawów klinicznych, chorób współistniejących i stosowanych leków, wywiadu rodzinnego i osobniczego w kierunku schorzeń nowotworowych. Wyniki: 1. W grupie badanej podczas kolonoskopii zostały usunięte odpowiednio u 79 osób polipy gruczołowe (48,2%), u 66 hiperplastyczne (40,2%) oraz u 19 zapalne (11,6%). W przypadku polipów gruczołowych rozpoznano 46 gruczolaków cewkowych, 5 kosmkowych, 24 cewkowo-kosmkowych, jeden ząbkowany oraz 3 przypadki gruczolakoraka. Wykazano, że istotnie statystycznie częściej polipy hiperplastyczne występowały w badanej grupie u kobiet aniżeli u mężczyzn (p=0,005). U 92 pacjentów (56,1%) podczas badania endoskopowego jelita grubego został usunięty pojedynczy polip, dwa polipy usunięto u 33 osób (20,1%) a 3 i więcej polipów u 39 osób (23,8%). U 164 osób zostało usuniętych łącznie 307 polipów jelita grubego. W 245 przypadkach (79,8%) były to polipy, których wielkość nie przekraczała 10 mm, zmiany o średnicy pomiędzy mm i zmiany powyżej 21 mm stanowiły odpowiednio 50 (16,3%) oraz 12 polipów (3,9%). Najliczniejszą grupę pod względem wieku, u której usunięto polipy jelita grubego stanowiły osoby powyżej 60 roku życia. 2. W grupie badanej podwyższony (>4 U/ml) poziom kinazy pirogronianowej guza wykazano w przypadku 75 osób (maksymalny wynik wynosił 60 U/ml, a średnia wartość 7,86 U/ml). Czułość testu tumor M2-PK w rozpoznaniu polipów jelita grubego wyniosła 45,7%, przy 100% swoistości. 3. W przypadku polipów gruczołowych czułość badania tumor M2-PK przy punkcie odcięcia >4 U/ml wyniosła 58,2% (przy swoistości 65,9%) i wzrastała wraz z rozmiarem usuniętego polipa (60,3% i 100% w przypadku odpowiednio gruczolaków >10 i >20 mm). 4. Czułość badania na krew utajoną w kale w przypadku rozpoznania polipa jak i gruczolaka była niska i wyniosła odpowiednio 14% i 19%. 5. Wykazano istotność statystyczną pomiędzy ilością poprawnych rozpoznań polipów a badaniem poziomu kinazy

3 pirogronianowej guza z punktem odcięcia >4 U/ml w przypadku polipów gruczołowych i hiperpalstycznych (p=0,003), a także w przypadku średnich wartości poziomu kinazy pirogronianowej guza w wymienionych powyżej typach histopatologicznych polipów (p=0,001). 6. W przypadku polipów gruczołowych badaniem poziomu kinazy pirogronianowej guza z punktem odcięcia >4 U/ml uzyskano 100% poprawnych rozpoznań w przypadku raka w polipie, a jedynie w 40% w przypadku gruczolaka kosmkowego, jednak nie wykazano w tym przypadku istotności statystycznej. Natomiast istnienie istotności statystycznej wykazano w przypadku średnich poziomów kinazy pirogronianowej guza a rozpoznaniem raka w polipie i gruczolakiem kosmkowym (p=0,026). 7. W przypadku badania poziomu kinazy pirogronanowej guza a wielkością polipa z punktem odcięcia >4 U/ml oraz średnich wartości poziomu kinazy pirogronianowej wykazano istnienie istotności statystycznej (odpowiednio p=0,002 i p=0,001) w przypadku zmian powyżej 20 mm w stosunku do polipów <10 mm. 8. Nie wykazano zależności statystycznej pomiędzy poziomem tumor M2-PK a liczbą usuniętych, jak również wielkością największej usuniętej zmiany zarówno w przypadku polipów oraz odpowiednio gruczolaków. 9. Wykazano, że istotnie statystycznie częściej (p=0,0026) poziom kinazy pirogronianoweg guza był wyższy w przypadku pacjentów, u których wykazano obecność dodatniego wyniku badania na krew utajoną. 10. Zarówno w grupie pacjentów z polipem jak i gruczolakiem nie wykazano zależności pomiędzy dodatnim wynikiem badania na krew utajoną a innymi czynnikami mogącymi wpłynąć na pozytywny wynik tego badania. 11. W grupie pacjentów z polipem oraz tylko gruczolakiem nie wykazano istotności statystycznej pomiędzy poziomem kinazy pirogronianowej guza a poziomem antygenów nowotworowych (CEA i CA 19.9). 12. Nie wykazano związku pomiędzy poziomem kinazy pirogronanowej guza a zgłaszanymi przez pacjentów dolegliwościami z przewodu pokarmowego tj. bóle brzusza, zmiana rytmu wypróżnień zarówno w grupie pacjentów z polipami jelita grubego jak i gruczolakami. Wnioski: 1. W badaniu własnym potwierdzono, że najczęściej w trakcie kolonoskopii rozpoznawane są polipy gruczołowe, o średnicy do 1 cm, z niskim stopniem dysplazji, zlokalizowane w lewej połowie jelita grubego, z przewagą u płci męskiej. Ponadto należy zwrócić uwagę, że polipy w zakresie prawej połowy jelita grubego stanowiły prawie ¼ rozpoznań w badanej populacji. 2. W przypadku wszystkich typów histopatologicznych polipów jelita grubego, w tym zmian nie budzących niepokoju onkologicznego tzn. polipów zapalnych i hiperplastycznych, czułość testu tumor M2-PK przy punkcie odcięcia >4 U/ml wyniosła 45,7% przy 100% swoistości. Wynik czułości testu tumor M2-PK z punktem odcięcia >4 U/ml w wykrywaniu gruczolaków jest bardziej zadawalający i wyniósł 58,2%,

4 niestety przy towarzyszącym spadku swoistości (65,9%). 3. Wartość diagnostyczna badania poziomu kinazy pirogronianowej guza zwiększa się w przypadku gruczolaków osiągających wymiar >1 cm oraz w przypadku zmian o wysokim stopniu dysplazji. 4. Czułość i swoistość oznaczenia antygenów nowotworowych (CEA, CA 19.9) oraz badania na krew utajoną w kale jest niezadowalająca dla wykrywania obecności polipów jelita grubego, w tym gruczolaków. 5. Nie wykazano istotnej statystycznie korelacji pomiędzy oznaczeniem poziomu kinazy pirogronianowej guza a poziomem antygenów nowotworowych (CEA i CA19.9). Wykazano istotną statystycznie korelację pomiędzy oznaczeniem poziomu testu tumor M2-PK (ilościowym) a dodatnim wynikiem badania na krew utajoną w kale. Badanie tumor M2-PK jest lepszym narzędziem w wykrywaniu polipów jelita grubego w porównaniu do badania na krew utajoną w kale, a jego rola wzrasta w przypadku zawężenia grupy do gruczolaków o średnicy > 1 cm. 6. Nie wykazano istotnej statystycznie korelacji pomiędzy dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku zachorowań na nowotwory przewodu pokarmowego i zgłaszanym charakterem objawów a wynikami testu tumor M2-PK. 7. Jak pokazuje przeprowadzone badanie własne częstość występowania polipów jelita grubego wzrasta wraz z wiekiem. Najliczniejszą grupę osób z polipami jak i gruczolakami stanowili pacjenci powyżej 60 roku życia, może to wskazać potrzebę przesunięcia górnej granicy wieku wykonywania przesiewowej kolonoskopii, biorąc pod uwagę dodatkowo wydłużającą się średnią długość życia polskiej populacji.

5 ABSTRACT IN ENGLISH Background: Among colorectal polyps we can distinguish changes of a benign origin (adenoma), malignant origin (cancer adenoma) as well as non-neoplastic processes (inflammatory polyps, hyperplastic polyps and hamartoma). Most commonly we observe adenomas on the basis of which colon cancer may develop, depending on known malignant transformation risk factors which are: size, histopathological structure and grade of dysplasia. Previously used, non-invasive diagnostic methods i.e. fecal occult blood test (FOBT) or tumor markers are characterized by a very low sensitivity and specificity in detecting these changes. On the other hand the colonoscopy, considered to be the gold standard in the diagnosis of colorectal cancer as well as polyps is an invasive examination and has a low acceptance by patients. Therefore a new, simple and better tolerated by patients tests are being looked for. The pyruvate kinase is an enzyme that catalyzes the last step of glycolysis. This enzyme is present in various tissue-specific isoforms in the form of tetramer. The studies also showed the presence of the dimeric form (tumor M2 pyruvate kinase), which dominates over the form built of four subunits in case of intensively proliferating cells such as cancer cells or inflammatory cells. Numerous publications support the higher sensitivity and specificity of tumor M2 pyruvate kinase (tumor M2-PK) in the diagnosis of colorectal cancer compared to the previously used, non-invasive markers. The aim of the study was: 1. Analysis of the frequency of histopathological types of colorectal polyps in the study group (Polish population) and their characteristics in terms of their morphology and location in the large intestine. 2. Analysis of the sensitivity and specificity of the tumor M2-PK test in the detection of colorectal polyps in the study group. 3. Analysis of the sensitivity and specificity of the tumor M2-PK test in the detection of colorectal adenomas in the study group. 4. Determination of the level of correlation between the level of tumor M2-PK, histopathological diagnosis and morphology of polyps removed during colonoscopy. 5. Analysis of the sensitivity and specificity of the existing non-invasive tests used in the screening i.e. FOBT and tumor antigens (CEA and CA 19.9) in the study group. 6. Determination of the level of correlation between the level of tumor M2-PK, the FOBT results and the level of tumor antigens (CEA and CA 19.9). 7. Statistical analysis of the clinical data (family history and selected symptoms) as regards the tumor M2-PK level. Material: Our study included 245 patients (pts) hospitalized in the Department of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital in Wroclaw, in whom colonoscopy was performed during hospitalization. The study group was formed by 164 pts who have had a colon polyp removed. The control group was formed by the rest of the patients (81) with the

6 correct colon image. Prior to colonoscopy in each patient two stool samples were obtained which were used to determine the level of tumor M2-PK. The examination was carried out using enzyme immunoassay test produced by Schebo company based on using two specific antibodies and FOBT. During routine laboratory test an additional blood sample was taken to mark the level of tumor antigens. Every pts enrolled in the trial was also asked to complete a survey regarding inter alia: the presence of clinical symptoms, comorbidity, use of any drugs and an individual s and family history of neoplasms. Results: 1. During the colonoscopy in the study group the following lesions were removed: in 79 pts adenomatous polyps (48.2%), in 66 pts (40.2%) hyperplastic polyps and in 19 pts (11.6%) inflammatory polyps. In the group of adenomatous polyps 46 tubular polyps, 5 villous polyps, 24 tubulovillous polyps, 1 serrated polyp and 3 cases of adenocarcinoma were diagnosed. Statistically more often hyperplastic polyps were diagnosed in the group of women than in men (p = 0.005). In 92 pts (56.1%) during the endoscopic examination of the large intestine a single polyp was removed, two polyps were removed in 33 pts (20.1%), and 3 or more polyps in 39 pts (23.8%). In 164 pts the total number of 307 colorectal polyps were removed. In 245 cases (79.8%) these were polyps, whose size did not exceed 10 mm, the lesions with diameter between mm and over 21 mm accounted for 50 (16.3%) and 12 (3.9%), respectively. The largest group in terms of age in whom colorectal polyps were removed were pts over 60 years. 2. In the study group the elevated level of tumor M2-PK (>4 U/ml) was observed in 75 pts (the maximum level was 60 U/ml and the average value 7.86 U/ml). The sensitivity of the tumor M2-PK test in the diagnosis of colorectal polyps was 45.7% while the specificity was 100%. 3. In the group of adenomatous polyps the sensitivity of tumor M2-PK test with a cut-off>4 U / ml was 58.2% (with the specificity reaching 65.9%) and it was increasing with the size of the polyp removed (60.3% and 100% for adenomas >10 and >20 mm, respectively). 4. The sensitivity of the FOBT in the diagnosis of adenomas as well as polyps was low and amounted for 14% and 19%, respectively. 5. Statistical significance between the number of correct diagnoses of polyps and the level of tumor M2-PK with a cut-off >4 U/ml in the group of hyperplastic and adenomatous polyps (p = 0.003) was proven as well as between the mean levels of tumor M2-PK and histopathological types of aforementioned polyp types of (p = 0.001). 6. Although in the group of adenomatous polyps by measuring the level of tumor M2-PK with a cut-off >4 U/ml 100% correct diagnoses were obtained for a cancer in polyp and only 40% for a villous adenoma, the statistical significance was not confirmed. However, the statistical significance between the average level of tumor M2-PK and a cancer in polyp or a villous adenoma was

7 proven (p = 0.026). 7. While measuring the levels of tumor M2-PK with a cut-off >4 U/ml, the size of the polyp and the mean levels of tumor M2-PK statistical significance was proven in the case of lesions >20 mm in comparison with the polyps <10 mm (p = and p = 0.001, respectively). 8. No statistical correlation between the level of tumor M2-PK and the number of polyps removed, as well as between the size of the largest removed lesion was observed. in both polyps and adenomas. 9. Statistically more often (p = ) tumor M2-PK levels were higher in patients who have demonstrated the presence of a positive FOBT result. 10. No statistical correlation between positive FOBT and other factors that could affect the positive outcome of this study were proven both in patients with polyps and with adenomas. 11. Both in patients with polyps and adenomas only no statistical significance between the level of tumor M2-PK and the level of tumor markers (CEA and CA 19.9) was proven. 12. There was no correlation between the level of tumor M2-PK and the gastrointestinal symptoms reported by patients i.e. abdominal pain, change in bowel habits in both patients with colorectal polyps and adenomas. Conclusions: 1. In our study we confirmed that during colonoscopy adenomatous polyps with a diameter of 10 mm, low degree of dysplasia, located in the left half of the colon and predominantly in males are diagnosed most commonly. It should also be noted that the polyps in the the right half of the colon accounted for almost a quarter of diagnoses in the study group. 2. For all histopathological types of colorectal polyps, including lesions that do not raise oncological concern i.e. inflammatory and hyperplastic polyps, sensitivity of the tumor M2-PK test with a cut-off >4 U/ml was 45.7% with 100% specificity. The sensitivity of tumor M2-PK test with a cut-off >4 U/ml in the detection of adenomas is more satisfactory and amounted for 58.2% but with an accompanying decrease in specificity (65.9%). 3. The diagnostic value of the tumor M2-PK test grows with the dimension of adenomas >10 mm and in the group of lesions with a high degree of dysplasia. 4. The sensitivity and specificity of determining the level of tumor markers (CEA and CA 19.9) and FOBT is unsatisfactory as regards the detection of colorectal polyps, including adenomas. 5. No statistically significant correlation between the tumor M2-PK level and the level of tumor markers (CEA and Ca19.9) was proven. Statistically significant correlation between tumor M2-PK level (quantitative test) and positive FOBT result was observed. Tumor M2-PK test is a better tool for detecting colorectal polyps in comparison with FOBT and its role is increasing with narrowing the group of adenomas to these with a diameter of >10 mm. 6. No statistically significant correlation between a positive family history of neoplasms of the gastrointestinal tract or the reported symptoms and results of tumor M2-PK test was proven. 7. As our study

8 has shown the incidence of colorectal polyps increases with age. The largest group of patients with polyps and adenomas were patients above 60 year. This may indicate the need to lift the upper age limit for colonoscopy screening, considering further extending the average life expectancy of the Polish population.