Substancje lecznicze pochodzenia naturalnego

Transkrypt

1 1. Synteza chlorowodorku metamfepramonu (dimepropionu) Izolacja piperyny Synteza kliokwinolu Izolacja chlorowodorku glukozaminy (kozaminy) 6 5. Synteza alkaloidu protoberberynowego Synteza -[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2-(hydroksymetylo)fenyloacetamidu Synteza 2,3-dimetoksyberbiny Chlorowodorek 2,3-dimetoksyberbiny 10

2 Synteza chlorowodorku metamfepramonu (dimepropionu) Schemat reakcji: + HCH + + H 2 Cl - H + Cl- dczynniki: - acetofenon 0,75 ml - paraformaldehyd 0,25 g - chlorowodorek dimetyloaminy 0,66 g - etanol około 10 ml - aceton (bezwodny) około 35 ml W kolbie kulistej o pojemności 25 ml umieszcza się 0,66 g chlorowodorku dimetyloaminy, 0,25 g paraformaldehydu oraz 0,75 ml acetofenonu. astępnie do kolby dodaje się 3 ml etanolu i energicznie miesza. Mieszaninę ogrzewa się na łaźni wodnej pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, aż roztwór stanie się bezbarwny i homogeniczny. Po dodaniu 5 ml acetonu mieszaninę zawierającą surowy produkt umieszcza się w lodówce na noc w celu krystalizacji. Powstałe kryształy odsącza się na lejku Büchnera, przemywając bezwodnym acetonem i suszy na powietrzu w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia: C, wydajność: 70% Surowy produkt może być rekrystalizowany z jak najmniejszej ilości mieszaniny etanol-aceton 1:5 (v/v) Wszystkie odczynniki oraz szkło laboratoryjne użyte w reakcji powinny byd suche Po zakooczeniu ogrzewania jakiekolwiek stałe pozostałości po reakcji muszą byd odfiltrowane Zagadnienia Produkt powinien byd suszony na powietrzu w temperaturze pokojowej Reakcje wieloskładnikowe Reaktywnośd grupy karbonylowej i aminowej Reakcja Mannicha Dlaczego w w/w reakcji stosuje się paraformaldehyd? Kar A. Advanced Practical Medicinal Chemistry. ew Delhi: ew Age International limited; str. 2

3 Izolacja piperyny Wzór piperyny dczynniki: - pieprz czarny zmielony 20 g - chloroform 100 ml - 10% roztwór KH w 50% EtH H H H H - cykloheksan - toluen Zmielony czarny pieprz umieszcza się w papierowej gilzie w aparacie Soxhleta i ekstrahuje chloroformem przez 2 godziny. trzymany roztwór odparowuje się na wyparce do uzyskania brązowego, gęstego oleju a następnie mieszając dodaje się 20 ml roztworu 10% KH w 50% etanolu. Mieszaninę odsącza się na lejku Büchnera a przesącz pozostawia się w lodówce przez noc. Powstałe kryształy surowej piperyny odsącza się na lejku Büchnera przemywając 2 ml zimnej wody. Kryształy suszy się na powietrzu i krystalizuje się z mieszaniny cykloheksan-toluen 4:1 (v/v). Temperatura topnienia: C, wydajność: mg Surowy produkt może być rekrystalizowany z jak najmniejszej ilości mieszaniny etanol-aceton 1:5 (v/v) Po zakooczonej ekstrakcji chloroform zawracany z aparatu Soxhleta do kolby powinien byd bezbarwny Do krystalizacji używa się mieszaniny rozpuszczalników w ilości około 10 ml na każde 200 mg surowego produktu. Zagadnienia Techniki ekstrakcyjne, rodzaje ekstrakcji Dieny i polieny sprzężone oraz izolowane Classics in Spectroscopy: Isolation and Structure Elucidation of atural Products Berger S., Sicker D., Wiley-VCH, ew York, 2009 str. 3

4 Synteza kliokwinolu Schemat reakcji: H H HCl I 2 a 2 C 3 CH 3 Ca I H dczynniki: (etap pierwszy) - 8-hydroksychinolina 1,5 g - 25% HCl 15 ml - chloranu (V) sodu 0,45 g Cl Cl - metanol - ahc 3 (roztwór nasycony) - aceton (bezwodny) około 35 ml W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i termometr rozpuszcza się 8-hydroksychinolinę w kwasie solnym. astępnie wkrapla się chloran (V) sodu rozpuszczony w 3 ml wody utrzymując temperaturę w granicach C, po wkropleniu podnosi się temperaturę do C i miesza jeszcze przez godzinę, a następnie oziębia do temperatury około 10 C i pozostawia na około dwie godziny. Wytrącony osad chlorowodorku 5- chloro-8-chinolinolu odsącza się na lejku Büchnera przemywa się 2 ml kwasu solnego. Wilgotny osad chlorowodorku przenosi się do zlewki i rozpuszcza na gorąco w około ml wody, a następnie zobojętnia się nasyconym wodorowęglanem sodu do ph 6,5-7. Wytrącony osad 5-chloro- 8-chinolinolu sączy się na lejku Büchnera, przemywa 3 ml zimnej wody i suszy w temperaturze 60 C. Temperatura topnienia: C, wydajność: 60 % Surowy produkt może być rekrystalizowany z 80% etanolu Temperatura topnienia chlorowodorku 5-chloro-8-chinolinolu wynosi C Z uwagi na tworzenie się kompleksów produktu z żelazem należy unikad sprzętu metalowego str. 4

5 dczynniki: (etap drugi) - 5-chloro-8-chinolinol 0,6 g - bezwodny octanu sodu 0,28 g - jód 0,85 g - etanol (absolutny) 25 ml - 5% siarczan (IV)sodu W przypadku otrzymania innej niż zakładana ilość substratu (5-chloro-8-chinolinolu) należy przeliczyć ilości pozostałych odczynników. W dwójszyjnej kolbie kulistej o pojemności 100 ml rozpuszcza 5-chloro-8-chinolinol w 10 ml etanolu, dodaje octan sodu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną dodając w czasie około 30 minut roztwór jodu w 10 ml etanolu. Po zakończeniu dodawania jodu ogrzewanie kontynuuje się przez 15 minut i oziębia do temperatury pokojowej. astępnie wkrapla się do powstałej zawiesiny do odbarwienia roztwór siarczanu (IV)sodu, oziębia w do 5 C i pozostawia na godzinę. Wytrącony 5-chloro-7-jodo-8-chinolinol odsącza się na lejku Büchnera i przemywa dwoma porcjami 2 ml zimnego etanolu. Produkt suszy się na powietrzu. Temperatura topnienia: C, z rozkładem, wydajność: 70 % Surowy produkt może być rekrystalizowany z kwasu octowego lub octanu etylu i etanolu w stosunku 4:9 Składnik przeciwbakteryjnego i przeciwgrzybicznego preparatu złożonego Viosept (Jelfa) Widmo IR (KBr): 1266, 1198, 953, 808, 784 cm -1. Zagadnienia Związki heterocykliczne o pierścieniach skondensowanych Fenole Substytucja elektrofilowa w związkach heterocyklicznych Syntezy Środków Leczniczych pod redakcją Henryka Marony, wydawnictwo U. J. Kraków str. 5

6 Izolacja chlorowodorku glukozaminy (kozaminy) Wzór glukozaminy dczynniki: - chityna z krabów 5 g - kwas solny stężony 100 ml - celit H H H H 2 H - węgiel aktywny 4 g - etanol 4 ml Ćwiczenie należy przeprowadzać pod wyciągiem W kolbie kulistej o pojemności 100 ml ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną sproszkowaną chitynę z krabów z 30 ml stężonego kwasu solnego intensywnie mieszając przez trzy godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej a następnie przesącza się przez celit. a lejku pozostaje brązowy osad. Przesącz mieszany jest z węglem aktywnym przez 30 minut w temperaturze 60 C. Mieszanina jest oziębiana ponownie do temperatury pokojowej i sączona przez celit. Przesącz powinien być klarowny w kolorze jasnobrązowym. Wodę odparowuje się na wyparce próżniowej. Do otrzymanej mieszaniny kryształów i oleju dodaje się 4 ml etanolu i po krótkim mieszaniu pozostawia na noc w lodówce. Powstałe kryształy odsącza się na lejku Büchnera, przemywa eterem dietylowym (5 ml). Kryształy suszy się na powietrzu lub pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia: 198 C -rozkład, wydajność: 1,3 g Surowy produkt może być rekrystalizowany wody. W celu poprawienia wydajności krystalizacji po oziębieniu do krystalizującej soli dodaje się dwukrotną ilość etanolu w stosunku do użytej wody. a początku ogrzewania tworzy się brązowa galareta, która w trakcie dalszego ogrzewania stopniowo się rozpuszcza. Sączenie przez celit wykonuje się na lejku próżniowym przez około 1-2 cm warstwę ubitego celitu przykrytego bibułą filtracyjną. UWAGA podczas dodawania węgla aktywnego do mieszaniny powstają pary zawierające gazowy HCl Zagadnienia Cukry Polimery i polikondensaty Właściwości i reaktywnośd grupy aminowej Classics in Spectroscopy: Isolation and Structure Elucidation of atural Products Berger S., Sicker D., Wiley-VCH, ew York, 2009 str. 6

7 Schemat reakcji Synteza -[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2- (hydroksymetylo)fenyloacetamidu H 2 H EtH dczynniki: - 3-izochromanon (3mM; 444mg) - homoweratryloamina (3,9 mm; 0,66ml) - etanol 96% (ok. 10 ml) H W kolbie kulistej o pojemności 100 ml ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 20h roztwór 3-izochromanonu (3mM; 444mg) i homoweratryloaminy (3,9 mm; 0,66ml) w etanolu (10 ml). Reakcję kontroluję się przy pomocy TLC (eluent: CHCl 3 :H:H 4 H 90:9:1). astępnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent CH 2 Cl 2 :H 200:1 oraz 150:1). W ten sposób otrzymuję się czysty produkt jasnożółte ciało stałe o temperaturze topnienia o C z wydajnośćią ok. 50%. Zagadnienia: Reaktywnośd amin. Reaktywnośd związków zawierających grupę karbonylową. Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007, 419. str. 7

8 Schemat reakcji Synteza 2,3-dimetoksyberbiny H 1. PCl 3 2. abh 4 H dczynniki: - -[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2- (hydroksymetylo)fenyloacetamid (2,97 mm; 978 mg) - chlorek fosforylu (44,6 mm; 4,16ml) - borowodorek sodu (84,4 mm; 3,20g) - bezwodny toluen (30 ml) - metanol (20ml) - 20% roztwór chlorku amonu (20 ml) - chloroform (ok. 60 ml) - woda destylowana (40 ml) - 20% roztwór chlorku amonu (20 ml) - 1% roztwór wodorotlenku sodu (do TLC) - eter dietylowy (do TLC) Część I: cyklizacja: Ćwiczenie należy przeprowadzać pod wyciągiem W kolbie kulistej o pojemności 100 ml w temperaturze pokojowej do roztworu amidu (2,97 mm, 978 mg) w bezwodnym toluenie (15 ml) wkrapla się przez 15 min roztwór chlorku fosforylu (44,6 mm; 4, 16 ml) w bezwodnym toluenie (15 ml). astępnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z układem do odprowadzania chlorowodoru. Po upływie 1,5 godz. reakcję kontroluje się za pomocą TLC. W tym celu należy pobraną próbkę zneutralizować 1% ro ztworem ah i wytrząsnąć z eterem dietylowym (eluent: CHCH 3 :H:H 4 H 90:9:1). Po zakończeniu reakcji układ schładza się do temperatury ok. 50 o C, nadmiar chlorku fosforylu oraz toluen odparowuje się na wyparce próżniowej. Część II: redukcja: trzymany w reakcji cyklizacji olej rozpuszcza się w H (20 ml). Roztwór ochładza się do 0 o C (łaźnia woda-lód) i małymi porcjami dodaje się borowodorek sodu (84,4 mm; 3,20g) przez 1 godzinę. Roztwór jest przechowywany przez noc w temperaturze 0 o C. Przebieg reakcji kontroluje się za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji nadmiar borowodorku sodu rozkłada się wodą z lodem (20 ml), po czym warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem (3 x 20 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się wodą (20 ml) a następnie 20% roztworem H 4 Cl (20 ml). Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym a 2 S 4. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuję się żółty olej, który oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej. Czysty produkt otrzymuje się w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia o C. Wydajność ok. 65%. Sprzęt laboratoryjny musi byd czysty i suchy. Z chlorkiem fosforylu należy pracowad ostrożnie. RĘKAWICE I KULARY CHRE. Po wkropleniu chlorku fosforylu roztwór ciemnieje. str. 8

9 Po odparowaniu nadmiaru chlorku fosforylu oraz toluenu należy dokładnie przepłukad wyparkę wodą oraz acetonem. Borowodorek sodu reaguje gwałtownie podczas dodawania, nie zamykad kolby reakcyjnej korkiem. Zagadnienia Cyklizacja Bischlera-apieralskiego. Redukcja wiązania podwójnego C=. Właściwości i reaktywnośd grupy amidowej. Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007, 419. str. 9

10 Schemat reakcji Chlorowodorek 2,3-dimetoksyberbiny HCl Aceton H Cl dczynniki: - 2,3-dimetoksyberbina (2,03 mm; 600mg) - 2 acetonowy roztwór HCl (8%, 2 ml) - Aceton (22ml) Do roztworu 2,3-dimetoksyberbiny (2,03 mm; 600mg) w acetonie (20 ml) dodaje się 8% acetonowy roztwór HCl (2 ml). Wytrącony osad przesącza się i rekrystalizuje z metanolu. trzymuje się żółte ciało stałe z wydajnością ok. 60 %. Temperatura topnienia o C. Reactions and Synthesis, L. T. Tietze, T. Eicher, U. Diedichsen, A. Speicher, WILEY-VCH, 2007, 419. str. 10