CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diflucan, 150 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze biologicznie czynne: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Dwuczęściowa, turkusowa kapsułka, oznaczona napisem FLU 150 oraz logo Pfizer. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych, a po otrzymaniu wyników tych badań w razie konieczności zmodyfikować terapię. Kryptokokoza, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych i zakażenia o innych lokalizacjach (np. płuca, skóra). Leczenie można prowadzić u pacjentów z wydolnym układem immunologicznym, jak i u osób z AIDS, po przeszczepach narządowych oraz leczonych lekami immunosupresyjnymi z innych powodów. Flukonazol można stosować w leczeniu podtrzymującym w zapobieganiu nawrotom zakażenia kryptokokowego u pacjentów z AIDS. Układowa kandydoza, w tym z zakażeniem krwi, rozsiana kandydoza i inne postacie inwazyjnego zakażenia drożdżakami. Można tu zaliczyć zakażenie otrzewnej, wsierdzia, oka, dróg oddechowych i moczowych. Flukonazolem można leczyć pacjentów z chorobą nowotworową, pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej opieki medycznej, pacjentów otrzymujących leczenie cytotoksyczne lub immunosupresyjne, jak również obciążonych innymi czynnikami sprzyjającymi zakażeniu drożdżakami. Drożdżakowe zakażenie błon śluzowych. Należą tu zakażenia jamy ustnej, gardła, przełyku, nieinwazyjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, występowanie drożdżaków w moczu, zakażenia błon śluzowych i skóry, drożdżakowe oraz przewlekłe zakażenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych). Terapii można poddawać pacjentów z prawidłową i osłabioną czynnością układu immunologicznego. Produkt stosuje się także w zapobieganiu nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła u pacjentów z AIDS. Kandydoza narządów płciowych. Drożdżyca pochwy, postacie ostre i nawrotowe, zapobieganie nawrotom zakażeń drożdżakowych pochwy (3 lub więcej zakażeń w roku). Drożdżakowe zapalenie żołędzi. Zapobieganie zakażeniom grzybiczym u pacjentów z nowotworami złośliwymi, narażonych na tego rodzaju zakażenia ze względu na leczenie cytotoksyczne lub stosowanie radioterapii. 1

2 Grzybice skórne, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, grzybica paznokci i zakażenia drożdżakowe skóry właściwej. Produktu Diflucan nie należy stosować w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dobową dawkę flukonazolu należy dostosować do rodzaju oraz nasilenia zakażenia grzybiczego. Większość zakażeń pochwy wywołanych drożdżakami ustępuje po podaniu pojedynczej dawki leku. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długa terapia może być przyczyną nawrotów czynnego zakażenia. U pacjentów z AIDS i z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych lub nawrotową postacią drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej i gardła, konieczne jest zazwyczaj stałe leczenie, które zapobiega nawrotom choroby. Dawkowanie u dorosłych W kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych lub zakażeniu kryptokokowym o innej lokalizacji początkowa dawka dobowa wynosi zazwyczaj 400 mg, a następnie podaje się 200 do 400 mg raz na dobę. Długość leczenia w zakażeniach kryptokokowych zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej, zazwyczaj jednak w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych trwa co najmniej 6 do 8 tygodni. W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u chorych z AIDS, po okresie terapii początkowej pełną dawką, pacjent może otrzymywać 200 mg flukonazolu na dobę przez długi czas. W zakażeniu drożdżakowym krwi, w rozsianej kandydozie czy innych postaciach inwazyjnego zakażenia drożdżakami, pierwszego dnia dawka wynosi zazwyczaj 400 mg, a następnie 200 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększać do 400 mg na dobę. Długość terapii zależy od reakcji klinicznej. W kandydozie jamy ustnej i gardła dawka wynosi zazwyczaj 50 do 100 mg raz na dobę przez okres 7 do 14 dni. W razie konieczności, u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego, leczenie można wydłużyć. W drożdżakowym, zanikowym zakażeniu jamy ustnej, związanym z noszeniem protez zębowych, dawka leku wynosi zazwyczaj 50 mg na dobę przez 14 dni i należy ją podawać z miejscowym środkiem antyseptycznym. W leczeniu innych zakażeń błon śluzowych (z wyjątkiem zakażeń narządów płciowych patrz niżej), takich jak zapalenie przełyku, nieinwazyjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, występowanie drożdżaków w moczu, zakażenia śluzówkowo-skórne itd. skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 50 do 100 mg na dobę, a okres leczenia 14 do 30 dni. U pacjentów z AIDS, w zapobieganiu nawrotom zakażenia jamy ustnej i gardła, po okresie początkowej terapii pełną dawką, pacjent może otrzymywać 150 mg leku raz na tydzień. W leczeniu drożdżycy pochwy stosuje się jednorazową dawkę 150 mg flukonazolu. W celu zmniejszenia ryzyka nawrotu zakażenia pochwy można podawać 150 mg leku raz na miesiąc. Długość terapii powinna być dostosowana indywidualnie, wynosi ona zazwyczaj 4 do 12 miesięcy. U niektórych pacjentek może być konieczne częstsze podawanie flukonazolu. W drożdżakowym zapaleniu żołędzi należy zastosować jednorazową dawkę 150 mg flukonazolu. W zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym zalecaną dawką jest od 50 mg do 400 mg leku na dobę w zależności od ryzyka rozwoju zakażenia grzybiczego u danego pacjenta. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zakażenia układowego, np. u pacjentów z ciężką lub długotrwałą neutropenią, zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg. Leczenie flukonazolem należy 2

3 rozpoczynać na kilka dni przed przewidywanym początkiem wystąpienia neutropenii i kontynuować przez 7 dni od chwili powrotu liczby neutrofili do wartości powyżej 1000 w milimetrze sześciennym. W zakażeniach skórnych, takich jak grzybica stóp, tułowia, podudzi i w zakażeniach drożdżakowych, zalecane dawki wynoszą 150 mg na tydzień lub 50 mg na dobę. Leczenie trwa zazwyczaj 2 do 4 tygodni, jednak w grzybicy stóp można je przedłużyć do 6 tygodni. W leczeniu łupieżu pstrego zalecana dawka wynosi 300 mg raz na tydzień przez dwa tygodnie; u niektórych pacjentów może być konieczne podanie trzeciej dawki 300 mg, podczas gdy u innych wystarczy pojedyncza dawka od 300 mg do 400 mg. Inną możliwością jest podawanie 50 mg flukonazolu raz na dobę przez okres 2 do 4 tygodni. W grzybicy paznokci zalecana dawka wynosi 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy kontynuować do momentu zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 i 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Może się zdarzyć, że pomimo wyleczenia przewlekłego zakażenia, paznokcie pozostaną zniekształcone. Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 4 tygodni Tak jak u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. U dzieci nie należy przekraczać maksymalnych dawek dobowych zalecanych u dorosłych. Flukonazol podaje się w pojedynczej dawce dobowej. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek patrz: Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka flukonazolu w kandydozie błon śluzowych wynosi 3 mg/kg mc./dobę. Dawkę nasycającą 6 mg /kg mc. można zastosować pierwszego dnia terapii w celu szybszego osiągnięcia stężenia stacjonarnego. W układowych kandydozach i zakażeniach kryptokokowych zalecana dawka, w zależności od ciężkości choroby, wynosi od 6 do12 mg/kg mc. na dobę. W zapobieganiu zakażeniom grzybiczym u dzieci z osłabioną odpowiedzią immunologiczną, ze zwiększonym ryzykiem neutropenii po leczeniu cytotoksycznym lub stosowanej radioterapii, zalecana dawka wynosi od 3 do 12 mg/kg mc. na dobę w zależności od stopnia i długości trwania neutropenii (patrz: Dawkowanie u dorosłych). Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Dzieci w czwartym tygodniu życia i młodsze Noworodki wolniej wydalają flukonazol. W pierwszych dwóch tygodniach życia należy stosować tę samą dawkę w mg/kg mc., co u starszych dzieci, ale podawaną co 72 godziny. W 3. i 4. tygodniu życia tę samą dawkę należy podawać co 48 godzin. Istnieje niewiele danych farmakokinetycznych dotyczących dawkowania u donoszonych noworodków (patrz punkt 5.2). U dzieci w pierwszych dwóch tygodniach życia nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. U dzieci w 3. i 4. tygodniu życia nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Nie oceniano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci w tej grupie wiekowej z zaburzoną czynnością nerek. 3

4 Dawkowanie u osób w podeszłym wieku U pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować zwykle zalecane dawki leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) należy zastosować poniżej przedstawiony schemat dawkowania. Dawkowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. W przypadku jednorazowego podania nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów (w tym dzieci) z zaburzeniami czynności nerek, na początku terapii dawkami wielokrotnymi należy podać dawkę nasycającą od 50 do 400 mg. Po dawce nasycającej, codzienne dawkowanie (zgodnie ze wskazaniami) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli: Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% 50 (bez dializ) 50% Cykliczna dializoterapia 100% po każdej dializie Podawanie Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania nie jest konieczna zmiana dawkowania Przeciwwskazania Flukonazolu nie należy stosować u osób ze znaną nadwrażliwością na lek, którąkolwiek substancję pomocniczą lub pokrewne związki azolowe. Wyniki badania interakcji dawek wielokrotnych wykazują, że jednoczesne podawanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg lub więcej, jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu wraz z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, takimi jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd i chinidyna (patrz punkt 4.4 i 4.5) Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po zaprzestaniu terapii. Podczas leczenia flukonazolem należy obserwować czy u pacjentów, u których wystąpiły biochemiczne zaburzenia czynności wątroby, nie wystąpią cięższe choroby tego narządu. Leczenie flukonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności wątroby, związane ze stosowaniem leku. Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. 4

5 Należy dokładnie monitorować pacjentów przymujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5). Podobnie jak w trakcie stosowania innych azoli, rzadko opisywano występowanie reakcji anafilaktycznej. Stosowania niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu mięśnia sercowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu mięśnia sercowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Produkt Diflucan w postaci kapsułek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QT (QTc), u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QT. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Skojarzone stosowanie z terfenadyną flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie z terfenadyną flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane. Pimozyd. Chociaż brak badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu. Zwiększone w wyniku tego stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. 5

6 Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych leków na flukonazol Hydrochlorotiazyd. W badaniach interakcji farmakokinetycznych jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu w dawkach wielokrotnych zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol, zwiększało stężenia flukonazolu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie powoduje raczej konieczności modyfikacji dawek flukonazolu u pacjentów przyjmujących diuretyki, jednak należy wziąć pod uwagę występowanie takiego działania. Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t ½ ) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl. W badaniu zaobserwowano zmniejszenie klirensu oraz objętości dystrybucji, jak również wydłużenie okresu półtrwania alfentanylu w wyniku jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Prawdopodobnym mechanizmem działania jest hamowanie CYP3A4 przez flukonazol. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. W badaniu nad interakcjami u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużał się (o 12%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. U osób przyjmujących pochodne kumaryny należy 6

7 monitorować czas protrombinowy. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie warfaryny. Azytromycyna: W otwartym, randomizowanym potrójnie krzyżowym badaniu (ang. three way crossover) z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Benzodiazepiny (krótko działające). Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Działanie to wydawało się bardziej widoczne po podaniu doustnym flukonazolu niż po podaniu dożylnym. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe monitorowanie pacjenta. Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o około 50%, C max o 20 do 32% oraz wydłuża okres półtrwania o 25 do 50 % z powodu hamowania metabolizmu triazolamu. Konieczna może być modyfikacja dawkowania triazolamu. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów kanału wapniowego, pochodne dihydropirydyny (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas skojarzonego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) C max i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. W przypadku skojarzonego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Cyklofosfamid. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny,.prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Osoba zgłaszająca oceniła, że pacjent zmarł z powodu zatrucia fentanylem. Ponadto w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z udziałem dwunastu zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię i (lub) rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. 7

8 Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości C max i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane oraz objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50%, C max o około 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru o około 50% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. 8

9 Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka (Vinca minor). Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie spowodowanej przez hamujące działanie na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwas witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa C max i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu Ciąża i laktacja Ciąża Dane uzyskane od kilkuset ciężarnych kobiet przyjmujących standardowe dawki (<200 mg/dobę) flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazują żadnego działania niepożądanego u płodu. Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkami flukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania leku w czasie ciąży, chyba że u pacjentki występuje ciężkie, zagrażające życiu zakażenie grzybicze, a oczekiwana korzyść z podania flukonazolu przewyższa ryzyko dla płodu. Laktacja Flukonazol występuje w mleku ludzkim w podobnych stężeniach jak w surowicy, dlatego też nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią. 9

10 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę sporadycznie występujące zawroty głowy lub drgawki Działania niepożądane U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak AIDS lub nowotwór, obserwowano zmiany w parametrach czynności nerek, parametrach hematologicznych i zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4) podczas leczenia flukonazolem i lekami porównawczymi, ale ich znaczenie kliniczne i związek przyczynowy z leczeniem są niejasne. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano następujące działania niepożądane z częstotliwością ich występowania: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko Agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu Rzadko Anafilaksja immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Hipokaliemia odżywiania Rzadko Hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Bezsenność, senność Zaburzenia układu Często Ból głowy nerwowego Niezbyt często Drgawki, zawroty głowy, parestezje, zmiany smaku Rzadko Drżenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty Niezbyt często Niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i fosfatazy alkalicznej we krwi Niezbyt często Cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko Niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Wysypka Świąd, pokrzywka, zwiększona potliwość, osutka polekowa 10

11 Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, ostra uogólniona osutka krostowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Ból mięśni Zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Działania niepożądane u dzieci Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne do obserwowanych u dorosłych Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC J02AC01 Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli, jest silnym i specyficznym inhibitorem syntezy steroli występujących w komórkach grzybów. Zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej flukonazol był skuteczny w różnych zwierzęcych modelach zakażeń grzybiczych. Działanie leku wykazano w grzybicach oportunistycznych, takich jak zakażenia szczepami Candida, w tym w układowych zakażeniach drożdżakowych u zwierząt z osłabioną odpornością, szczepami Cryptococcus neoformans, w tym w zakażeniach wewnątrzczaszkowych, szczepami Microsporum i szczepami Trichophyton. Flukonazol okazał się również skuteczny w zwierzęcych modelach endemicznych grzybic, takich jak zakażenia Blastomyces dematitidis, Coccidioides immitis, w tym w zakażeniach wewnątrzczaszkowych. Histoplasma capsulatum u wydolnych i niewydolnych immunologicznie zwierząt. Opisywano przypadki nadkażeń szczepami Candida innymi niż C. albicans, często nie wrażliwymi na flukonazol (np. C. krusei). W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego. Flukonazol jest lekiem wysoce specyficznym w stosunku do enzymów cytochromu P450 u grzybów. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez okres do 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. 11

12 Skuteczność flukonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, obejmujących łącznie 878 pacjentów; flukonazol porównywano z gryzeofulwiną. Skuteczność flukonazolu podawanego w dawce 6 mg/kg mc. na dobę przez 6 tygodni nie była istotnie większa niż gryzeofulwiny podawanej w dawce 11 mg/kg mc. na dobę przez 6 tygodni. Odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się sukcesem, był niski (flukonazol: 18,3% po 6 tygodniach, 14,7% po 3 tygodniach; gryzeofulwina: 17,7% po 6 tygodniach) we wszystkich obserwowanych grupach. Wyniki te nie odbiegają od naturalnego przebiegu grzybicy owłosionej skóry głowy (bez leczenia) Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenie w osoczu (i co za tym idzie - dostępność układowa) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Wchłanianie leku nie jest zaburzone przez jednoczesne spożycie pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo następuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi zaś około 30 godzin. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4 5 dniach. Podanie pierwszego dnia dawki nasycającej, równej podwójnej dawce dobowej, sprawia, że stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego można osiągnąć już drugiego dnia leczenia. Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11 12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowordzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, dotyczą warstwy rogowej, połączenia naskórkowo-skórnego i gruczołów potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu leku 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii. Główną drogą wydalania leku są nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Brak doniesień o metabolitach występujących w krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji stanowi podstawę do zastosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach. Przeprowadzono badanie porównujące stężenia leku w surowicy i ślinie po podaniu pojedynczej dawki 100 mg flukonazolu w postaci kapsułki lub zawiesiny. Poproszono pacjentów, aby po wypłukaniu ust zawiesiną, przytrzymali lek w ustach przez dwie minuty, a następnie połknęli. Maksymalne stężenia flukonazolu w ślinie obserwowano 5 minut po podaniu zawiesiny, stężenia te były 182 razy większe od maksymalnych stężeń występujących w ślinie po podaniu kapsułek (4 godziny po podaniu). Po około 4 godzinach stężenia flukonazolu w ślinie były podobne. Średnie AUC (0 96) w ślinie było znacznie większe po podaniu zawiesiny niż po podaniu kapsułek. Nie obserwowano istotnych różnic w szybkości eliminacji leku ze śliny ani w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy obiema postaciami flukonazolu. 12

13 Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania pojedynczej dawki, 2 badania wielokrotnych dawek, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego chorych, u których zastosowanie leku było bezwzględnie konieczne (ang. compassionate field study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2 8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wahał się od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu około 24 godzin obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc. Dane dotyczące flukonazolu u noworodków ograniczone są do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9 36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała 0,9 kg (zakres 0,75 1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania (w godzinach) wynosił 74 (zakres ) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 (zakres ) w dniu 7. i 47 (zakres 27 68) w dniu 13. Pole pod krzywą (μg h/ml) wynosiło 271 (zakres ) w dniu 1., wzrastając średnio do 490 (zakres ) w dniu 7. i zmniejszając ponownie do 360 (zakres ) w dniu 13. Objętość dystrybucji (ml/kg) wynosiła 1183 (zakres ) w dniu 1. i z czasem wzrastała średnio do 1184 (zakres ) w dniu 7. i 1328 (zakres ) w dniu 13. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie C max wyniosło 1,54 μg/ml po 1,3 godziny od podania dawki. Średnie AUC wyniosło 76,4±20,3 μg h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te wartości farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie AUC i C max. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku, w porównaniu do młodych, obserwowano mniejsze wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0 24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. Wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazie eliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te są zgodne z hipotezą, według której większe, w stosunku do młodych osobników płci męskiej, wartości parametrów farmakokinetycznych, obserwowane u osób starszych, wynikają z pogorszenia czynności nerek typowego dla osób w podeszłym wieku Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 i 10 mg/kg mc./dobę (około 2 7 razy większa dawka od zalecanej u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątroby. 13

14 Mutageneza Flukonazol w stanie niezmienionym oraz po poddaniu aktywacji metabolicznej, nie wykazywał zdolności mutagennych w testach na 4 szczepach S. typhimurium i w układzie mysiego chłoniaka L5178Y. Badania cytogenetyczne in vivo (komórki szpiku kostnego gryzoni, otrzymujących flukonazol doustnie) i in vitro (ludzkie limfocyty poddawane działaniu flukonazolu w dawce 1000 μg/ml) nie wykazały mutacji chromosomalnych. Zaburzenia płodności O ile flukonazol nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, które otrzymywały lek doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg mc. lub dożylnie 5,25 lub 75 mg/kg mc., to po zastosowaniu doustnym dawki 20 mg/kg mc. obserwowano jednak nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. W badaniach oceniających stosowanie leku dożylnie w okresie okołoporodowym w dawkach 5, 20 i 40 mg/kg mc., u kilku samic obserwowano dystocję i przedłużenie porodu u zwierząt przyjmujących flukonazol w dawce 20 mg/kg mc. (dawka około 5 15-krotnie większa od zalecanej u ludzi) i dawce 40 mg/kg mc., ale nie w dawce 5 mg/kg mc. Po zastosowaniu wyżej wymienionych dawek obserwowano nieznaczne zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych i zmniejszenie przeżywalności młodych. Wpływ na poród u szczurów jest wynikiem charakterystycznego dla gatunku zmniejszenia stężenia estrogenu, wywołanego przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie zanotowano u kobiet przyjmujących flukonazol (patrz punkt 5.1). 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (149,120 mg), skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, sodu laurylosiarczan. Wieczko kapsułki: tytanu dwutlenek (E171), błękit patentowy V (E131), żelatyna. Denko kapsułki: tytanu dwutlenek (E171), błękit patentowy V (E131), żelatyna. Tusz: czarny tusz Capsugel code 1028 S , Opacode Black lub czarny tusz Capsugel code 1014 TekPrint SW Niezgodności farmaceutyczne Nie ma Okres ważności 5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze do 30 C Rodzaj i zawartość opakowania Blister Al/PVC zawierający 1 kapsułkę, w tekturowym pudełku Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie ma. 14

15 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA / / / / DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO