Patogenetyczne mechanizmy wpływu chorób przyzębia na progresję miażdżycy*

Transkrypt

1 Czas. Stomatol., 2009, 62, 7, Polish Dental Society Patogenetyczne mechanizmy wpływu chorób przyzębia na progresję miażdżycy* Pathogenetic mechanisms of effects of periodontal diseases on atherosclerosis progression Marek Aleksy Naruszewicz Katedra Farmakognozji i Molekularnych Podstaw Fitoterapii WUM Kierownik: prof. dr hab. M. A. Naruszewicz Summary Introduction: Current clinical studies unequivocally indicate that periodontal diseases may constitute a significant risk factor in early stages of atherosclerosis, and may also undermine prognosis of cardiologically-compromised patients by inducing acute coronary events. Aim of the study: To describe pathogenetic mechanisms linking periodontal conditions with atherosclerosis and other resultant cardiovascular conditions. Conclusion: One of the first disorders that can be caused by bacteria related to periodontal diseases is vascular endothelium dysfunction. It results in increased production of adhesins and in selective accumulation of monocytes and lymphocytes. Monocytes may further develop to form foam cells accumulating cholesterol esters. This process is accelerated when the LDL fraction is modified undergoing aggregation after attachment of a fragment of P. gingivalis bacterial wall and/or LPS derived from these bacteria. As a result, the local inflammatory process develops, and the production of free oxygen radicals and cytokin secretion by macrophages increases. This, in turn, in cases of advanced atherosclerosis, produces a risk of destabilisation of the atherosclerotic plaque and increased prothrombotic activity. Streszczenie Wstęp: obecne badania kliniczne jednoznacznie wskazują, że choroby przyzębia mogą stanowić istotny czynnik ryzyka we wczesnych stadiach miażdżycy, jak również pogarszać rokowania pacjentów kardiologicznych, indukując ostre incydenty wieńcowe. Cel pracy: opisanie patogenetycznych mechanizmów łączących schorzenia przyzębia z miażdżycą i rozwijającymi się na jej tle chorobami układu sercowo-naczyniowego. Podsumowanie: jednym z pierwszych zaburzeń, które mogą wywołać bakterie związane z chorobami przyzębia jest dysfunkcja śródbłonka naczyniowego. W jej następstwie dochodzi do zwiększonej produkcji adhezyn i selektywnej akumulacji monocytów oraz limfocytów. W dalszych fazach z monocytów mogą powstać komórki piankowate kumulujące estry cholesterolu. Proces ten ulega przyspieszeniu w przypadku modyfikacji frakcji LDL, które po przyłączeniu fragmentu ściany bakteryjnej P. gingivalis i/lub przez pochodzący z nich LPS ulega procesowi agregacji. W wyniku tego dochodzi do lokalnego procesu zapalnego i zwiększenia produkcji wolnych rodników tlenowych oraz wydzielania cytokin przez makrofagi. To z kolei w przypadkach zaawansowanych stadiów miażdżycy grozi destabilizacją płytki miażdżycowej i zwiększoną aktywnością prozakrzepową. KEYWORDS: atherosclerosis, pathogenesis, periodontal diseases HASŁA INDEKSOWE: miażdżyca, patogeneza, choroby przyzębia *Praca wygłoszona na spotkaniu ekspertów, którego tematem był: związek chorób przyzębia z chorobami ogólnoustrojowymi ( r.) 549

2 M. A. Naruszewicz Czas. Stomatol., Wstęp Rozwój miażdżycy jest procesem złożonym i na jego przebieg wpływa wiele czynników w tym głównie o charakterze środowiskowym, do których można również zaliczyć choroby przyzębia. Jest to bowiem czynnik nasilający przewlekły stan zapalny, a to z kolei zgodnie z aktualnym poglądem na patogenezę miażdżycy może zarówno inicjować dysfunkcję śródbłonka naczyniowego, jak i przyspieszać poszczególne fazy zmian prowadzących do powstawania płytki miażdżycowej oraz jej destabilizacji. Jednak brakowało badań klinicznych wskazujących, że efektywne leczenie chorób przyzębia może mieć istotny wpływ na poprawę stanu układu krążenia. Wyraźny przełom w tej dziedzinie nastąpił po publikacji dr Tonettiego i wsp. [10], którzy wykazali, że 6-miesięczna intensywna terapia ostrego zapalenia przyzębia skutkuje zarówno obniżeniem poziomu białka ostrej fazy CRP, interlukiny-6, czynnika von Willebranda jak i poprawą czynności śródbłonka naczyniowego [5]. Powszechność występowania chorób przyzębia w naszej cywilizacji oraz uzyskanie pozytywnych kardioprotekcyjnych wyników działań lekarzy stomatologów narzuca konieczność głębszego niż dotychczas spojrzenia na patogenetyczne mechanizmy łączące tego typu schorzenia z miażdżycą i rozwijającymi się na jej tle chorobami układu sercowo-naczyniowego. Szczególną uwagę należy poświęcić interakcjom jakie mogą potencjalnie zachodzić pomiędzy chorobami przyzębia, a innymi czynnikami ryzyka tj. lipoproteinami LDL i HDL, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II ze względu na ich wspólny udział w indukowaniu stresu oksydacyjnego w układzie krążenia. Cel pracy Ponieważ proces miażdżycowy można różnicować ze względu na typy zmian naczyniowych; należy zastanowić się jaki może być związek chorób przyzębia z wczesnymi i późnymi stadiami tej patologii. Udział chorób przyzębia w indukowaniu dysfunkcji śródbłonka naczyniowego Dysfunkcja śródbłonka jest podstawowym elementem procesu inicjującego wczesne stadia miażdżycy i może być związana zarówno z miejscowymi zmianami hemodynamicznymi, jak i reakcjami o charakterze immunologiczno-zapalnym. Uszkodzenie śródbłonka skutkuje obniżeniem syntezy tlenku azotu (NO) jak prostacykliny, co upośledza nie tylko prawidłową dylatację naczyń, ale także procesy krzepnięcia i fibrynolizy. Dochodzi również do zwiększenia przepuszczalności śródbłonka, a tym samym do przenikania białek, w tym lipoprotein. W następstwie tych procesów zmienia się morfologia i czynność komórek śródbłonka, które rozpoczynają syntezę szeregu cząstek adhezyjnych, między innymi selektynę E, VCAM-1 (CD106) i ICAM-1 (CD-54). Obecność cząstek adhezyjnych wykazano wielokrotnie w naczyniach wieńcowych predysponowanych do miażdżycy. Efektem zwiększonej produkcji adhezyn jest selektywna akumulacja monocytów i limfocytów jak i migracja leukocytów na drodze diapedezy. Te komórki uruchamiają mechanizmy odpowiedzi nieswoistej czyli wrodzonej oraz swoistej czyli nabytej, tj. produkcja wolnych rodników tlenowych, receptorów wymiatających i cytokin zapalnych (IL-1, IL-6, IL- 12, IL-18 i TNFα). W świetle tych danych powstaje pytanie jak patogeny ściśle związane z chorobami przyzębia mogą wpływać na dysfunkcję śródbłon- 550

3 2009, 62, 7 Patogenetyczne mechanizmy miażdżycy ka. Pierwsze doświadczenia in vitro wykonane przez Deshpande i wsp. [3] potwierdziły, że drobnoustroje Porphyromans gingivalis mogą wpływać na komórki śródbłonka prowadząc do ich aktywacji i syntezy molekuł adhezyjnych. Kilka lat później potwierdzili to Amar i wsp. [1] w badaniu klinicznym u stosunkowo młodych pacjentów. Można przypuszczać, że nie tylko same bakterie związane z chorobami przyzębia, ale także produkty ich rozpadu mogą doprowadzić do patologicznych zmian w obrębie uszkodzonej ściany naczynia. Udowodniono bowiem, że zewnętrzne fragmenty błony komórkowej P. gingivalis jak i liposacharydy (LPS) z nich uwolnione mogą w obecności frakcji LDL zmieniać morfologię monocytów w kierunku makrofagów i komórek piankowatych stanowiących podstawę wczesnych zmian miażdżycowych [4, 6]. Ten proces zachodzi w wyniku przyswajania na drodze receptorów tzw. wymiatających CD-36 i LOX-1 zmodyfikowanych form LDL. Podstawową formą modyfikacji jest utlenianie fosfolipidów LDL i tworzenie tzw. ox-ldl. Jest to wynikiem stresu oksydacyjnego wywołanego obecnością w obrębie ściany naczynia limfocytów i monocytów, które w fazie aktywacji charakteryzują się wysoką aktywnością NADPH oksydazy. W przypadku chorób przyzębia czynnikiem aktywującym mogą być wspomniane fragmenty P. gingivalis i/lub A. actinomycetemcomitans jak również ich kompleksy z przeciwciałami [11]. Innym mechanizmem odpowiedzialnym za tworzenie komórek piankowatych może być fagocytoza agregatów frakcji LDL, a te z kolei mogą powstawać na skutek zmian strukturalnych w obrębie cząsteczek lipoprotein zachodzących pod wpływem LPS. Istnieje możliwość, że to indukuje z kolei tworzenie kolejnych generacji autoprzeciwciał, bowiem ich podwyższone miano wykrywano u pacjentów z chorobami przyzębia. Warto przy tym podkreślić, że równolegle wykazywano, że pogrubienie warstwy intima media (IMT) w naczyniach szyjnych u pacjentów z chorobami przyzębia koreluje z mianem przeciwciał skierowanych przeciwko P. gingivalis i/lub A. actinomycetemcomitans, jak również kardiolipinie i ox-ldl [8]. Wysokie stężenie tych przeciwciał w krążeniu stanowi zagrożenie dla stabilności płytki miażdżycowej. Jednym z mało znanych mechanizmów wpływu chorób przyzębia na progresję miażdżycy jest modyfikacja frakcji HDL, do której może dochodzić w trakcie procesu zapalnego. Wykazano bowiem, że w przebiegu ostrej fazy zapalenia następują istotne zmiany w składzie i działaniu HDL. Tak zwany zapalny HDL charakteryzuje się mniejszą zawartością estrów cholesterolu i sfingomieliny oraz molekuł apolipoproteiny (apo) A-I, tj. białka odpowiedzialnego za regulację zwrotnego transportu cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby. W miejsce apo A-I wbudowywane są bowiem białka ostrej fazy takie jak ceruloplazmina, α 2 -makroglobuliny i SSA. Wiemy już dzisiaj, że jest to skutek działania IL-6, która hamuje czynnik transkrypcyjny PPAR-α odpowiedzialny za produkcję apo A-I. Ww. zmiany powodują, że zapalny HDL traci swą zdolność hamowania procesów oksydacji LDL na skutek niedoboru enzymu paraoksonazy PON. Opisane tu zmiany charakteryzują również frakcję HDL otrzymaną od pacjentów, u których wykryto A. actinomycetemcomitans [5]. Warto podkreślić, że w wyniku aktywnego leczenia spadał poziom CRP i frakcja HDL odzyskiwała prawidłową budowę jak i działanie przeciwmiażdżycowe. Rola chorób przyzębia w generowaniu ostrych incydentów wieńcowych W progresji zmian naczyniowych, jak i w procesie powstawania płytki miażdżycowej 551

4 M. A. Naruszewicz Czas. Stomatol., ważną rolę odgrywa proces apoptozy komórek piankowatych. Jest to bowiem czynnik patogenetyczny pozakomórkowej akumulacji lipidów jak i pobudzania angiogenezy i tworzenia vasa vasorum [7]. Stres oksydacyjny, który z reguły towarzyszy obecności patogenów chorób przyzębia, które często są wykrywane w blaszce miażdżycowej, przyspiesza proces apoptozy i nasila stan zapalny w rdzeniu nekrotycznym będącym jej następstwem. Proces ten może inicjować erozję blaszki miażdżycowej i zwiększać jej podatność na pękanie. Wiadomo, że to stanowi wysokie ryzyko wystąpienia zakrzepicy i ostrych incydentów wieńcowych. Cechą charakterystyczną niestabilnej płytki miażdżycowej jest osłabienie pokrywy łącznotkankowej, gdyż proces zapalny zarówno hamuje syntezę kolagenu, jak i nasila produkcję metaloproteinaz przez zaktywowane makrofagi. Mediatory zapalenia tj. IL-1 i TNFα mają zdolność aktywacji metaloproteinaz, które są odpowiedzialne za destrukcje włókien kolagenowych i erozję płytki. W następstwie tego dochodzi do adhezji i agregacji płytek krwi i aktywacji wewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia, zaś czynnik tkankowy obecny w niestabilnej płytce miażdżycowej pobudza drogę zewnątrzpochodną prowadząc do powstawania trombiny. Przekształca on fibrynogen w powstający czop płytkowy. Jeśli ulega on organizacji przez tkankę łączną, co jest składową procesu gojenia, to może dojść do dalszej progresji miażdżycy bez konsekwencji klinicznych. Natomiast, pod wpływem stanów zapalnych związanych także z zaostrzeniem chorób przyzębia, powstająca skrzeplina może stanowić materiał zatorowy zamykający światło naczynia, co jest najczęstszą przyczyną niestabilnej choroby wieńcowej, zawału serca i/lub nagłej śmierci sercowej. Jest to także związane z faktem, że powstająca lokalnie IL-6 stymuluje produkcję fibrynogenu i PAI-1, głównego inhibitora fibrynolizy. Również cytokininy mogą być odpowiedzialne za zwiększenie reaktywności płytek krwi tworząc zaburzenia systemowe w układzie hemostazy. Podsumowanie Należy podkreślić, że choroby przyzębia mogą w sposób zasadniczy wpływać na progresję miażdżycy na każdym etapie jej rozwoju, szczególnie u osób z grupy tzw. wysokiego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Dlatego też należy pilnie dodać choroby przyzębia do listy, tzw. klasycznych czynników ryzyka, które powinny być kontrolowane przez lekarzy wszystkich specjalności w tym stomatologów. To z kolei nakłada obowiązek systematycznego leczenia chorób przyzębia w ramach pierwotnej i wtórnej prewencji wraz z kontrolą jej efektywności [2]. Piśmiennictwo 1. Amar S, Gokce N, Morgan S, Loukideli M, Van Dyke T E, Vita J A: Periodontal disease is associated with brachial artery endothelial dysfunction and systemic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 23: D Aiuto F, Parkar M, Andreou G: Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers. J Dent Res 2004, 83: Deshpande R G, Khan M B, Genco C A: Invasion of aortic and heart endothelial cells by Porphyromonas gingivalis. Infect Immun 1998, 66, Miyakawa H, Honma K, Qi M, Kuramitsu H K: Interaction of Porphyromonas gingivalis with low-density lipoproteins: implications for a role for periodontitis in atherosclerosis. J Periodontal Res 2004, 39:

5 2009, 62, 7 Patogenetyczne mechanizmy miażdżycy 5. Pussinen P J, Jauhiainen M, Vilkuna- Rautiainen T, Sundvall J, Vesanen M, Mattila K, Palosuo T, Alfthan G, Asikainen S: Periodontitis decreases the antiatherogenic potency of high density lipoprotein. J Lipid Res 2004, 45: Qi M, Miyakawa H, Kuramitsu H K: Porphyromonas gingivalis induces murine macrophage foam cell formation. Microb Pathog 2003, 35: Ravnskov U, McCully K S: Review and Hypothesis: Vulnerable plaque formation from obstruction of Vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies. Ann Clin Lab Sci 2009, 39: Schenkein H A, Berry C R, Burmeister J A, Brooks C N, Best A M, Tev J G: Locally produced anti-phosphorylcholine and anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies in gingival crevicular fluid from aggressive periodontitis patients. J Periodontol 2004, 75: Schenkein H A, Berry C R, Burmeister J A, Brooks C N, Barbour S E, Best AM, Tev J G: Anti-cardiolipin antibodies in sera from patients with periodontitis. J Dent Res 2003, 82: Tonetti M S, D Aiuto F, Nibali L, Donald A, Storry C, Parkar M, Suvan J, Hingorani A D, Vallance P, Deanfield J: Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med 2007, 356: Vilkuna-Rautiainen T, Alfthan G, Mattila K: Macrophage activation and atherogenic properties of low density lipoprotein (LDL) in relation to periodontitis. J Dent Res 2003, 82: 156. Otrzymano: dnia 2.VI.2009 r. Adres autora: Warszawa, ul. Banacha 1 Tel.: Fax: marek.naruszewicz@wum.edu.pl 553