CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny odpowiadający 37,5 mg wenlafaksyny.

Transkrypt

1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny odpowiadający 37,5 mg wenlafaksyny. Substancje pomocnicze: sacharoza do 46,35 mg czerwień koszenilowa (E124) 0,0267 mg Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny odpowiadający 75 mg wenlafaksyny. Substancje pomocnicze: sacharoza do 92,69 mg żółcień pomarańczowa (E110) 0,0006 mg Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny odpowiadający 150 mg wenlafaksyny. Substancje pomocnicze: sacharoza do 185,38 mg żółcień pomarańczowa (E110) 0,0008 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: Granulki barwy białej do białawej w kapsułce z pomarańczowym wieczkiem i przezroczystym denkiem. Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: Granulki barwy białej do białawej w kapsułce z żółtym wieczkiem i przezroczystym denkiem. Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: Granulki barwy białej do białawej w kapsułce z żółto-brunatnym wieczkiem i przezroczystym denkiem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Epizody ciężkiej depresji. Krótkotrwałe leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych. Krótkotrwałe leczenie zespołu lęku społecznego/fobii społecznej. Leczenie zespołu lęku napadowego, z agorafobią lub bez agorafobii Dawkowanie i sposób podawania Podawanie Zaleca się przyjmowanie kapsułki w trakcie posiłku. Każdą kapsułkę należy połykać w całości, popijając płynem. Kapsułek nie należy dzielić, rozgniatać, przeżuwać ani rozpuszczać w wodzie. Symfaxin ER należy przyjmować raz na dobę, najlepiej każdego dnia o tej samej porze, rano lub wieczorem. 1

2 Pacjentów leczonych wenlafaksyną w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na lek Symfaxin ER w najbliższej równoważnej dawce (mg/dobę). Jednak konieczne może być indywidualne dostosowanie dawkowania. Epizody ciężkiej depresji Skuteczna dawka w leczeniu depresji wynosi zazwyczaj między 75 mg a 225 mg. Leczenie należy rozpocząć od dawki 75 mg raz na dobę. Częściowy efekt będzie już widoczny po 2-4 tygodniach leczenia standardowymi, odpowiednimi dawkami. Jeżeli odpowiedź kliniczna jest niezadowalająca, dawka może być zwiększona do 150 mg, następnie do 225 mg. Pacjenci nie reagujący na te dawki mogą potrzebować do 375 mg wenlafaksyny, jednakże doświadczenie z dużymi dawkami jest wciąż ograniczone. Dawki należy zwiększać w odstępach około 2 tygodni lub większych, z minimalnym odstępem 4 dni między każdorazowym zwiększeniem dawki. Jeżeli po 2-4 tygodniach nie wystąpi żadna odpowiedź, kontynuowanie leczenia nie przyniesie korzyści. Na ogół przyjmuje się, że ostre epizody ciężkiej depresji wymagają ciągłego leczenia farmakologicznego trwającego przynajmniej 4-6 tygodni. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dłuższych cykli leczenia (patrz punkt 5.1.). Lekarze prowadzący powinni dokonywać okresowej oceny potrzeby leczenia wenlafaksyną. Krótkotrwałe leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych Zalecana dawka w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych wynosi 75 mg na dobę. U pacjentów, u których nie wystąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 75 mg, dawka ta może być zwiększana o 75 mg w odstępach przynajmniej 4 dni między każdorazowym zwiększeniem, do maksymalnej dawki 225 mg. W przypadku uogólnionych zaburzeń lękowych, skuteczność leczenia kontynuowanego przez ponad 8 tygodni nie została udowodniona. Krótkotrwałe leczenie zespołu lęku społecznego/fobii społecznej Zalecana dawka w leczeniu zespołu lęku społecznego wynosi 75 mg na dobę. U pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej odpowiedzi na dawkę 75 mg, dawka ta może być zwiększana o 75 mg w odstępach przynajmniej 4 dni między każdorazowym zwiększeniem, do maksymalnej dawki 225 mg. Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu zespołu lęku społecznego wykazano w czterech 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Długotrwała skuteczność nie została ustalona. Leczenie zespołu lęku napadowego Zalecana dawka w leczeniu zespołu lęku napadowego wynosi 75 mg na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 37,5 mg na dobę przez pierwsze 4-7 dni, po których należy zwiększyć dawkę do 75 mg na dobę. U pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej odpowiedzi na dawkę 75 mg, dawka ta może być zwiększana o 75 mg w odstępach około 2-tygodniowych, ale nie mniejszych niż 4 dni, do uzyskania maksymalnej dawki 225 mg. Pacjenci z zespołem lęku napadowego zazwyczaj wymagają długotrwałego leczenia. Wykazano skuteczność wenlafaksyny w trakcie długotrwałego (6 miesięcy) leczenia zespołu lęku napadowego. Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby Pacjenci z uszkodzeniem nerek lub wątroby powinni otrzymywać mniejsze dawki wenlafaksyny. U takich pacjentów może wystąpić konieczność rozpoczęcia leczenia od stosowania wenlafaksyny w postaciach farmaceutycznych o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów z uszkodzeniem nerek, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego od 10 do 70 ml/min, całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 25-50%. U pacjentów poddawanych hemodializie całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o połowę. Podawanie leku należy odłożyć do czasu zakończenia cyklu dializ. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby dawkę dobową należy zmniejszyć o 50%. Decyzję o dawkowaniu należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta; u niektórych pacjentów może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki o ponad 50%. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, jednak należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki o ponad 50%. Należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie należy stosować preparatu Symfaxin ER u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). 2

3 Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki. W przypadku indywidualnego dostosowywania dawki należy zachować szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki (patrz punkt 4.4). Objawy odstawienne obserwowane po zaprzestaniu stosowania wenlafaksyny Należy unikać nagłego odstawienia. Przerywając leczenie wenlafaksyną dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni w celu zmniejszenia ryzyka reakcji odstawiennych (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu leczenia wystąpią objawy, których nie można tolerować, można rozważyć powrót do poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale wolniej Przeciwwskazania Nadwrażliwość na wenlafaksynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nie należy stosować wenlafaksyny jednocześnie z inhibitorem MAO lub w ciągu 14 dni po zaprzestaniu leczenia inhibitorem MAO. Leczenie wenlafaksyną należy przerwać na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem MAO (patrz punkt 4.5.) Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Leku Symfaxin ER nie należy stosować w leczeniu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zachowania samobójcze (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania opozycyjne i złość) były częściej obserwowane podczas badań klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzebę kliniczną, pomimo tego zostaje podjęta decyzja o leczeniu, pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji w kierunku wystąpienia objawów samobójczych. Ponadto, brak jest danych o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania leku u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju funkcji poznawczych i zachowań. Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy wnikliwie obserwować do czasu uzyskania takiej poprawy. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w początkowych okresach powrotu do zdrowia. Inne zaburzenia psychiczne, w przypadku których przepisuje się Symfaxin ER, mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto, choroby te mogą występować jednocześnie z ciężką depresją. Lecząc pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować te same środki ostrożności, co w przypadku leczenia pacjentów z ciężką depresją. Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie oraz pacjenci przejawiający znaczący stopień myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, wykazują większe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych, i powinni być wnikliwie obserwowani w trakcie leczenia. Ponadto, istnieje prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u młodych dorosłych. Pacjenci (oraz opiekunowie pacjentów) powinni zostać uprzedzeni o konieczności wykrywania takich zdarzeń i natychmiastowego poszukiwania pomocy medycznej, jeśli takie objawy wystąpią. U wszystkich pacjentów z depresją należy brać pod uwagę ryzyko samobójstwa. Dlatego też pacjenci powinni otrzymywać ograniczoną liczbę kapsułek, w celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania. Agresywność Podobnie jak w przypadku innych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, w trakcie leczenia wenlafaksyną podczas zmniejszania dawki oraz na końcu leczenia może wystąpić agresywne zachowanie. Dlatego też u pacjentów z agresywnym zachowaniem w wywiadzie wenlafaksynę należy stosować ostrożnie. 3

4 Akatyzja/niepokój psychoruchowy Stosowanie leku Symfaxin ER jest kojarzone z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemną lub niepokojącą nerwowością oraz potrzebą ruchu, często z jednocześnie występującą niemożnością siedzenia lub stania nieruchomo. Większe prawdopodobieństwo akatyzji występuje w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Mania/hipomania Mania lub hipomania może wystąpić u niewielkiej liczby pacjentów z zaburzeniami nastroju, gdy podawane im są leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksyna. W badaniach przed wprowadzeniem leku do obrotu, mania lub hipomania uaktywniała się u 0,2% pacjentów, którym podawano wenlafaksynę w leczeniu lęku społecznego. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, u pacjentów ze stanami maniakalnymi w wywiadzie wenlafaksynę należy stosować z zachowaniem ostrożności. Napady padaczkowe Napady padaczkowe występują bardzo rzadko. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, ostrożne dawkowanie łącznie z regularnym i wnikliwym obserwowaniem pacjenta jest wymagane u pacjentów z padaczką i (lub) zespołem organicznego uszkodzenia mózgu. Jeśli wystąpią napady padaczkowe, leczenie należy przerwać. Zespół serotoninowy Ze względu na mechanizm działania wenlafaksyny i ryzyko zespołu serotoninowego, należy zachować ostrożność za każdym razem, gdy konieczne jest podawanie wenlafaksyny w połączeniu z substancjami wpływającymi na układy neuroprzekaźników serotonergicznych, np. z tryptanami, selektywnymi inhibitorami MAO (moklobemid, toloksaton), lizenolidem, lekami z grupy SSRI lub litem (patrz punkt 4.5). Złośliwy zespół neuroleptyczny Podobnie jak w przypadku leków wybiórczo hamujących wychwyt zwrotny serotoniny, wenlafaksynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów już otrzymujących leki przeciwpsychotyczne, ponieważ donoszono o objawach wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny w trakcie stosowania tego połączenia patrz punkt. 4.5). Rozszerzenie źrenic i jaskra z wąskim kątem przesączania Zanotowano przypadki rozszerzenia źrenic związane ze stosowaniem wenlafaksyny; dlatego pacjenci, u których występuje zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe lub pacjenci z ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania, powinni być wnikliwie obserwowani. Czynność wątroby i nerek Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać czynność wątroby i nerek. U pacjentów z marskością wątroby lub z umiarkowanym, lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, klirens wenlafaksyny i jej czynnego metabolitu był zmniejszony, podczas gdy okres półtrwania tych substancji w fazie eliminacji był wydłużony. Konieczne może być stosowanie mniejszych i rzadziej podawanych dawek. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, u tych pacjentów należy zachować ostrożność stosując wenlafaksynę. Cukrzyca U pacjentów chorych na cukrzycę, stosowanie leków wybiórczo hamujących wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny (ang. SSRI/SNRI, selective serotonin reuptake inhibitors/selective norepinephrine reuptake inhibitors) może wpływać na kontrolę stężenia glukozy we krwi. Konieczne może być dostosowanie dawki insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Hiponatremia i SIADH Odnośnie leków przeciwdepresyjnych (w tym SSRI) zanotowano jedno zgłoszenie o przypadkach hiponatremii, wtórnych do przemijającego SIADH (ang. syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Dotyczyło to głównie pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otrzymujących leki moczopędne lub pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi zaistniałą z innych przyczyn. W badaniach po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano kilka rzadkich, spontanicznych zgłoszeń wystąpienia SIADH w trakcie stosowania wenlafaksyny u pacjentów w podeszłym wieku. Chociaż przypadki te wystąpiły w związku z leczeniem wenlafaksyną, związek przyczynowo-skutkowy 4

5 nie został ustalony. W trakcie leczenia wenlafaksyną odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia hiponatremii, w większości wśród pacjentów w podeszłym wieku, normalizującej się po zaprzestaniu leczenia wenlafaksyną. Należy zachować ostrożność stosując wenlafaksynę u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie gdy tacy pacjenci stosują leki moczopędne lub występuje u nich zmniejszenie objętości krwi z innych przyczyn. Ostrożne dawkowanie, łącznie z regularną i ścisłą obserwacją pacjenta, jest wymagane w następujących przypadkach: zaburzenia oddawania moczu (np. przerost prostaty, chociaż nie oczekuje się takich dolegliwości, ponieważ działanie przeciwcholinergiczne wenlafaksyny jest słabe); ostra jaskra z wąskim kątem przesączania, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (ponownie, z uwagi na słabe działanie przeciwcholinergiczne, ryzyko pojawienia się tych zaburzeń w trakcie stosowania wenlafaksyny jest niewielkie); zmniejszone lub zwiększone ciśnienie krwi; zaburzenia kardiologiczne, takie jak zaburzenia przewodzenia, dusznica bolesna oraz niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego. W tych przypadkach należy zachować standardowe środki ostrożności a jednocześnie przyjmowane leki należy dozować z zachowaniem ostrożności. Choroby sercowo-naczyniowe, zwiększone lub zmniejszone ciśnienie krwi W badaniach klinicznych często opisywano zależne od dawki zwiększenia ciśnienia krwi, szczególnie dla dawek większych niż 200 mg. Utrzymujące się zwiększone ciśnienie krwi może być szkodliwe w skutkach. Dlatego też u pacjentów otrzymujących wenlafaksynę zaleca się mierzenie ciśnienia krwi. U pacjentów, u których wystąpiło utrzymujące się zwiększone ciśnienie krwi (ostre i niekontrolowane nadciśnienie) w trakcie otrzymywania wenlafaksyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku. Może wystąpić przyspieszona akcja serca, szczególnie przy dużych dawkach. Dlatego też należy zachować ostrożność u pacjentów, których choroba zasadnicza może ulec pogorszeniu w wyniku przyspieszenia akcji serca. Obserwowano znaczące zmiany ciśnienia krwi (nadciśnienie lub niedociśnienie) oraz zaburzenia przewodzenia, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, zgłaszano również możliwy związek między stosowaniem wenlafaksyny i ciężkim niedokrwieniem mięśnia sercowego. Dlatego też należy zachować ostrożność stosując wenlafaksynę u pacjentów z ciężką chorobą sercowonaczyniową lub innymi występującymi chorobami serca, które mogą zwiększać ryzyko arytmii komorowej. Rzadko obserwowano znaczące zmiany w odstępach PR, QRS lub QTc u pacjentów leczonych wenlafaksyną podczas badań klinicznych. Hipercholesterolemia U pacjentów leczonych wenlafaksyną przez co najmniej 3 miesiące w długookresowych, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych, mogło wystąpić klinicznie znaczące zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi. W czasie długotrwałego leczenia należy zwracać uwagę na stężenie cholesterolu w surowicy pacjenta. Gdy wystąpi hipercholesterolemia, należy rozważyć kliniczną zasadność leczenia tego zaburzenia lub zmiany na inny lek przeciwdepresyjny. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi na leki przeciwdepresyjne. Szczególną ostrożność należy zachować przy zwiększaniu dawki (patrz punkt 4.2). Ryzyko krwawienia U pacjentów stosujących wenlafaksynę może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia ze skóry i z błon śluzowych. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z tych miejsc. Objawy odstawienne obserwowane po zakończeniu leczenia preparatem Symfaxin ER Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia są częste, zwłaszcza gdy zakończenie leczenia jest nagłe (patrz punkt. 4.8). Ryzyko objawów odstawiennych może zależeć od wielu czynników, w tym długości leczenia i wielkości przyjmowanej dawki oraz tempa zmniejszania dawki. Do najczęściej opisywanych reakcji należą zawroty głowy, zaburzenia czuciowe (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność 5

6 i koszmary senne), pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenie i ból głowy. Na ogół objawy te są łagodne do umiarkowanych, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Z reguły występują w ciągu pierwszych kilku dni po zaprzestaniu leczenia, jednak były bardzo rzadkie przypadki wystąpienia takich objawów u pacjentów, którzy nieumyślnie pominęli dawkę. Na ogół objawy te ustępują samoistnie i zwykle zanikają w ciągu 2 tygodni, jednak u niektórych pacjentów mogą się utrzymywać przez dłuższy czas (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego też lek Symfaxin ER powinien być wycofywany stopniowo przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz Objawy odstawienne obserwowane po zakończeniu leczenia preparatem Symfaxin ER, punkt 4.2). Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Substancja pomocnicza czerwień koszenilowa (E124) zawarta w otoczce kapsułki może wywoływać reakcje uczuleniowe. Ponieważ kapsułki zawierają sacharozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku. Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa (E110) zawarta w otoczce kapsułki może wywoływać reakcje uczuleniowe. Ponieważ kapsułki zawierają sacharozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku. Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Substancja pomocnicza żółcień pomarańczowa (E110) zawarta w otoczce kapsułki może wywoływać reakcje uczuleniowe. Ponieważ kapsułki zawierają sacharozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Inhibitory MAO Działania niepożądane (w tym niektóre ciężkie) opisywano w przypadkach, gdy leczenie wenlafaksyną zostało rozpoczęte bezpośrednio po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO oraz w przypadkach, gdy leczenie inhibitorami MAO zostało rozpoczęte bezpośrednio po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Zgłoszenia te obejmowały: drżenia, drgawki kloniczne mięśni, pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, zespół serotoninowy, drgawki i zgon. W trakcie jednoczesnego stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów MAO odnotowano następujące reakcje: hipertermia, sztywność, drgawki kloniczne mięśni, niestabilność układu autonomicznego z nagłymi wahaniami objawów czynności życiowych, zmiany stanu psychicznego (w tym skrajne pobudzenie przechodzące w stan majaczeniowy i śpiączkę) oraz objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny. W świetle tych reakcji oraz wobec ciężkich (niekiedy śmiertelnych) interakcji obserwowanych podczas jednoczesnego stosowania lub w wyniku stosowania bez robienia przerwy, inhibitora MAO z innymi lekami przeciwdepresyjnymi o właściwościach farmakologicznych podobnych do wenlafaksyny, nie należy stosować wenlafaksyny jednocześnie z inhibitorem MAO lub w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorem MAO. Musi upłynąć przynajmniej 7 dni od zakończenia leczenia wenlafaksyną, zanim rozpocznie się leczenie inhibitorem MAO (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie wenlafaksyną rozpoczyna się po 14 dniach od stosowania inhibitora MAO, zaleca się rozpoczęcie od pojedynczej dawki dobowej 37,5 mg wenlafaksyny, podawanej przez pierwszych kilka dni. Powyższe zalecenia dotyczące właściwych odstępów czasu między zaprzestaniem leczenia inhibitorem MAO i rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną oparte są na danych dla nieodwracalnych inhibitorów MAO. Odstęp czasu wymagany między zaprzestaniem stosowania moklobemidu (odwracalnego inhibitora MAO) a rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną może być krótszy niż 14 dni. Jednak ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (opisanych powyżej) związanych z inhibitorami MAO, podczas przechodzenia z moklobemidu na wenlafaksynę należy zapewnić wystarczająco długi okres pozwalający na pozbycie się z ustroju uprzednio stosowanego leku przed 6

7 zastosowaniem kolejnego,. Ustalając długość okresu pozwalającego na pozbycie się z ustroju uprzednio stosowanego leku, należy wziąć pod uwagę właściwości farmakologiczne moklobemidu, jak również ocenę stanu klinicznego pacjenta dokonaną przez lekarza. Substancje czynne z ryzykiem zespołu serotoninowego Ze względu na mechanizm działania wenlafaksyny i ryzyko zespołu serotoninowego, należy zachować ostrożność zawsze, gdy wymagane jest jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z substancjami, które mają wpływ na układy neuroprzekaźników serotonergicznych, np. z tryptanami, selektywnymi inhibitorami MAO (moklobemid, toloksaton), linezolidem, lekami z grupy SSRI lub litem (patrz punkt 4.4). Substancje czynne z ryzykiem złośliwego zespołu neuroleptycznego Podobnie jak leki z grupy SSRI, wenlafaksynę należy ostrożnie stosować u pacjentów już otrzymujących leki przeciwpsychotyczne, ponieważ przy takim połączeniu leków odnotowano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4). Alfa i beta sympatykomimetyki Alfa i beta sympatykomimetyki (adrenalina, noradrenalina, dopamina) w przypadku zastosowania hemostatycznego w iniekcjach podskórnych lub do dziąsła mogą powodować niewydolność komorową serca, z powodu zwiększenia pobudliwości serca. Wenlafaksyna w połączeniu z alfa i beta sympatykomimetykami w przypadku dożylnej drogi podania może powodować napadowe nadciśnienie tętnicze z możliwym zaburzeniem rytmu serca (zahamowanie wejścia sympatykomimetycznego produktu leczniczego do włókna współczulnego). Hypericum perforatum Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z produktami zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może prowadzić do nasilenia działania serotonergicznego z częstszym występowaniem działań niepożądanych. Terapia elektrowstrząsowa Jest małe doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania wenlafaksyny z leczeniem elektrowstrząsami. Ponieważ odnotowano przedłużone działanie drgawkowe przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, zaleca się zachowanie ostrożności. Alkohol Profile farmakokinetyczne wenlafaksyny, ODV i etanolu nie były zmienione, gdy podawano etanol (0,5 g/kg, raz na dobę) zdrowym ochotnikom. Wykazano, że wenlafaksyna nie zwiększa upośledzenia czynności umysłowych ani sprawności motorycznej, wywołanych przez alkohol. Jednak, jak w przypadku wszystkich leków działających na OUN, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować alkoholu w połączeniu z wenlafaksyną. Leki przeciwzakrzepowe: Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) z lekami przeciwzakrzepowymi (NLPZ, pochodnymi kwasu salicylowego, tyklopidyną itp.) lub innymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Preparaty odchudzające Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leczenia wenlafaksyną w połączeniu z preparatami odchudzającymi (w tym fenterminą). Jednoczesne stosowanie chlorowodorku wenlafaksyny i preparatów odchudzających nie jest zalecane. Chlorowodorek wenlafaksyny, sam lub w połączeniu z innymi produktami, nie jest wskazany w odchudzaniu. Klozapina Były doniesienia o zwiększonym stężeniu klozapiny po podaniu wenlafaksyny, któremu czasowo towarzyszyły działania niepożądane, takie jak napady drgawkowe. Warfaryna U pacjentów przyjmujących warfarynę, po dodaniu wenlafaksyny obserwowano nasilenie działania przeciwzakrzepowego, w tym wydłużenie czasu protrombinowego (PT), częściowego czasu tromboplastynowego lub zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Lit i diazepam 7

8 Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny oraz O-demetylo-wenlafaksyny (ODV) nie zmieniły się, gdy osobom zdrowym podano wenlafaksynę (stosowaną w ustalonym schemacie dawkowania 50 mg co 8 godzin) łącznie z diazepamem (pojedyncza dawka 10 mg) lub litem (pojedyncza dawka 600 mg). Podawanie wenlafaksyny nie miało wpływu na efekty psychoruchowe ani psychometryczne wywołane przez lit. Otrzymano zgłoszenia o interakcji między litem i wenlafaksyną, prowadzącej do zwiększonego stężenia litu. Cymetydyna Cymetydyna hamowała metabolizm pierwszego przejścia wenlafaksyny, ale nie miała widocznego wpływu na powstawanie lub eliminację O-demetylo-wenlafaksyny (ODV), która jest obecna w znacznie większych ilościach w krążeniu dużym. Z tego względu dostosowanie dawkowania podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i cymetydyny wydaje się zbędne. U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby może wystąpić bardziej nasilona interakcja i u tych pacjentów wskazana jest obserwacja kliniczna, jeśli podaje się wenlafaksynę razem z cymetydyną. Rysperydon W trakcie jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i rysperydonu, wenlafaksyna zwiększała AUC rysperydonu (+32%) i zmniejszała CL/F (-38%), podczas gdy AUC 9-hydroksyrysperydonu i aktywnej puli (rysperydon i 9-OH-rysperydon) nie były znacząco zmienione. Indynawir Badania farmakokinetyczne z indynawirem wykazały zmniejszenie AUC indynawiru o 28% i zmniejszenie C max o 36%. Indynawir nie wpływał na farmakokinetykę wenlafaksyny ani ODV. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Haloperydol Wenlafaksyna, podawana w warunkach stanu stacjonarnego, hamowała klirens całkowitej doustnej dawki haloperydolu, co powodowało wzrost AUC haloperydolu. Ponadto, C max haloperydolu zwiększyło się przy jednoczesnym stosowaniu z wenlafaksyną, podczas gdy wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) były niezmienione. Mechanizm wyjaśniający to zjawisko nie jest znany. Imipramina Imipramina częściowo hamuje powstawanie O-demetylo-wenlafaksyny przy udziale CYP2D6. Jednoczesne stosowanie z imipraminą nie miało jednak wpływu na całkowite stężenie obu substancji czynnych (wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny (ODV)) i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Wenlafaksyna nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne imipraminy i 2-OH-impiraminy. Jednak w obecności wenlafaksyny AUC, C max i C min dezypraminy zwiększyły się o około 35%. Wystąpił 2,5 4,5-krotny wzrost AUC 2-OH-dezypraminy. Retrospektywna ocena pacjentów, którym w badaniach klinicznych podawano jednocześnie wenlafaksynę i środki przeciwnadciśnieniowe lub środki hipoglikemizujące, nie dostarczyła dowodów wskazujących na niezgodność leczenia wenlafaksyną i tymi środkami. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad skutkami jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i innych leków przeciwdepresyjnych. Substancje czynne hamujące CYP2D6 oraz CYP3A4 Główne drogi eliminacji wenlafaksyny biegną poprzez CYP2D6 i CYP3A4. Wenlafaksyna jest metabolizowana głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2D6 do czynnego metabolitu O-demetylo-wenlafaksyny (ODV) oraz przy udziale izoenzymu CYP3A3/4 do N-demetylowenlafaksyny. Na podstawie profilu farmakokinetycznego wenlafaksyny, u pacjentów jednocześnie otrzymujących inhibitory CYP2D6 stwierdzono, że u tych pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie badano interakcji zachodzących podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny z inhibitorami CYP2D6 i CYP3A4 (dwie najważniejsze drogi eliminacji). Chociaż CYP3A4 jest drugorzędny w porównaniu z CYP2D6 w metabolizmie wenlafaksyny, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia znaczących kliniczne interakcji między inhibitorami CYP3A4 i wenlafaksyną, co mogłoby doprowadzić do zwiększonego stężenia wenlafaksyny w osoczu, u osób słabo metabolizujących poprzez CYP2D6 (7% europejskiej populacji). Dlatego też silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna, werapamil) lub połączenia leków 8

9 hamujących zarówno CYP3A4 i CYP2D6, można podawać jednocześnie z wenlafaksyną tylko jeśli jest to ściśle wskazane. Badanie farmakokinetyczne wykazało zwiększone wartości AUC (+36%) u osób dobrze metabolizujących poprzez CYP2D6, zaś u niektórych pacjentów słabo metabolizujących poprzez CYP2D6 obserwowano bardzo duże zwiększenie AUC (do około 200%). Substancje czynne metabolizowane przez cytochrom P450: Badania in vitro i (lub) in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest stosunkowo słabym inhibitorem CYP2D6 oraz że wenlafaksyna nie hamuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4. Wiązanie się wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny z białkami osocza wynosi odpowiednio 27% i 30%. Dlatego też wystąpienie interakcji wywołanych wiązaniem wenlafaksyny i jej najważniejszego metabolitu z białkami jest mało prawdopodobne Ciąża i laktacja Ciąża: Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży. Ograniczone doświadczenie uzyskane dotychczas nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych lub jakichkolwiek innych działań niepożądanych na ciążę lub nienarodzone dziecko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Jeśli stosuje się długotrwale wenlafaksynę w okresie ciąży do czasu porodu, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia u noworodka objawów odstawiennych. Wenlafaksynę należy stosować w czasie ciąży tylko w przypadku bezwzględnej konieczności. Laktacja: Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit przenikają do mleka kobiecego. Nie wiadomo, jaki ma to wpływ na niemowlę karmione piersią. Dlatego też należy podjąć decyzję czy kontynuować/zaprzestać karmienia piersią lub czy kontynuować/zaprzestać leczenia wenlafaksyną, biorąc pod uwagę korzyść karmienia piersią dla dziecka i korzyść leczenia wenlafaksyną dla matki Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Wenlafaksyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wszystkie leki psychoaktywne mogą zaburzać zdolność dokonywania osądu, myślenia i zdolności motoryczne.dlatego też pacjentów należy ostrzec przed obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn w tym pojazdów mechanicznych do czasu, gdy będą pewni, że leczenie nie powoduje tego typu działań niepożądanych Działania niepożądane Pacjenci z depresją wykazują wiele objawów kojarzonych (lub związanych) ze statusem klinicznym tej choroby. W rezultacie czasem trudno jest ustalić, czy obserwowane objawy są wynikiem samej choroby, czy też działaniem niepożądanym spowodowanym stosowaniem leku. W każdej grupie częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Następujące działania niepożądane zostały podzielone na następujące kategorie: Bardzo często: 1/10 1/100 do <1/10 Niezbyt często: 1/1000 do <1/100 Rzadko: 1/ do <1/1000 Bardzo rzadko: <1/10 000, nieznane (nie mogą być oszacowane na podstawie dostępnych danych) Badania Rzadko: wydłużony czas krwawienia. 9

10 Zaburzenia serca Niezbyt często: Bardzo rzadko: arytmie, w tym tachykardia. wydłużenie odstępu QRS i QT, migotanie komór, tachykardia komorowa (w tym torsade de pointes), niewydolność mięśnia sercowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: wybroczyny, krwawienie z błon śluzowych. Rzadko: wydłużony czas krwawienia, małopłytkowość. Bardzo rzadko: nieprawidłowy skład krwi (w tym agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, neutropenia i pancytopenia). Zaburzenia układu nerwowego senność, zawroty głowy, ból głowy, zwiększenie napięcia mięśniowego, parestezje, drżenie. Niezbyt często: drgawki kloniczne mięśni. Rzadko: napady drgawkowe, złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), zespół serotoninowy. Bardzo rzadko: reakcje pozapiramidowe (w tym dystonia i dyskinezja), opóźniona dyskinezja. Zaburzenia oka Bardzo rzadko: zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic, zaburzenia widzenia. jaskra z wąskim kątem przesączania, ostra jaskra. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia ziewanie. Bardzo rzadko: eozynofilia płucna, z objawami takimi jak duszność, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit zmniejszone łaknienie, zaparcia, nudności, wymioty, suchość w ustach. Niezbyt często: zaburzenia smaku, bruksizm, biegunka. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia mikcji (w szczególności parcie na mocz). Niezbyt często: zatrzymanie moczu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej pocenie się (w tym poty nocne). Niezbyt często: zapalenie skóry, reakcje uczuleniowe na światło, wysypka, łysienie. Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona, swędzenie, świąd, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: rabdomioliza. Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: zwiększone stężenie prolaktyny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększone stężenie cholesterolu we krwi (szczególnie związane z długotrwałym leczeniem i prawdopodobnie przy stosowaniu wysokich dawek), utrata masy ciała. Niezbyt często: hiponatremia, zwiększenie masy ciała. Rzadko: zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia naczyń nadciśnienie, rozszerzenie naczyń krwionośnych (najczęściej zaczerwienienie twarzy), wybroczyny, krwawienie z błon śluzowych. Niezbyt często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia Rzadko: krwotoki (w tym krwotok mózgowy), krwawienie z przewodu pokarmowego. 10

11 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia/zmęczenie. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości na światło. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: nieprawidłowe wyniki aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia ejakulacji/orgazmu (mężczyźni), brak orgazmu, zaburzenia erekcji, zmniejszenie popędu seksualnego. Niezbyt często: zaburzenia orgazmu (kobiety), krwotok miesiączkowy. Zaburzenia psychiczne niezwykłe sny, bezsenność, nerwowość, uspokojenie. Niezbyt często: pobudzenie, apatia, omamy. Rzadko: reakcje maniakalne, myśli/zachowania samobójcze oraz niepokój psychomotoryczny/akatyzja (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: stany majaczeniowe. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano: Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zaburzenia układu oddechowego: Zaburzenia żołądka i jelit: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zaburzenia psychiczne i OUN: nieprawidłowa czynność mięśnia sercowego, arytmie, ból w klatce piersiowej, niewydolność serca. śródmiąższowe zapalenie płuc. zapalenie trzustki. krwotok (w tym krwotok mózgowy), nieprawidłowy skład krwi (w tym agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, neutropenia i pancytopenia). pobudzenie, stany majaczeniowe. Ponadto, obserwowano również następujące działania niepożądane: Zaburzenia ogólne: bóle głowy, bóle brzucha, bóle pleców, objawy przypominające grypę, ból, zakażenia. Zaburzenia układu oddechowego: zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, zapalenie zatok. Chociaż powyższe działania wystąpiły w trakcie leczenia wenlafaksyną, nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego z lekiem Symfaxin ER. Objawy odstawienne obserwowane po zakończeniu leczenia SSRI Zakończenie stosowania wenlafaksyny (szczególnie, gdy jest nagłe) zazwyczaj prowadzi do wystąpienia objawów odstawiennych. Do najczęściej opisywanych reakcji należą zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność lub koszmary senne), pobudzenie lub niepokój, nudności i (lub) wymioty, drżenia i ból głowy. Na ogół zdarzenia te są łagodne lub umiarkowane i ustępują samoistnie, jednak u niektórych pacjentów mogą być silne i (lub) utrzymywać się przez dłuższy czas. Dlatego też jeśli leczenie wenlafaksyną nie jest już dłużej konieczne, zaleca się wycofywanie leku stopniowo poprzez zmniejszanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4) Przedawkowanie Po wprowadzeniu leku do obrotu były doniesienia o śmiertelnym przedawkowaniu wenlafaksyny, w szczególności w połączeniu z alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Objawy Opisywane objawy po przedawkowaniu obejmują zmiany poziomu świadomości (od senności do śpiączki), ale także pobudzenie, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka, drżenie, nadciśnienie (łagodne) i tachykardia. Odnotowano zmiany 11

12 w elektrokardiogramie (wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa), wydłużenie QRS), tachykardię zatokową i komorową, bradykardię, niedociśnienie, napady padaczkowe, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego oraz śpiączkę. Leczenie Należy zapewnić odpowiedni dostęp powietrza, dotlenienie oraz wentylację. Leczenie polega na podjęciu działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania (takich jak płukanie żołądka zastosowane wkrótce po zażyciu dużych ilości leku lub podanie węgla aktywowanego w połączeniu z siarczanem sodu), a następnie leczenie jest objawowe. Wywołanie wymiotów jest niewskazane z uwagi na ryzyko aspiracji. Należy ściśle kontrolować akcję serca oraz objawy czynności życiowych. Wenlafaksyny ani O-demetylo-wenlafaksyny nie można usunąć z organizmu za pomocą dializy. Swoiste antidotum dla wenlafaksyny nie jest znane. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne Kod ATC: N06AX16 Wenlafaksyna jest nowym lekiem przeciwdepresyjnym, chemicznie nie spokrewnionym z trójpierścieniowymi, czteropierścieniowymi ani innymi znanymi lekami przeciwdepresyjnymi. Badania przedkliniczne wykazały, że wenlafaksyna i jej główny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV), są silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna hamuje także słabo wychwyt zwrotny dopaminy. Badania na zwierzętach wykazują, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zmniejszać reaktywność receptorów beta-noradrenergicznych w następstwie długotrwałego stosowania. W odróżnieniu, wenlafaksyna i jej czynny metabolit zmniejszają reaktywność receptora betanoradrenergicznego zarówno po podaniu dawki ostrej (dawki jednorazowej) jak i po długotrwałym stosowaniu. Znaczenie kliniczne tego działania nie jest jeszcze poznane. Wenlafaksyna i jej główny metabolit okazały się równoważne pod względem ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników. U szczurów wenlafaksyna nie wykazuje praktycznie żadnego powinowactwa in vitro do cholinergicznych receptorów muskarynowych, receptorów histaminowych H 1 lub receptorów α 1. Wenlafaksyna nie hamuje aktywności monoaminooksydazy (MAO). Epizody ciężkiej depresji W jednym badaniu klinicznym, pacjenci leczeni ambulatoryjnie z nawracającą depresją, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie wenlafaksyną przed upływem 8 tygodni i u których poprawa utrzymywała się przez okres wstępnej, 6-miesięcznej fazy leczenia otwartego zostali losowo przydzieleni do trwającej 12 miesięcy terapii podtrzymującej z wenlafaksyną lub z placebo. W porównaniu z pacjentami z grupy placebo, zdecydowanie mniej pacjentów przyjmujących wenlafaksynę doświadczyło nawrotu objawów depresyjnych. Uogólnione zaburzenia lękowe Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD ang. generalised anxiety disorders) wykazano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z ustaloną dawką, przeprowadzonych u pacjentów leczonych ambulatoryjnie spełniających kryteria wg DSM-IV dla GAD. Dawki mieściły się w zakresie od 37,5 mg do 225 mg/dobę. Zespół lęku społecznego (fobia społeczna) Skuteczność wenlafaksyny badano u pacjentów spełniających kryteria rozpoznania zespołu lęku społecznego wg DSM-IV. W czterech 12-tygodniowych badaniach, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, z grupami równoległymi, wenlafaksyna była bardziej skuteczna niż placebo, wg skali lęku społecznego Liebowitza (LSAS). Dawki mieściły się w zakresie od 75 do 225 mg / dobę. Zespół lęku napadowego Skuteczność wenlafaksyny oceniano w czterech podwójnie ślepych, tygodniowych wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach, które zostały przeprowadzone u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie spełniających kryteria zespołu lęku napadowego wg DSM-IV, z agorafobią lub bez agorafobii. Pacjentom podawano dawki w zakresie od 75 do 225 mg / dobę. 12

13 Skuteczność została wykazana w dwóch z czterech badań. W jednym z tych badań, 58% pacjentów otrzymujących leczenie wenlafaksyną nie miało ataków paniki w porównaniu z 34% pacjentów leczonych placebo. W drugim badaniu te wielkości procentowe wynosiły 67% dla grupy otrzymującej wenlafaksynę i 47% dla ramienia placebo. W jednym długotrwałym badaniu, dorośli pacjenci leczeni ambulatoryjnie spełniający kryteria zespołu lęku napadowego wg DSM-IV i u których wystąpiła odpowiedź na leczenie wenlafaksyną (76 do 225 mg/dobę) w czasie 12-tygodniowego badania otwartego, zostali losowo przydzieleni albo do kontynuowania leczenia tą samą dawką wenlafaksyny, albo do grupy placebo, tak aby pacjent mógł być obserwowany w kierunku objawów nawrotu choroby w trakcie 6-miesięcznej fazy w warunkach podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby w czasie podwójnie ślepej fazy został zdefiniowany jako występowanie 2 lub więcej ataków paniki w tygodniu, ze wszystkimi objawami towarzyszącymi, przez dwa kolejne tygodnie, lub jako zaprzestanie leczenia z powodu obniżonej skuteczności. Częstość występowania nawrotu choroby w okresie 6 kolejnych miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów kontynuujących leczenie wenlafaksyną (75, 150 lub 225 mg / dobę) w porównaniu z grupą placebo Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wenlafaksyna jest prawie całkowicie wchłaniana i w znacznym stopniu ulega metabolizmowi, przy czym powstaje czynny metabolit O-demetylo-wenlafaksyna. Całkowita dostępność biologiczna wenlafaksyny, podawanej w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, jest taka sama jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu: około 40-45%. Po podaniu równych dobowych dawek wenlafaksyny (dwa razy na dobę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub raz na dobę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu), AUC wenlafaksyny i O- demetylo-wenlafaksyny były jednakowe. Po podaniu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny w osoczu są osiągane w ciągu około 6 i 9 godzin. Maksymalne stężenia wenlafaksyny są niższe a fluktuacja stężeń w osoczu jest nieznacznie mniejsza niż po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Dystrybucja Wenlafaksyna i O-demetylo-wenlafaksyna wiążą się z białkami osocza w ilości około 27% i 30%. Metabolizm Po wchłonięciu, wenlafaksyna w znacznym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Głównym metabolitem wenlafaksyny jest O-demetylo-wenlafaksyna. Jednak wenlafaksyna jest również metabolizowana do N-demetylo-wenlafaksyny, N 2 O-didemetylowenlafaksyny oraz innych drugorzednych metabolitów. Badania in vitro wskazują, że powstawanie O-demetylo-wenlafaksyny jest katalizowane przez CYP2D6, a powstawanie N-demetylowenlafaksyny jest katalizowane przez CYP3A3/4. Metabolizm z udziałem CYP2D6 nie ma znaczenia w odniesieniu do dawek wenlafaksyny u osób ze słabym i prawidłowym metabolizmem. W obu grupach całkowita ekspozycja na substancje aktywne (wenlafaksynę i O-demetylo-wenlafaksynę) jest taka sama. Wydalanie Wenlafaksyna i O-demetylo-wenlafaksyna są wydalane głównie przez nerki. Około 87% pojedynczej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w postaci niezmienionej wenlafaksyny, niesprzężonej O-demetylo-wenlafaksyny, sprzężonej O-demetylowenlafaksyny, lub innych drugorzędnych metabolitów. Wielokrotne dawkowanie Przy wielokrotnym podaniu doustnym, stężenia stanu stacjonarnego dla wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny są osiągane w ciągu 3 dni. W zakresie dawek mg / dobę wenlafaksyna i O-demetylo-wenlafaksyna wykazują kinetykę o charakterze liniowym. Nie zaobserwowano niespodziewanej kumulacji wenlafaksyny ani O-demetylo-wenlafaksyny u zdrowych ochotników. Interakcja z żywnością i szczególne grupy pacjentów Podawanie wenlafaksyny z żywnością nie ma wpływu na wchłanianie wenlafaksyny ani na powstawanie O-demetylo-wenlafaksyny. 13

14 Wiek i płeć pacjentów nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat stwierdzono zmniejszenie klirensu O-demetylo-wenlafaksyny o 20%; było to prawdopodobnie spowodowane niewydolnością nerek, która często towarzyszy procesowi starzenia się. U niektórych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, farmakokinetyka zarówno wenlafaksyny jak i O-demetylo-wenlafaksyny uległa znaczącej zmianie. Zmniejszenie zarówno szybkości metabolizmu wenlafaksyny jak i eliminacji O-demetylo-wenlafaksyny doprowadziło do zwiększenia stężenia wenlafaksyny i O-demetylo-wenlafaksyny w osoczu. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek, całkowity klirens zarówno wenlafaksyny jak i O-demetylo-wenlafaksyny był zmniejszony a okres półtrwania wydłużony. Zmniejszenie całkowitego klirensu było najwyraźniejsze u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu toksyczności przewlekłej wenlafaksyny przeważały oddziaływania na OUN. Wenlafaksyna i jej główny metabolit nie wykazały działania mutagennego u ludzi, w szerokim zakresie badań in vitro i in vivo. Długotrwałe badania u szczurów i myszy nie wykazały rakotwórczego działania wenlafaksyny. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego, jednak obserwowano embriotoksyczność u szczurów. Obserwowano zmniejszenie wagi płodu, zwiększenie liczby martwych urodzeń i śmiertelności młodych po podaniu dawki nieznacznie przekraczającej maksymalną dawkę dobową u ludzi. W badaniach in vitro obserwowano częściowe zablokowanie kanałów sodowych w sercu, przy stężeniach mikromolowych. Związek z wystąpieniem arytmii i migotania komór po przedawkowaniu lub zahamowaniu metabolizmu wenlafaksyny jest niejasny. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Symfaxin ER, 37,5 mg: Zawartość kapsułki: Granulki cukrowe (zawierają sacharozę) Etyloceluloza (E462) Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Dibutylu sebacynian Kwas oleinowy Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki: żelatyna sodu laurylosiarczan barwniki: czerwień koszenilowa (E124) żółcień chinolinowa (E104) tytanu dwutlenek (E171) Symfaxin ER, 75 mg Zawartość kapsułki: Granulki cukrowe (zawierają sacharozę) Etyloceluloza (E462) Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Dibutylu sebacynian Kwas oleinowy Krzemionka koloidalna bezwodna 14

15 Otoczka kapsułki: żelatyna sodu laurylosiarczan barwniki: żółcień pomarańczowa (E110) żółcień chinolinowa (E104) tytanu dwutlenek (E171). Symfaxin ER, 150 mg: Zawartość kapsułki: Granulki cukrowe (zawierają sacharozę) Etyloceluloza (E462) Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Dibutylu sebacynian Kwas oleinowy Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki: żelatyna sodu laurylosiarczan barwniki: żółcień pomarańczowa (E110) żółcień chinolinowa (E104) błękit patentowy V (E131) tytanu dwutlenek (E171) Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy Okres trwałości 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania Rodzaj i zawartość opakowania 20, 28, 30, 50, 98 i 100 kapsułek pakowanych w blistry (PCW/aluminium). 50 i 100 kapsułek w butelce z HDPE z zakrętką z HDPE oraz z saszetką wypełnioną żelem krzemionkowym (substancja osuszająca). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska Warszawa, Polska 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: pozwolenie nr Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: pozwolenie nr Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde: pozwolenie nr 15

16 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 16