Zespół Westa sprzężony z chromosomem X

Transkrypt

1 CHILD NEUROLOGY NEUROLOGIA DZIECIĘCA Vol. 16/2007 Nr 31 PRACA ORYGINALNA/ORIGINAL ARTICLE Zespół Westa sprzężony z chromosomem X X-Linked West syndrome 1 Elżbieta Szczepanik, 1 Tomasz Mazurczak, 2 Dorota Hoffman-Zacharska, 2 Magdalena Nawara 1 Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży Kierownik: doc dr hab.med.e.szczepanik 2 Zakład Genetyki Medycznej Kierownik prof. dr hab n.med.t.mazurczak Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Dyrektor :dr S. Janus Streszczenie Słowa kluczowe: napady zgięciowe, gen ARX Abstract Key words: infantile spasms, ARX gene Wprowadzenie: Zespół Westa jest związanym z wiekiem zespołem padaczkowym cechującym się współwystępowaniem napadów zgięciowych i hypsarytmii w zapisie EEG oraz towarzyszącym opóźnieniem w rozwoju psychomotorycznym. Ze względu na etiologię dzielony jest na przypadki objawowe oraz skrytopochodne. Podejrzewa się, że za część przypadków skrytopochodnego zespołu Westa może być odpowiedzialna mutacja w genie ARX. Cel pracy: Celem przeprowadzonych badań była analiza molekularna w grupie chłopców ze skrytopochodną postacią zespołu Westa. Materiał: Badaniem objęto 6 chłopców hospitalizowanych w Klinice Neurologii w latach Wyniki: U żadnego chorego nie wykryto obecności mutacji w genie ARX. Wnioski: W przedstawionej pracy autorzy omawiają wyniki badań w kontekście wskazań do diagnostyki molekularnej w świetle ostatnich odkryć genetyki. Introduction: West syndrome is an age-specific epilepsy syndrome characterized by infantile spasms, arrest of psychomotor development, and hypsarrhythmia on EEG. It has been divided into subgroups with known (symptomatic) or unknown (cryptogenic) etiology. It is suspected that mutations of ARX gene also cause sporadic cryptogenic West syndrome. Objective: The aim of the study was molecular study in boys with cryptogenic West syndrome. Material: Six boys who were admitted in Departent of Child Neurology over two years ( ) with cryptgenic West syndrome were included. Results: No mutation was found in all patients. Conclusions: In this study we try attempted to characterize West syndrome with a special attention paid to the recent discoveries of molecular genetics. Vol. 16/2007, Nr 31 Zespół Westa, zgodnie z definicją przyjętą przez Komisję ds. Padaczki Dziecięcej Międzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej (1992), określony jest jako zespół współwystępujących napadów zgięciowych i hypsarytmii w zapisie EEG, którym towarzyszyć może niepełnosprawność umysłowa [1]. Jest to zespół padaczkowy heterogenny pod względem etiopatogenezy, obrazu klinicznego i elektroencefalograficznego, reakcji na leczenie oraz rokowania. W klasycznym ujęciu linia podziału zespołu Westa przebiega między przypadkami skrytopochodnymi a objawowymi (MKPiZP 1989) [1]. Zespół Westa skrytopochodny cechuje się nieobecnością cech organicznego uszkodzenia mózgu przed ujawnieniem się napadów zgięciowych i nieustaloną etiologią [2]. Rozpoznanie objawowego zespołu Westa stawiane jest po stwierdzeniu u chorego obecności cech dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego (oun), takich jak nieprawidłowy rozwój psychoruchowy, odchylenia w badaniu neurologicznym i/lub neuroobrazowych. Objawowa postać nie wyklucza możliwości współistnienia różnych rodzajów napadów padaczkowych o morfologii innej niż zgięciowe. Uwzględniając okres uszkodzenia oun objawową postać zespołu Westa dzieli się na przypadki powstałe w czasie prenatalnym, perinatalnym i postnatalnym [3]. Największy, bo stanowiący 30 45% przypadków, udział w etiologii mają czynniki prenatalne, obejmując zwłaszcza zaburzenia rozwojowe mózgu, encefalopatie niedotlenieniowo-niedokrwienne, chromosomopatie, fakomatozy, choroby metaboliczne czy infekcje [4]. Czynniki okołoporodowe, takie jak encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz noworodkowa hypoglikemia, są przyczyną około 14 25% objawowego zespołu Westa. Do postnatalnych przyczyn zalicza się neuroinfekcje, guzy oun, urazy mózgu, stany niedotlenieniowo-niedokrwienne [3]. 29

2 Elżbieta Szczepanik, Tomasz Mazurczak, Dorota Hoffman-Zacharska et al. W roku 1992 Komisja ds. Padaczki Dziecięcej Międzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej uznała możliwość istnienia trzeciej idiopatycznej formy zespołu Westa [1]. W rozpoznaniu idiopatycznego zespołu Westa konieczne jest spełnienie następujących kryteriów: prawidłowy rozwój psychoruchowy dziecka przed wystąpieniem napadów zgięciowych( które w ocenie klinicznej są symetryczne); nieobecność innych typów napadów, prawidłowy wynik badania neurologicznego i badań neuroobrazowych tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (MR). Kolejnym warunkiem rozpoznania idiopatycznej postaci zespołu Westa jest w badaniu EEG powrót do zapisu hypsarytmicznego pomiędzy napadami zgięciowymi występującymi w seriach oraz nieobecność zmian zlokalizowanych w zapisach międzynapadowych i śródnapadowych. Idiopatyczna postać zespołu Westa występuje z podobną częstotliwością u obu płci [3, 4]. W obecnym stanie wiedzy przyjmuje się, że forma idiopatyczna zespołu Westa jest wynikiem zależnej od wieku predyspozycji genetycznej wieloczynnikowej [1, 4]. Na możliwość monogenowego dziedziczenia zespołu Westa, związanego z chromosomem X, jako pierwsi zwrócili uwagę w roku 1977 Feinberg i Leahy [5]. W roku 1977 Claes i wsp. przedstawili wyniki badań dwóch rodzin, w których u chorych płci męskiej z zespołem Westa zmapowano gen Xp11.4-Xpter (MIM ) [6]. W r Bruyere i wsp. zidentyfikowali kanadyjską wielopokoleniową rodzinę, w której występowały przypadki zespołu Westa u chłopców, których matki nie wykazywały cech choroby. W tej rodzinie zmapowano locus genu na chromosomie Xp21.3- Xp22.1 [7]. W roku 2002 roku na chromosomie X w locus Xp22.13 odkryto gen ARX (Aristaless Related Homeobox gene) [8, 9] należący do genów homeoboxu, kodujących czynniki transkrypcyjne kierujące rozwojem podczas embriogenezy. Są to geny uczestniczące m.in. w procesie różnicowania neuronów. Uczestniczą w regulacji transkrypcji genów odpowiedzialnych za procesy komórkowe niezbędne do rozwoju funkcji poznawczych. Gen ARX zawiera cztery bloki powtórzeń polialaninowych, których delecje/insercje mają patogenny charakter w grupie chorób z towarzyszącymi głównie zaburzeniami rozwojowymi oun. Najczęstsza z tych zmian to c dup(24bp) duplikacja 24 pz prowadząca do wstawienia 8 dodatkowych alanin w fazie odczytu [10]. Kato i wsp. w poszukiwaniu etiologii schorzenia przeprowadzili badanie u ośmiu chorych ze skrytopochodnym zespołem Westa[12]. Obecność mutacji w genie ARX potwierdzili u jednego chorego, którego rozwój psychoruchowy nie budził zastrzeżeń do 3 miesiąca życia. Od momentu wystąpienia napadów zgięciowych chłopiec wykazywał cechy regresu rozwoju psychoruchowego. Napady zgięciowe ustąpiły po leczeniu ACTH, jednak w czasie wycofywania leczenia wróciły. Pełną remisję napadów padaczkowych i normalizację zapisu EEG uzyskano dopiero po wprowadzeniu preparatu kwasu walproinowego i nitrazepamu. Pomimo tego rozwój psychoruchowy chorego był upośledzony w stopniu znacznym. Cytowana wyżej praca zachęciła nas do przeprowadzenia pilotażowego badania mającego na celu identyfikację mutacji w genie ARX w grupie chorych ze skrytopochodnym zespołem Westa. Celem pracy było poszukiwanie mutacji w genie ARX w grupie chorych płci męskiej ze skrytopochodną postacią zespołu Westa. Materiał Grupa badana objęła sześciu chłopców spełniających kryteria rozpoznania skrytopochodnego zespołu Westa. Chorzy ci hospitalizowani byli w naszej klinice w latach Kryteria te były następujące [3]: nieobciążony wywiad płodowo-okoloporodowy, do momentu wystąpienia napadów zgięciowych prawidłowy rozwój psychoruchowy (w tym kontrola ułożenia głowy, świadomy uśmiech, prawidłowe wodzenie oczami), nieobecność zmian skórnych ani ogniskowych objawów neurologicznych, prawidłowy wynik badań neuroobrazowych. Wywiad rodzinny był nieobciążony co do występowania padaczki, drgawek gorączkowych, niepełnosprawności umysłowej czy chorób postępujących oun. U wszystkich stwierdzono prawidłowy okres płodowo-okołoporodowy. Rozwój psychoruchowy dzieci przed ujawnieniem się napadów zgięciowych był prawidłowy. Napady zgięciowe wystąpiły w wieku od 4 do 12 miesięcy (śr. 6 mies.) i stanowiły jedyny typ napadów (u trzech chłopców typ zgięciowy, u pozostałych trzech mieszany zgięciowo-wyprostny). Badania EEG u wszystkich badanych chłopców wykazało hipsarymię. Badania neuroobrazowe (rezonans magnetyczny) oraz diagnostykę metaboliczną przeprowadzono u wszystkich chorych. Jako lek pierwszego rzutu zastosowano wigabatrynę. Okazała się ona skuteczna tylko u jednego chłopca, natomiast u pięciu uzyskano całkowite ustąpienie dopiero po wprowadzeniu Synacthenu. Chorzy do chwili obecnej pozostają pod stałą obserwacją, a ich rozwój psychoruchowy oceniany jest jako prawidłowy. Metoda Materiałem do badań molekularnych był genomowi DNA wyizolowany z leukocytów krwi obwodowej pacjentów. Analiza molekularna objęła w pierwszej kolejności poszukiwanie ekspansji (c dup(24bp), 30 Neurologia Dziecięca

3 Zespół Westa sprzężony z chromosomem X c ins(gcg)7) w regionie polialaniniowym genu ARX (ekson 2). Fragmenty DNA obejmujące badane regiony namnażano w reakcji PCR i analizowano metodą bezpośredniego sekwencjonowania. U żadnego z badanych pacjentów nie wykryto poszukiwanych mutacji, w związku z czym badanie rozszerzono o sekwencjonowanie wszystkich pięciu eksonów genu. Wyniki U żadnego pacjenta z grupy badanej nie stwierdzono zmian sekwencji w obrębie genu ARX. Dyskusja W grupie badanych przez nas chorych ze skrytopochodnym zespołem Westa u żadnego z nich nie potwierdziliśmy obecności poszukiwanej mutacji w genie ARX. Kwalifikując dzieci do badań molekularnych, oparliśmy się na wynikach badań Kato i wsp., którzy u jednego spośród ośmiu chorych ze skrytopochodnym zespołem Westa wykryli mutację w rejonie kodującym ARX [12]. Przedstawiony chory początkowo rozwijał się prawidłowo i zgodnie z kryteriami podanymi przez Dulac i wsp. spełniał kryteria rozpoznania skrytopochodnego zespołu Westa. Natomiast napady wystąpiły u niego już w 3 miesiącu życia, a zatem na tyle wcześnie, że nie doszło tu do rozwoju czynności chwytnych dłoni, która to funkcja brana jest pod uwagę jako fundamentalna w ocenie całościowego rozwoju psychoruchowego dziecka przy kwalifikacji zespołu padaczkowego do odpowiedniej grupy etiologicznej [3]. Pomimo ustąpienia napadów i normalizacji zapisu EEG chory wykazywał cechy upośledzenia rozwoju psychoruchowego. Nieco odmienny przebieg choroby wystąpił w przypadku obserwowanych przez nas chorych. U wszystkich dzieci miała miejsce remisja napadów padaczkowych, normalizacja zapisu EEG, a przede wszystkim dalszy rozwój psychoruchowy dzieci przebiegał prawidłowo. Dalsza obserwacja być może pokaże, czy chorzy z badanej grupy nie spełniali wręcz kryteriów rozpoznania idiopatycznego zespołu Westa. Postanowiliśmy zatem prześledzić dostępne w piśmiennictwie opisy fenotypów chorych ze stwierdzoną mutacją w genie ARX, aby bliżej określić kryteria kliniczne doboru grupy badanej w kierunku powyższej mutacji. Mutacje genu ARX (Aristaless Related Homeobox gene) warunkują szerokie spektrum objawów, takie jak zespoły padaczkowe, niepełnosprawność intelektualną, wady wrodzone ośrodkowego układu nerwowego [7, 9, 12, 13, 14]. Od momentu odkrycia genu w roku 2002 różne jego defekty identyfikowano w licznych rodzinach z niespecyficzną niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X (MRX), w tym u chorych z zespołem Westa lub z napadami Vol. 16/2007, Nr 31 zgięciowymi o dziedziczeniu związanym z chromosomem X (MIM ), zespołem Partingtona (MIM ), zespołem lissencefalii i nieprawidłowymi genitaliami (XLAG) oraz padaczki mioklonicznej z niepełnosprawnością intelektualną i spastycznością (spastyczną paraplegią) (XMEDS) [13, 15]. Zespół Partingtona charakteryzuje się obecnością upośledzenia umysłowego współistniejącego z dystonią ogniskową w obrębie rąk [15]. W zespole XLAG u wszystkich chorych stwierdzano znaczne małogłowie wrodzone lub postnatalne, wady mózgu pod postacia lissencefalii i agenezji ciała modzelowatego, lekooporną padaczkę z początkiem w okresie noworodkowym, zaburzenia regulacji temperatury ciała, przewlekłą biegunkę oraz zaburzenia w budowie narządów rodnych. U genotypowo męskich osobników fenotyp narządów płciowych był zarówno żeński, obojnaczy, jak i męski hypoplastyczny [11]. Różnorodność obrazu klinicznego jest wynikiem różnej ekspresji mutacji w tym samym genie [11]. Na przykład u chorych z napadami zgięciowymi i upośledzeniem umysłowym stwierdzono ekspansję pierwszego szlaku polya. Podobny fenotyp występował w przypadku delecji domeny 3, aristaless [8, 15]. Nasrallah i wsp. wykazali, że ekspansja pierwszego szlaku polya genu ARX prowadzi do tworzenia wewnątrzjądrowych wtrętów, które mogą w części być odpowiedzialne za patogenezę ISSX/MR [15]. Ponieważ za ten fenotyp mogą być odpowiedzialne różne mutacje w genie ARX, wydaje się, że u podłoża leżą różne mechanizmy patogenetyczne. W norweskiej rodzinie Stromme i wsp. stwierdzili u siedmiu chłopców z upośledzeniem rozwoju psychoruchowego, w tym u dwóch z zespołem Westa (308350) 24-bp duplikacje w exonie 2 dupl.nukl U sześciu z tych chłopców opisano szczegółowo cechy kliniczne. U wszystkich stwierdzano cechy zajęcia dróg rdzeniowo-móżdżkowych, u jednego wielkogłowie. W badaniach neuroobrazowych u trojga dzieci stwierdzono cechy atrofii mózgu i/lub hypoplazji ciała modzelowatego. Probandem w tej rodzinie był 2-letni chłopiec, który od urodzenia wykazywał cechy głębokiego upośledzenia rozwoju psychoruchowego, nie nawiązywał kontaktu wzrokowego, nie kontrolował ustawienia głowy. Stwierdzano u niego ubogą motoryką kończyn oraz wzmożone napięcie mięśni. W 5 tygodniu życia dziecka ujawniły się lekooporne napady zgięciowe z towarzyszącą hypsarytmią w zapisie EEG. W badaniu MR stwierdzono cechy opoźnionej mielinizacji. Brat matki chłopca, u którego stwierdzano znaczne upośledzenie rozwoju psychoruchowego i napady zgięciowe, zmarł w wieku 20 miesięcy. Stromme i wsp. przeanalizowali obraz kliniczny w grupie 50 chorych pochodzących z dziewięciu rodzin ze stwierdzoną mutacją w genie ARX. Padaczkę stwierdzono u 31

4 Elżbieta Szczepanik, Tomasz Mazurczak, Dorota Hoffman-Zacharska et al. 58% chorych, w większości przypadków był to zespół Westa. U wszystkich chorych stwierdzano niepełnosprawność intelektualną, u ponad 60% pacjentów w stopniu umiarkowanym do głębokiego. W badaniu neurologicznym wykazano obecność małogłowia lub wielkogłowia, hypotonię lub spastyczność oraz ataksję. Nie wykazano wyraźnej korelacji fenotyp genotyp. Obie mutacje polya(gcg) i dup(24bp) powodowały w obrazie klinicznym szerokie spektrum objawów, w tym zespół Westa, zespół Partingtona, niepełnosprawność intelektualną (syndromologiczną lub nieswoistą). Wydaje się jednak, że delecja prowadzi do wystąpienia cięższych objawów, z wcześniejszym ujawnieniem się napadów zgięciowych lub mioklonicznych, cięższej postaci niepełnosprawności intelektualnej i nasilonego zespołu neurologicznego [8]. Partington i wsp. przedstawili obraz kliniczny 46 chorych z dziewięciu rodzin z upośledzeniem umysłowym związanym z chromosomym X zależnym od duplikacji 24-bp w genie ARX. Stopień niepełnosprawności intelektualnej wahał się od lekkiego do znacznego. Padaczka występowała u 50% chorych, przy czym zespół Westa dotyczył ok. 1/3 chorych. Dystoniczne ruchy dłoni obserwowano u 63%, zaburzenia mowy pod postacią dyzartii u 54% chorych. Na podstawie tych obserwacji autorzy sugerują, że stwierdzenie u chorego z niepełnosprawnością intelektualną objawów ogniskowej dystonii można uznać za marker kliniczny tej mutacji [15]. Padaczka należy do zaburzeń heterogennych pod względem etiologii, z udziałem czynników nabytych i/ lub genetycznych. Mutacje co najmniej dziewięciu genów leżą u podłoża padaczek idiopatycznych, a mutacje większej liczby genów znajdują się u podłoża różnych schorzeń, w których jednym z objawów jest padaczka. Do takich schorzeń należą choroby skórno-nerwowe, chromosomopatie, i do takich można zaliczyć schorzenia, u których podłoża leżą mutacje w genie ARX. Dlatego na podstawie opisów przypadków z dostępnego piśmiennictwa i obserwacji własnych warto zastanowić się, w jakich przypadkach przede wszystkim warto wykonać diagnostykę molekularną w kierunku mutacji w genie ARX. W oparciu o dotychczasową wiedzę z tej grupy można wykluczyć podgrupę chorych spełniających kryteria idiopatycznego zespołu Westa. W pozostałych podgrupach etiologicznych dane z wywiadu rodzinnego obciążonego występowaniem zaburzeń sugerują dziedziczenie monogenowe związane z chromosomem X, takich jak niepełnosprawność intelektualna wyrażona w stopniu lekkim, umiarkowanym i głębokim, zwłaszcza współistniejąca z ogniskową dystonią (zespołem Partingtona), padaczka miokloniczna lub z napadami zgięciowymi, z wadami mózgu pod postacią lissencefalii i agenezji ciała modzelowatego, wadami w budowie narządu rodnego. W grupie chorych z objawowym zespołem Westa kandydatami do badań molekularnych w kierunku mutacji ARX powinni być przede wszystkim chorzy płci męskiej z nieprawidłowym rozwojem psychoruchowym, zespołem neurologicznym, z cechami agenezji ciała modzelowatego, lissencefalią o nieustalonej dotychczas etiologii. W grupie ze skrytopochodną postacią zespołu Westa do badań genetycznych należy kierować chłopców, którzy wykazują cechy upośledzenia rozwoju psychoruchowego i umysłowego [16]. Natomiast efekt leczenia przeciwpadaczkowego oraz normalizacja zapisu EEG nie są czynnikami różnicującymi. W opinii Kato i wsp., uwzględniając zmienność w inaktywacji chromosomu X lub inne nieokreślone jeszcze czynniki, wydaje się, że w wybranych przypadkach taką diagnostykę warto przeprowadzać także u chorych płci żeńskiej [12], tym bardziej, że w piśmiennictwie są prezentowane opisy przypadków agenezji ciała modzelowatego i niewielkich odchyleń w badaniu neurologicznym u matek i sióstr pacjentów z XALG [9, 12] Warto tu wspomnieć, że mutacje w genie ARX nie są jedynymi mutacjami monogenowymi warunkującymi występowanie zespołu Westa. Cantagrel i wsp. przedstawili wyniki badań molekularnych u dwóch spokrewnionych chłopców z zespołem Westa, głębokim upośledzeniem rozwoju psychorychowego, z postępującym niedowładem czterokończynowym oraz stereotypiami w obrębie rąk. W okresie noworodkowym u obu chorych stwierdzano cechy nasilonej hypotonii mięśniowej. Badania genetyczne ujawniły okołocentromerową inversję chromosomu Xinv(X)(p22.3;q13.2). Matki były bezobjawowymi nosicielkami [17]. Jak wynika z dotychczasowych badań i obserwacji, podstawowym czynnikiem rzutującym na przebieg choroby i rokowanie odnośnie do ustąpienia napadów i dalszego rozwoju psychoruchowego i umysłowego dzieci z zespołem Westa jest etiologia choroby [3]. Dążenie do ustalenia etiologii u każdego chorego wynika z kilku powodów. Po pierwsze, z możliwości identyfikacji przypadków zespołu Westa, w których można zastosować leczenie przyczynowe (celowane), np. w niektórych chorobach metabolicznych, guzach mózgu, dysplazjach korowych. Kolejny powód to konieczność rozpoznania przypadków schorzeń uwarunkowanych genetycznie, zwłaszcza o dziedziczeniu monogenowym, których ryzyko powtórzenia się w rodzinie jest wysokie. Zastosowanie molekularnych technik genetycznych w połączeniu z dokładną oceną kliniczną wydaje się zasadne i obiecujące dla lepszego zrozumienia biochemicznych, elektrofizjologicznych oraz klinicznych aspektów padaczki. 32 Neurologia Dziecięca

5 Zespół Westa sprzężony z chromosomem X Piśmiennictwo [1] Commission on Pediatric Epilepsy of the International League Against Epilepsy: Workshop on infantile spasms. Epilepsia, 1992:33, 195. [2] Riikkonen R.S.: How do cryptogenic and symptomatic infantile spasm differ? Review of biochemical studies in Finnish patients. J. Child Neurol., 1996:11, [3] Reiter E., Tiefenthaler M., Freilinger M.: Familial Idiopathic West Syndrome. J. Child Neurol., 2000:15, [4] Dulac O.: Infantile spasms and West syndrome. In: Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed by Engel J., Pedley T.A. Philadelphia, Lippincott-Raven 1997, [5] Feinberg, A.P., Leahy W.R.: Infantile spasms: case report of sex-linked inheritance. Dev. Med. Child Neurol., 1977:19, [6] Claes S., Devriendt K., Lagae L. et al.: The X-linked infantile spasm syndrome (MIM ) maps to Xp11.4-Xpter in two pedigrees. Ann. Neurol., 1997:42, [7] Bruyere H., Lewis M.E.S., Wood S. et al.: Confirmation of linkage in X-linked infantile spasms (West syndrome) and refinement of the disease locus to Xp21.3-Xp22.1. Clin. Genet., 1999:55, [8] Stromme P., Mangelsdorf M.E., Shaw M.A. et al.: Mutation in the human ortholog of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy. Letter Nature Genetics, 2002:30, [9] Bienvenu T., Poirier K. et al.: ARX a nover Prd class-homebox gene highly expressed in telencephalon is mutated in X-linked mental retardation. Hum. Mol. Genet., 11, [10] Sherr E.H.: The ARX story (epilepsy, mental retardation,autism and cerebral malformations). One gene leads to many phenotypes. Curr. Opin. Pediatr., 2003:15, [11] Kitamural K., Yanazawa M., Sugiyama N. et al.: Mutation of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nature Genetics, 2002:32, [12] Kato M., Das S., Petras K.: Polyalanine expansion of ARX associated with cryptogenic West syndrome. Neurology, 2003:61, [13] Turner G., Partington M., Kerr B. et al.: Variable expression of mental retardation, autism, seizures, and dystonic hand movements in two families with an identical ARX gene mutation. Am. J. Med. Genet., 2002:112(4), [14] Partington M.W., Mulley J.C., Sutherland G.R. et al.: X-linked mental retardation with dystonic movements of the hands. Am. J. Med. Genet., 1988:30, [15] Nasrallah I., Jeremy C.: A polyalanine tract expansion in ARX rorms intranuclear inclusions and results in increased cell death. J. Cell Biol., 2004:Nov 8, 167 (3), [16] Nawara M. et al.: The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation American Journal of Medical Genetics, 2006:140A, [17] Cantagrel V., Lossi A.-M., Boulanger S. et al.: Disruption of a new X linked gene highly expressed in brain in a family with two mentally retarded males. J. Med. Gen., 2004:41, Adres do korespondencji: Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży Instytut Matki i Dziecka Warszawa ul. Kasprzaka 17A Vol. 16/2007, Nr 31 33

6 34 Neurologia Dziecięca