Przegląd piśmiennictwa Journal Club

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2013 Volume 49 Number Przegląd piśmiennictwa Journal Club Hormonalna terapia zastępcza a rak piersi: Różnorodne czynniki zagrożenia, rasa, waga i gęstość piersi Hormon terapia zastępcza (HTZ), to najskuteczniejsza metoda łagodzenia objawów menopauzy. Według danych literaturowych, stosowanie hormonoterapii zastępczej, wiąże się jednak ze wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi. Po publikacji wyników badań WHI (The Women s Health Initiative) w 2002 roku, wskazujących na 24% wzrost ryzyka inwazyjnego raka piersi u kobiet stosujących HTZ, stosowanie tej formy terapii w USA zmalało o 38% w 2003 roku. Wydaje się, jednak, że obserwowane w USA, zmniejszenie zachorowania na raka piersi u kobiet w latach 2002 i 2003 nie można wiązać wyłącznie ze spadkiem częstości stosowania HTZ. Korzyści wynikające ze stosowania HTZ, rodzą pytanie, czy stosowanie tej metody leczenia jest związane z takim samym ryzykiem raka piersi u każdej kobiety. Ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących HTZ może zmieniać się z wiekiem i momentem rozpoczęcia terapii. Wyniki badań potwierdzają, że ryzyko zachorowania jest większe, jeżeli leczenie rozpoczyna się w wieku około menopauzalnym. Gęstość piersi (określana na podstawie stosunku tkanki gruczołowej do tłuszczowej) jest silnym i niezależnym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi. U kobiet, których gruczoł piersiowy charakteryzuje się dużą gęstością występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka tego narządu. Stosowanie HTZ zwiększa zagrożenie zachorowania na raka piersi u kobiet szczupłych. Problematyczna jest natomiast interpretacja wyników badań u kobiet rasy czarnej przyjmujących HTZ. Badania WHI, nie wykazały zależności pomiędzy rasą a ryzykiem wystąpienia raka piersi, natomiast badania prowadzone przez organizację zajmującą się problemem zdrowia kobiet należących do rasy czarnej (Black Women s Health Study) wykazały wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi jedynie u kobiet stosujących HTZ dłużej niż 10 lat. Pojawiają się również doniesienia o braku związku pomiędzy HTZ a rakiem piersi u kobiet czarnych pomiędzy 20 a 49 rokiem życia oraz wskazujące na ochronne działanie tej terapii u kobiet pomiędzy 50 a 74 rokiem życia. Biorąc pod uwagę zróżnicowane wyniki badań dotyczących zależności pomiędzy HTZ a ryzykiem wystąpienia raka piersi, wymagana jest od lekarza, rozważającego zastosowanie HTZ, indywidualna ocena korzyści i ewentualnego ryzyka zachorowania na raka piersi. Do chwili obecnej, tylko w niewielu pracach analizowano jednocześnie wpływ wiele czynników, w tym również HTZ na ryzyko wystąpienia raka piersi. Autorzy pracy analizowali wyników mammograficznych badań przesiewowych oraz dane chorych na raka piersi, próbując odpowiedzieć na pytanie, czy możliwa jest identyfikacja grup niskiego i wysokiego ryzyka wystąpienia raka piersi. Wszystkie dane pochodziły z National Cancer Institute s Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC). W analizie związku pomiędzy stosowaniem HTZ a ryzykiem wystąpienia raka piersi u kobiet po menopauzie, autorzy badali wiele czynników, takich jak: wiek, rasa/pochodzenie etniczne, BMI i gęstość mammograficzna piersi. Kobiety rasy czarnej, z nadwagą/otyłe, u których piersi zbudowane były prawie wyłącznie z tkanki tłuszczowej, stosowanie HTZ nie wiązało się ze wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi. Natomiast, kobiety z niedowagą lub prawidłową wagą, ale o gęstej budowie piersi były bardziej wrażliwe na działanie HTZ, czyli ryzyko zachorowania na raka piersi w tej grupie wzrastało. Jeśli wyniki badań będą potwierdzone przez innych autorów, to wydaje się, że hormonoterapia zastępcza może być stosowana tylko u niektórych kobiet. Autorzy pracy zwracają uwagę na istotny element prowadzonych badań, jakim jest analiza związku BMI, gęstości piersi, HTZ a ryzykiem raka piersi. Wiele badań wskazuje, na wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi, w grupie kobiet stosujących HTZ, z prawidłowym BMI, ale z wyższą gęstością piersi. W chwili obecnej nie do końca poznane są mechanizmy modyfikujące efekt HTZ u kobiet z gęstą budową piersi, czy też u kobiet otyłych. Wzrost masy ciała, związany jest także ze wzrostem tkanki tłuszczowej w piersi. U kobiet otyłych, po menopauzie, tkanka tłuszczowa jest głównym źródłem endogennych estrogenów. Wiadomo również, że otyłość jest czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi. Wydaje się, że kobiety otyłe są mniej wrażliwe na egzogenne hormony podawane w HTZ. Autorzy pracy, wykazali związek pomiędzy gęstością piersi a HTZ, niezależnie od BMI. Stosowanie HTZ może prowadzić do wzrostu gęstości piersi. Jakkolwiek należy pamiętać, że duża gęstość piersi, związaną jest z podwyższonym ryzykiem raka piersi, bez względu na stosowaną HTZ. Równoczesna analiza gęstości piersi oraz masy ciała, umożliwiła autorom pracy zidentyfikowanie podgrup niskiego i wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi. W badanej populacji, nie obserwowano podwyższonego ryzyka wystąpienia raka piersi związanego z przyjmowaniem HTZ, w podgrupie kobiet z nadwagą lub otyłych, ale z niską gęstością piersi (około 20% populacji analizowanej przez autorów). Autorzy pracy przyznają, że, atutem pracy są wyniki uzyskane z dużej bazy danych, jednak przeprowadzone analizy mają pewne ograniczenia. Brak informacji o rodzaju stosowanej HTZ może mieć wpływ na interpretację wyników badań u kobiet rasy czarnej (częściej poddawane są usunięciu macicy i stosowaniu tylko estrogenów), drugim ograniczeniem jest nieznany czas przyjmowania HTZ, ponieważ uwzględniano tylko aktualne przyjmowanie hormonów. Wyniki badań dotyczą najczęściej efektów przyjmowania HTZ w stosunkowo krótkim terminie, natomiast nie są znane efekty długoterminowego przyjmowania tych preparatów 429

2 u kobiet wrażliwych na działanie HTZ. Reasumując: Kobiety rasy czarnej, kobiety z nadwagą i kobiety, których pierś zbudowana jest głównie z tkanki tłuszczowej mogą odnieść korzyści ze stosowania HTZ, przy minimalnym wzroście ryzyka raka piersi. Konieczne są jedna dalsze badania, w których zostaną uwzględnione inne czynniki, takie jak czas trwania HTZ, które pozwolą na dokładniejszą ocenę korzyści lub też ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet po menopauzie. Według: Hou N, Hong S,Wang W, Olopade Ol, Dignam JJ, Hou D. Hormone replacement therapy and breast cancer: heterogeneous risks by race, weight, and breast density. J Natl Cancer. 2013; 105: Maria Kowalska Zakład Markerów Nowotworowych Centrum Onkologii, Oddział w Warszawie Przydatność oznaczania HER2/ECD w surowicy w I i II stadium zaawansowania raka piersi konieczność przyjęcia niższej wartości odcinającej? Rak piersi jest najbardziej rozpowszechnionym nowotworem złośliwym u kobiet w krajach zachodnich, najczęstszą przyczyną umieralności z powodu nowotworów u kobiet w wieku lat oraz drugą pod względem częstości przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet powyżej 60 roku życia. Konstytutywna ekspresja uszkodzonych protoonkogenów (np. genu kodującego cyklinę D1), utrata funkcji przez geny supresorowe (np. p53) podobnie jak ekspresja antyapoptycznych (bcl-2) i utrata funkcji proapoptycznych genów prowadzi do niekontrolowanego wzrostu i podziałów komórkowych. Immortalizacja komórki w następstwie narastającej liczby mutacji genomu prowadzi do rozwoju raka piersi. Estrogeny i progesteron indukują ekspresję zarówno genu cykliny D1 i c-myc jak bcl-2, które odgrywają rolę w rozwoju hormonozależnego raka piersi obserwowanego u około 80% pacjentek. W pozostałych 20% przypadków (oczywiście poza wykrywanymi u mniejszości pacjentów tzw. potrójnie ujemnymi guzami) proponowany mechanizm rozwoju raka piersi jest związany z nadekspresją receptora typu 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu HER2/neu (c-erb-b2). HER2/ neu jest jednym z czterech zidentyfikowanych do tej pory receptorów EGF (epidermal growth factor) naskórkowego czynnika wzrostu (obok EGFR/ HER1, c-erb-b3 i c-erb-b4). W odróżnieniu od pozostałych receptorów naskórkowego czynnika wzrostu, które wiążą liczne parakrynne ligandy jak EGF, transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFα), hereguliny, czynnik wzrostu wiążący heparynę podobny do EGF, beta-cellulina i epiregulina, HER2/neu nie ma żadnego swoistego ligandu, pełni rolę modulatora sygnałów kontrolujących wzrost i podział komórki. Nadekspresja cząsteczek receptora na powierzchni błony komórkowej sprawia, że HER2/neu samorzutnie, bez wiązania swoistych ligandów, tworzy homodimery, które wykazują silną aktywność sygnałową i w ten sposób prowadzi do stymulacji autonomicznego wzrostu komórki. Mimo kontrowersji dotyczących biologii nowotworu, prognostycznego znaczenia i stosowanych metod oznaczania powszechnie uważa się, że nadekspresja HER2/neu wykazuje korelację z wyższym stopniem złośliwości histologicznej nowotworu, brakiem ekspresji receptorów hormonalnych, aneuploidią, wyższym indeksem proliferacji, wielkością guza i, w konsekwencji, z gorszymi wynikami leczenia z powodu wyższej agresywności, potencjału przerzutowania i oporności na leczenie nowotworów z nadmierną ekspresją receptora. Receptor HER2/neu jest białkiem przezbłonowym o masie 185 kda. Składa się z trzech części: wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej, która aktywuje wewnątrzkomórkowy szlak przekazywania sygnałów kontrolujących wzrost i podział komórki, małej wewnątrzbłonowej części i zewnątrzkomórkowej domeny (HER2/ECD) o masie 105 kda. HER2/ECD jest odszczepiana z powierzchni komórki nowotworowej przez metaloproteinazy i może być wykrywana w surowicy pacjentek z pierwotnym lub przerzutowym rakiem piersi z użyciem swoistych przeciwciał. Ilościowa ocena nadekspresji HER2/ neu może być przeprowadzona metodą barwienia immunohistochemicznego (IHC) lub przez bezpośrednie oznaczenie amplifikacji genu metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) w próbkach tkanki nowotworowej bądź poprzez oznaczenie stężenia HER2/ECD w surowicy. Liczne badania kliniczne potwierdzają przydatność oznaczania stężenia HER2/ECD dla oceny rokowania i przewidywania odpowiedzi na leczenie pacjentek z przerzutowym i miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. Wykazano także, że HER2/ECD może być wykorzystywana jako marker nowotworowy do wykrywania wznowy miejscowej i odległych przerzutów miejscowo zaawansowanego raka piersi. Zmiana statusu HER2/neu w guzach przerzutowych stwierdzana u ok. 20% pacjentek, u których po leczeniu pierwotnym pojawiły się przerzuty, sugeruje zmianę biologii nowotworu prawdopodobnie wskutek związanej z terapią selekcji klonalnej. Autorzy pracy analizowali zależności pomiędzy stężeniem HER2/ECD w surowicy a uznanymi czynnikami prognostycznymi w raku piersi oraz podjęli próbę oceny wartości diagnostycznej i prognostycznej tego testu u pacjentek z wczesnym rakiem piersi. Badaniem objęto 41 kobiet, w wieku lat, z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi w I i II stadium zaawansowania (27 - T1N0, 14 - T1N1), zakwalifikowanych do operacji oszczędzającej. Zgodnie ze standardowym protokołem w ramach leczenia uzupełniającego wdrażano radioterapię, chemioterapię, hormonoterapię i celowane leczenie anty-her2. Mediana czasu obserwacji wynosiła 13,8 miesiąca. Jako grupę kontrolną do badania włączono 52 zdrowe osoby. 430

3 Stężenie HER2/ECD oznaczano, metodą ELISA, w surowicy krwi pobranej przed operacją. W próbkach tkanki guza pobranych podczas operacji oceniono typ histologiczny nowotworu, stopień złośliwości histologicznej, indeks proliferacji Ki67, status receptorów hormonalnych i HER2/neu. Status HER2/neu oceniano metodą immunohistochemiczną (IHC) lub, w wątpliwych przypadkach, metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Średnie stężenie HER2/ECD w surowicy pacjentek z rakiem piersi i w grupie zdrowych kobiet wynosiło odpowiednio 8,62 ng/ml (SD ± 1,486) i 5,78 ng/ml (SD ± 3,99), różnica między grupami była statystycznie istotna (p = 0,000061). Wyliczono wartość odcinającą dla stężenia HER2/ECD, najlepiej różnicującą pacjentki z rakiem piersi od grupy zdrowych kobiet, równą 7,7 ng/ml. W grupie pacjentek z HER2/ECD 7,7 ng/ml (n = 31) stwierdzono dodatnią korelację między stężeniem HER2/ECD a stopniem złośliwości histologicznej guza, wyższym indeksem proliferacji Ki67 i dodatnim statusem receptorów hormonalnych. Nie stwierdzono korelacji między stężeniem HER2/ECD a stadium zaawansowania choroby i dodatnim statusem HER2/neu (oznaczonym w tkance guza). Wielkość pola powierzchni pod krzywą ROC (AUC = 0,739) świadczy, że test wykazuje dobrą wartość diagnostyczną dla raka piersi we wczesnych stadiach zaawansowania. Przy zastosowaniu wartości odcinającej 7,7 ng/ml czułość diagnostyczna testu wynosiła 76,92%, swoistość diagnostyczna 72,92%, dodatnia wartość predykcyjna 69,77%, ujemna wartość predykcyjna 79,55%, a odsetek poprawnie zaklasyfikowanych pacjentek 74,71%. Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów choroby (DFS), w grupie pacjentek ze stężeniem HER2/ECD w surowicy < 7,7 ng/ml wynosiła 13,8 miesiąca, zaś u pacjentek ze stężeniem HER2/ECD w surowicy 7,7 ng/ml 13,5 miesiąca; różnica między tymi dwiema grupami pacjentek nie była statystycznie istotna (log rank p = 0,369). U pacjentek z rakiem piersi dodatni status HER2/neu korelował ze stopniem złośliwości histologicznej guza, wyższym indeksem proliferacji Ki67 i liczbą zajętych pachowych węzłów chłonnych, podczas gdy nie stwierdzano korelacji ze statusem receptorów hormonalnych i stadium zaawansowania choroby. Podsumowując, stężenie HER2/ECD w surowicy 7,7 ng/ml w momencie diagnozowania raka piersi w I i II stadium zaawansowania wiąże się z wysokim ryzykiem występowania raka. HER2/ECD w surowicy jest niezależnym czynnikiem ryzyka raka piersi, a podwyższone stężenia w surowicy nie mogą być wykorzystywane jako miara dodatniego statusu HER2/neu w tkance. W raku piersi z przerzutami, ze względu na implikacje terapeutyczne, w materiale biopsyjnym powinno się oceniać ekspresję HER2/neu oraz receptorów hormonalnych. Konieczna jest dalsza ocena wartości prognostycznej HER2/ECD w I i II stadium zaawansowania raka piersi przy wykorzystaniu wartości odcinającej na poziomie 7,7 ng/ml. Według: Badzek S, Lesko Kelovic V, Plestina S, Humar I, Veir Z, Mihaljevic Z. Serum HER2/ECD value in stage I and II early breast cancer need of a lower cut-off? Wien Klin Wochenschr 2011; 123: DOI /s Jadwiga Tarapacz Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie N-acetyloglukozoaminidaza, mieloperoksydaza i naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu u chorych na raka piersi Rak piersi, w 2012 roku, stanowił 29% wśród wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet. Rokowanie jest stosunkowo jest dobre jeśli nowotwór rozpoznawany jest we wczesnym stadium a chora poddana radykalnemu leczeniu. Ze względu na fakt, że większość chorych diagnozowanych jest w zaawansowanym stadium choroby odsetki zgonów są jednak wysokie. Z tego powodu wczesne wykrycie nowotworu jest celem badaczy i motywacją do rozwoju lepszych technologii pomocnych w badaniach skryningowych oraz diagnozowaniu choroby we wczesnym stadium. Rola odpowiedzi zapalnej w patogenezie nowotworu dalej nie jest jasna, aczkolwiek już w XIX w. Virchow R wskazywał na związek stanu zapalnego z nowotworem. Uważa się że za interakcję pomiędzy odpowiedzią zapalną a mikrośrodowiskiem guza odpowiedzialna jest ekspresja modulatorów i mediatorów układu odpornościowego oraz aktywacja różnych rodzajów komórek. W ostatnich latach zwraca się uwagę na fakt, że komórki nacieku zapalnego (makrofagi, neutrofile, limfocyty) obecne w tkankach otaczających guz, mogą uczestniczyć w odpowiedzi przeciwnowotworowej lub promować rozwój nowotworu. W opinii badaczy, wykładnikiem akumulacji/aktywacji makrofagów może być wytwarzany przez makrofagi obecny w lizosomach enzym - N-acetyloglukozoaminidaza (NAG), natomiast wskaźnikiem aktywacji/akumulacji neutrofili jest mieloperoksydaza (MPO) - enzym syntezowany podczas różnicowania mieloidalnego. Makrofagi, oprócz komórek nowotworowych i śródbłonka naczyniowego są głównym źródłem naczyniowo-środbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) - proangiogennej cytokiny. Wzmożoną ekspresję VEGF obserwuje się w wielu nowotworach, jednak brak jest doniesień odnośnie występowania korelacji pomiędzy wielkością nowotworu a poziomem VEGF w krążeniu. Celem pracy było poszukiwanie zależności pomiędzy aktywnością enzymów powstających w procesie zapalnym NAG i MPO a VEGF u chorych na raka piersi oraz ich związków z cechami klinicznymi i patologicznymi guza, a zwłaszcza intensywności nacieku zapalnego na poziom w/w markerów. 431

4 Badaniem objęto 68 chorych na raka piersi przed zabiegiem operacyjnym, uprzednio nie poddawanych chemio- lub radioterapii, bez schorzeń systemu immunologicznego, nie przyjmujących w okresie ostatnich 3 miesięcy niesterydowych przeciwzapalnych leków, kortykosterydów lub leków immunosupresyjnych, oraz 31 kobiet bez klinicznych oznak choroby. U wszystkich badanych oznaczono aktywność NAG, MPO i poziom VEGF. Badane grupy nie różniły się pod względem wieku, BMI, stanu menopauzalnego, stosowania hormonoterapii, przyjmowania leków antykoncepcyjnych, czy występowania nowotworu w rodzinie, natomiast odsetek palaczy tytoniu, w grupie chorych był 2-krotnie większy. W porównaniu do grupy referencyjnej, u chorych na raka piersi stwierdzano istotnie niższy poziom NAG i VEGF oraz istotnie wyższy poziom MPO. W grupie chorych nie wykazano wpływu wielkości guza, stopnia złośliwości histologicznej, stanu regionalnych węzłów chłonnych, obecności receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz nadekspresji HER-2 na poziom badanych wskaźników. Obecność nacieku na naczynia limfatyczne była czynnikiem modyfikującym aktywność mieloperoksydazy. Poziom MPO był istotnie niższy w nowotworach naciekających naczynia limfatyczne, w porównaniu do tych bez nacieków. Intensywność nacieku komórek zapalnych natomiast nie wpływała na poziom w/w wskaźników. W grupie chorych obserwowano istotne, dodatnie korelacje pomiędzy NAG a MPO i VEGF (odpowiednio: p = < 0,0001 i p < 0,0002), oraz pomiędzy MPO a VEGF (p = 0,0175). Interakcje pomiędzy komórkami nowotworowymi a komórkami układu odpornościowego z otaczającego mikrośrodowiska odgrywają istotną rolę w rozwoju, progresji i powstawania przerzutów nowotworów. Uważa się, że chroniczna aktywacja limfocytów w mikrośrodowisku guza może sprzyjać rozwojowi nowotworu m.in. poprzez supresję cytotoksycznej aktywności makrofagów. Makrofagi, stanowiące pierwszą linię obrony przed rozwijającym się nowotworem, pod wpływem różnych mediatorów mogą jednak uzyskiwać fenotyp sprzyjający progresji nowotworu. Makrofagi towarzyszące nowotworom działają destrukcyjnie nie tylko na komórki nowotworowe ale również na otaczające tkanki. W opinii autorów obniżona aktywność NAG - markera aktywacji/akumulacji makrofagów u chorych na raka piersi wskazuje na zaburzenia w ich funkcjonowaniu lub ich niską zawartość w mikrośrodowisku guza. MPO może być traktowana jako pośredni markerem akumulacji neutrofili w tkance nowotworowej. Enzym ten katalizuje reakcje powstawania reaktywnych form tlenu, związków uczestniczących m.in. w indukowaniu uszkodzeń DNA czy genomicznej niestabilności. Oprócz nadprodukcji reaktywnych form tlenu, aktywowane leukocyty, wytwarzając cytokiny, chemokiny, proteazy i inne bioaktywne mediatory promują rozwój nowotworu. W przedstawionej pracy, wyższy poziom MPO w surowicy krwi chorych na raka piersi aniżeli w grupie referencyjnej wskazuje, na wysoką endogenną produkcje MPO, która może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu. Wzrost guzów nowotworowych jest ściśle zależny od angiogenezy. Jednym z silnych i specyficznych czynników tworzenia sieci naczyń krwionośnych w guzach nowotworowych jest naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) wytwarzany zarówno przez komórki guza, makrofagi jak i inne komórki układu odpornościowego. Badania wielu autorów wskazują na wyższe poziomy VEGF w surowicy u chorych na nowotwory aniżeli u grupie referencyjnej, aczkolwiek są również doniesienia o braku różnic w poziomach tego związanego z angiogenezą czynnika wzrostu, jak i o braku zależności pomiędzy ekspresją jego w tkance guza a stężeniem tego czynnika w surowicy krwi. W przedstawionej pracy stwierdzono natomiast istotnie niższy poziom VEGF u chorych na raka piersi w porównaniu z grupą referencyjną, co wiązane jest przez, autorów z faktem udziału makrofagów w tym procesie. Według Lin a i wsp. w pierwotnych rakach piersi, makrofagi bezpośrednio wpływają na angiogenezę i progresje nowotworu, ale kiedy nowotwór jest już dobrze rozwinięty, w centrum guza gdzie powstała gęsta sieć naczyń krwionośnych znajduje się mało makrofagów. Autorzy pracy stwierdzali niższe poziomy NAG u chorych na raka piersi co w ich opinii związane jest z niską zawartością makrofagów w guzach, a to z kolei odpowiada za niższe poziomy VEGF w krążeniu. W podsumowaniu autorzy zwracają uwagę na różnice w zachowaniu się enzymów: NAG, MPO oraz VEGF w nowotworach i u zdrowych osób. W ich opinii w mniej agresywnych nowotworach (bez naciekania naczyń limfatycznych) wysoki poziom mieloperoksydazy może potwierdzać wysiłek systemu immunologicznego do ograniczenia ekspansji nowotworu. Według: Coelho BA, Belo AV, Andrade SP, Amorim WC, Lemura G, da Silna Filio AL. N-acetyloglucosaminidase, myeloperoxidase and vascular endothelial growth factor serum levels in breast cancer patients. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2013, dpi/ /j.biopha Ewa Wójcik Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie Ocena przydatności oznaczeń HE4, CA 125 i algorytmu ROMA u kobiet z guzem w obrębie miednicy: korelacja z parametrami kliniczno-patologicznymi Rak jajnika jest piątą przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych u kobiet. Choroba ta dotyczy głównie kobiet po menopauzie, a szczyt zachorowań przypada między 55 a 65 rokiem życia. Czas całkowitego przeżycia wykazuje silną zależność względem stopnia zaawansowania klinicznego, 5-letnie przeżycie osiąga ponad 70% chorych 432

5 w stopniu I lub II, natomiast w stopniu III lub IV obserwujemy dramatyczny spadek przeżyć do 40 i 20% chorych, dlatego tak istotną rolę odgrywa wczesna diagnostyka i podjęcie odpowiedniego leczenia. Główną przyczyną, rozpoznania choroby już zaawansowanej są nietypowe objawy, kojarzone często z łagodną dysfunkcją innych narządów. Zmiany w miednicy diagnozowane podczas badania USG najczęściej mają charakter łagodny, niekiedy jednak interpretacja badania sprawia trudności. W takiej sytuacji, dodatkowym badaniem, wspomagającym diagnostykę jest oznaczenie stężenia CA 125 w surowicy krwi, którego podwyższone stężenia mogą sugerować złośliwy charakter zmiany. Kliniczna użyteczność oznaczeń tego markera ma jednak pewne ograniczenia, czułość diagnostyczna we wczesnych stopniach zaawansowania jest niska, a ponadto jego stężenia są często podwyższone zarówno w fizjologicznych jak i patologicznych stanach (np. w czasie miesiączki, ciąży, endometriozie, zapaleniu opłucnej lub otrzewnej). Właśnie te ograniczenia w interpretacji wyników, stanowiły podstawę do stałego poszukiwania nowych markerów, bardziej czułych i swoistych od CA 125. Takim markerem, którego użyteczność kliniczna weryfikowana jest w licznych pracach jest HE4. Wyniki oznaczeń HE4, charakteryzuje podobna czułość do wyników CA 125, natomiast jego swoistość jest wyższa. Informacje te stanowiły podstawę do kontynuowania prac, w których oznaczenia obu markerów (HE4 i CA 125) konfrontowano ze stanem hormonalnym kobiet. Uwzględniane w interpretacji wyników trzy parametry tzn. HE4, CA 125 i stan hormonalny, posłużyły do wyliczeń algorytmu tzw. ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorytm), który miał wspomagać określenie charakteru zmiany zdiagnozowanej w miednicy. Ponieważ ocena klinicznej użyteczności algorytmu ROMA jest niejednoznaczna, kontynuowane są dalsze badania. Celem pracy była ocena użyteczności algorytmu ROMA w diagnostyce różnicowej typu guza w obrębie miednicy. Badanie było prospektywne, wieloośrodkowe, obejmowało 349 chorych, przed i po menopauzie, u których potwierdzono badaniem USG obecność guza w miednicy. Menopauzę zdefiniowano jako brak miesiączki od ponad sześciu miesięcy i jednoczesne występowanie objawów menopauzy. Rozpoznanie i stopień zaawansowania (wg FIGO) weryfikowano po operacji. Krew pobierano w ciągu 30 dni przed lub w dniu zabiegu oraz w czasie wizyt kontrolnych. Stężenia CA 125 i HE4 oznaczano zestawami firmy Abbott na analizatorze Architect system i2000, punkty odcięcia przyjęto zgodnie z zaleceniami producenta dla CA 125 do 35 U/ml i do 70 pg/ml dla HE4. Algorytm ROMA klasyfikujący chorych do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka obecności raka jajnika obliczono według równania u kobiet: Przed menopauzą = 12,0 + 2,38 x LN[HE4] + 0,0626 x LN[CA125] Po menopauzie = 8,09 + 1,04 x LN[HE4] + 0,732 x LN[CA125] Mediana wieku wynosiła 51,6 lat, raka jajnika rozpoznano u 160/346, do niskich stopni zaawansowania (I-II) zakwalifikowano 39 (11,2%) chorych. Mediana stężeń CA 125 i HE4 była wyższa u chorych na raka jajnika w porównaniu do chorych ze zmianami łagodnymi. Stężenia obu markerów narastały ze stopniem zaawansowania i były istotnie wyższe u chorych w III-IV stopniu zaawansowania. Stężenia HE4 pozwalały na prawidłową klasyfikację chorych ze zmianami łagodnymi znacznie częściej niż stężenia CA 125 (97,6% vs 71,3%), natomiast stężenia CA 125 prawidłowo wskazywało na chore, u których rozpoznano nowotwór złośliwy jajnika, w porównaniu do HE4 (90,7% vs 71,2%). Algorytm ROMA prawidłowo zakwalifikował 81,7% chorych ze zmianami łagodnymi i 89,3% chorych na raka jajnika. Nie wykazano różnic istotnych statystycznie pomiędzy wartościami pól powierzchni pod krzywymi ROC (AUC) trzech badanych parametrów w grupie chorych przed menopauzą. U chorych po menopauzie pole pod krzywą ROC dla algorytmu ROMA było istotnie wyższe w porównaniu do pola AUC dla CA 125, nie wykazano różnic istotnych statystycznie pomiędzy AUC ROMA a AUC HE4. Wyniki badań sugerują, że algorytm ROMA nieco lepiej różnicuje rodzaj zmiany obserwowanej w badaniu USG w miednicy, w porównaniu do wyników uzyskanych przy zastosowaniu tylko jednego markera tj. CA 125 lub HE4 u chorych po menopauzie. Reasumując: u kobiet po menopauzie algorytmu ROMA może być pomocny w określeniu charakteru zmiany obserwowanej w badaniu USG, w obrębie miednicy. Według: Sandri MT, Bottari F, Franchi D,Boveris S, Candiani M, Ronzoni S, Peiretti M, Radice D, Passerini R, Sideri M. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass: correlation with pathological outcome. Gynecol Oncol. 2013; 128: Maria Kowalska Zakład Markerów Nowotworowych Centrum Onkologii, Oddział w Warszawie Czy cukrzyca jest czynnikiem ryzyka wystąpienia raka trzustki? Cukrzyca i nowotwory złośliwe należą do chorób przewlekłych, które często współwystępują u tego samego chorego. Chorzy na nowotwór złośliwy i cukrzycę cechują się gorszym rokowaniem niż chorzy bez cukrzycy. Wyjaśnienie związku pomiędzy cukrzycą a ryzykiem zachorowania na raka trzustki jest przedmiotem badań prowadzonych od dłuższego czasu przez szereg ośrodków badawczych. Istotą tego zagadnienia jest próba odpowiedzi na pytanie, czy cukrzyca może być uznana za specyficzny marker raka trzustki, pozwoliłoby to na wyselekcjonowanie chorych wysokiego ryzyka zachorowania na ten typ nowotworu. Autorzy artykułu dokonali przeglądu światowego piśmiennictwa posługując się progra- 433

6 mem internetowym PubMed/Medline. Jako słów kluczowych użyto: Diabetes Mellitus, Diabetes Mellitus Type 2 lub Diabetes Mellitus Type 1 oraz Pancreatic Neoplasm. Od 1966 roku znaleziono 787 artykułów dotyczących tego tematu, spośród których wybrano 74 oraz 9 metaanaliz. Opinie dotyczące cukrzycy jako czynnika ryzyka wystąpienia raka trzustki były niejednoznaczne. Autorzy prezentowanego artykułu, biorąc pod uwagę wszystkie spotykane w piśmiennictwie wyniki badań klinicznych i metaanaliz wskazują na istnienie związku pomiędzy cukrzycą, a ryzykiem wystąpienia raka trzustki. Jednym z pierwszych badań dotyczących tego zagadnienia była praca Maruchi i wsp., w której wykazano, że 17% chorych na raka trzustki to były osoby z cukrzycą, a u 8% choroba ta ujawniła się co najmniej na 2 lata przed rozpoznaniem raka trzustki. Dwadzieścia lat później zespół Pezzilli w badaniu obejmującym liczną grupę chorych z rakiem trzustki wykazał, że w większości przypadków cukrzycę rozpoznawano w tym samym czasie co raka trzustki, wysunięto sugestię, że to nowotwór jest przyczyną cukrzycy. W analizowanym piśmiennictwie znaleziono niewiele danych odnośnie tolerancji glukozy i sekrecji insuliny u chorych na raka trzustki. Jedną z prac dotyczących tego tematu było badanie prospektywne przeprowadzone przez Gapstur i wsp., obejmujące 84 chorych na ten typ nowotworu. Autorzy wykazali istnienie zależności pomiędzy poposiłkowym stężeniem glukozy, a ryzykiem zgonu z powodu raka trzustki. Ryzyko względne zgonu wynosiło RR 1,65 (95% CI: 1,05-2,60) dla stężenia glukozy 120 mg/dl mg/dl, RR 1,60 (95%CI: 0,95-2,70) dla poziomu 160 mg/dl 199 mg/dl oraz dla stężenia 200 mg/dl i powyżej RR 2,15 (95%CI: 1,22 3,80). Zależność ta dotyczyła głównie mężczyzn. Wykazano także, że podwyższony BMI (body mass index) oraz podwyższony poziom kwasu moczowego również wiązały się ze zwiększonym ryzykiem śmierci w grupie mężczyzn chorych na raka trzustki. Mechanizm leżący u podstaw zwiększonego ryzyka zachorowania na raka trzustki u osób z cukrzycą nie jest jasny. Autorzy sugerują, że być może wiąże się z obecnością u tych chorych insulinooporności oraz hyperinsulinemii. Prawdopodobnie hyperinsulinemia może powodować wzrost guzów trzustki poprzez nasilanie efektu działania czynników wzrostu. Nie znaleziono jednak potwierdzenia, że cukrzyca może być uważana za marker raka trzustki. Przeciwnie, jak wynika z retrospektywnych badań Aggarwal i wsp. cukrzyca nie jest specyficznym markerem raka trzustki. Kontrowersje budzi również proponowana przez niektórych badaczy sugestia dotycząca zależności pomiędzy czasem trwania cukrzycy i ryzykiem wystąpienia raka trzustki. Szereg badań epidemiologicznych wyklucza taką możliwość, natomiast inne potwierdzają taki związek. Na podstawie dotychczasowych badań jasna odpowiedź na postawione w tytule pracy pytanie jest raczej niemożliwa. We wnioskach Autorzy prezentowanej pracy uważają za konieczne prowadzenie dalszych badań w celu ustalenia czy cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka trzustki czy na odwrót. Według: Pezzilli R, Pagano N. Is diabetes mellitus a risk factor for pancreatic cancer? Word J Gastroenterol 2013; 19(30): Zofia Stasik Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie 434