Kwas acetylosalicylowy u chorego na cukrzycę

Transkrypt

1 medycyna praktyczna dla lekarzy Leki, Interna, wytyczne, ar Kwas acetylosalicylowy u chorego na cukrzycę Lubię to! 0 Udostępnij: Oceń: lek. Rafał Sumper Poradnia Diabetologiczna PPS I Oddział Wewnętrzny Szpitala Powiatowego im. Jana Pawła II w Wadowicach zobacz komentarze Już w starożytności znano właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe glikozydu, wyodrębnionego z kory wierzby białej, nazywanego salicyną. Wspomina się o niej w zbiorowym dziele Corpus Hippocraticus. W latach 50. ubiegłego wieku rozpoczęto badania nad wpływem kwasu acetylosalicylowego (ASA) na agregację płytek krwi. W 1968 roku O Brien opisał ASA jako lek przeciwpłytkowy, w 1974 roku Peter Elwood i wsp. ogłosili wyniki pierwszego, randomizowanego, kontrolowanego badania wieloośrodkowego oceniającego wpływ ASA na prewencję zdarzeń sercowo-naczyniowych, które wykazało, że małe dawki ASA zmniejszają wystąpienie zdarzeń sercowo-naczyniowe o 5 30% i redukują zdarzenia zakończone zgonem o około 0%. Działanie ASA Kwas acetylosalicylowy stanowi podstawę farmakologicznej prewencji zakrzepicy tętniczej. Działa on poprzez nieodwracalne hamowanie płytkowej cyklooksygenazy typu 1, hamując syntezę tromboksanu, a efekt ten jest całkowity podczas długotrwałego stosowania dawek 75 mg/dobę. Mimo że okres półtrwania ASA jest bardzo krótki (15 0 min), jest on nieodwracalnym inhibitorem, gdyż trombocyty pozbawione jądra komórkowego nie mogą syntetyzować nowego enzymu i krążą przez kilka dni (zazwyczaj 7 10) z upośledzoną zdolnością do produkcji TXA. W przeciwieństwie do działania przeciwpłytkowego, częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego Strona 1 z 7

2 zwiększa się podczas przyjmowania większych dawek. Wydaje się, że optymalny stosunek korzyści do ryzyka uzyskuje się w przypadku dawki ASA wynoszącej mg dziennie. Miażdżyca u chorych na cukrzycę Miażdżyca jest główną i najważniejszą przyczyną chorób tętnic obwodowych, zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u chorych bez cukrzycy. Choroba niedokrwienna serca zaś jest główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę typu. Cukrzyca 4-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, wpływa też na jej przebieg: występuje u osób młodszych, niezależnie od płci, współistnieje z nasiloną miażdżycą innych naczyń, częściej występują poważne powikłania sercowo-naczyniowe, gorsze jest rokowanie i zwiększona śmiertelność. Szacuje się, że 0% osób ze stabilną chorobą wieńcową to pacjenci chorzy na cukrzycę. Cukrzyca epidemiologicznie jest ekwiwalentem choroby niedokrwiennej serca. Oparte jest to na danych przedstawionych przez Haffnera i wsp., w których wykazano, że osoby chore na cukrzycę typu bez przebytego wcześniej zawału serca miały takie samo ryzyko ponownego zawału lub zgonu z powodu choroby wieńcowej jak chorzy bez cukrzycy, ale po zawale serca. Dlatego zaleca się, by chorzy na cukrzycę otrzymywali optymalną farmakoterapię, mającą na celu jak najlepsze osiągnięcie kryteriów wyrównania cukrzycy stosownie do wieku i przebytych chorób, zarówno pod względem wartości glikemii, jak i ciśnienia tętniczego, gospodarki lipidowej i normalizacji masy ciała. Zalecano też, by pacjentów chorych na cukrzycę, zwłaszcza typu, leczyć tak samo jak pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W ostatnich latach ogłoszone wyniki badań nakazują zmianę tego postępowania, jeśli chodzi o profilaktykę pierwotną choroby niedokrwiennej serca u chorych z cukrzycą. Skuteczność ASA u chorych na cukrzycę W niedawno przeprowadzonych dwóch badaniach JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes) i POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes) oceniano wpływ codziennego stosowania dawki 100 mg ASA w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów chorych na cukrzycę. Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu albo ryzyka sercowo-naczyniowego. Równocześnie zasugerowano, że stosowanie małych dawek ASA może przynosić więcej strat niż korzyści. W metaanalizie z 011 (Scot H., Simpson i wsp. ocenili wpływ dawki >100 mg ASA na prewencję pierwotną i wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów chorych na cukrzycę. Również w tej metaanalizie nie udało się jednoznacznie wykazać korzyści ze stosowania ASA w prewencji pierwotnej. Strona z 7

3 W 008 roku Berger opublikował wyniki metaanalizy, w której wykazano, że stosując ASA u 1000 osób w prewencji wtórnej przez średnio 33 miesiące, można zapobiec 33 incydentom sercowo-naczyniowym, 14 zgonom, wywołać 9 poważnych krwawień. Wytyczne towarzystw naukowych dotyczące stosowanie ASA u chorych na cukrzycę Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) Wytyczne ESC dotyczące cukrzycy, stanu przedcukrzycowego i chorób układu sercowo-naczyniowego opracowane we współpracy z Europejskim Towarzystwem Badań nad Cukrzycą (EASD) ogłoszone w 013 roku. Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań w celu swoistej oceny zależności efektu przeciwpłytkowego ASA od dawki i czasu stosowania u chorych na cukrzycę typu. Obecnie zaleca się podawanie tego leku w dawce mg raz na dobę, czyli według takiego samego schematu dawkowania, jak u osób bez cukrzycy. Jednak podawanie małej dawki ASA raz na dobę może nie zapewnić całkowitego hamowania aktywności płytkowej COX-1 i czynności płytek zależnej od tromboksanu A, co jest prawdopodobnie spowodowane zwiększonym obrotem płytek w cukrzycy. Dane na ten temat wskazują, że u osób chorych na cukrzycę i CVD stosowanie ASA razy dziennie może przynieść korzystne efekty w postaci ciągłej skuteczności, wymaga to jednak dalszych badań. Eksperci zwracają uwagę na brak dostatecznych dowodów potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ASA w prewencji pierwotnej, przytaczając wyniki metaanalizy dotyczącej ASA przeprowadzonej przez Baigenta, Blackwella, Collinsa oraz wsp., w której stwierdzono zwiększenie ryzyka krwawienia pozaczaszkowego (głównie przewodu pokarmowego) o 55% zarówno u osób bez cukrzycy (większość), jak i u chorych na cukrzycę. Dodatkowo okazało się, że osoby z podwyższonym a priori ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego nie były badane, a osoby starsze nie były dostatecznie w nim reprezentowane. W tej samej analizie obecność cukrzycy na początku badania wiązała się z dwukrotnym wzrostem ryzyka zdarzeń naczyniowych, ale również z 50% zwiększeniem ryzyka poważnych krwawień pozaczaszkowych w okresie obserwacji. Jeśli chodzi o prewencję wtórną, to chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą sercowo-naczyniową leczy się tak samo, niezależnie od występowania u nich cukrzycy. U chorych na cukrzycę istnieje zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowych, w tym oporność na leczenie przeciwpłytkowe. Metaanalizy dużych badan klinicznych nie potwierdziły skuteczności ASA w prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę. W przypadku chorych na cukrzycę z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową zaleca się małe dawki ASA (75 16 mg/dobę). Badano też model terapii dwulekowej Strona 3 z 7

4 (ASA i klopidogrel badanie CHARISMA) w porównaniu z monoterapią ASA, ale nie stwierdzono żadnych korzyści z terapii skojarzonej. Czynnikami, które zwiększają ilość krwawień u pacjentów chorych na cukrzycę i stosujących ASA, są: wiek, płeć męska, stosowanie leków hipotensyjnych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwpłytkowych, antykoagulantów oraz wcześniejsze hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych bądź gastrologicznych. Przyjmowanie statyn oraz inhibitorów pompy protonowej wiązało się z redukcją ryzyka. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) W zaleceniach klinicznych PTD z 013 roku dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę PTD zaleca, by ASA stosować u chorych na cukrzycę typu i 1 powyżej 40. roku życia obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (>5% ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca w ciągu 10 lat). Nie potwierdzono skuteczności ASA w prewencji pierwotnej u chorych na cukrzycę. Zalecana dawka to mg/dobę. Gdy u pacjenta występują przeciwwskazania do stosowania ASA, korzystne może być podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA) W wydanych na początku stycznia 014 rekomendacjach ADA zaleca się, by rozważyć stosowanie ASA (75 16 mg/dobę) w ramach prewencji pierwotnej u osób chorych na cukrzycę typu 1 lub ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (10-letnie ryzyko >10%). Do grupy tej zalicza się mężczyzn >50. roku życia i kobiety >60. roku życia, u których stwierdza się co najmniej jeden dodatkowy czynnik dużego ryzyka (CVD w rodzinie, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, dyslipidemia lub albuminuria). Równocześnie ASA nie powinien być zalecany w profilaktyce chorób układu krążenia u dorosłych chorych na cukrzycę o małym ryzyku CVD (10-letnie ryzyko CVD <5%, tak jak u mężczyzn w wieku <50 lat i kobiety w wieku <60 lat bez istotnych czynników ryzyka CVD), gdyż potencjalne krwotoczne działania niepożądane mogą zrównoważyć lub przeważyć potencjalne korzyści. U pacjentów w tych grupach wiekowych z wieloma innymi czynnikami ryzyka (np. 10-letnim ryzykiem 5 10%) wymagana jest ocena kliniczna. Zastosowanie ASA w dawce mg/dobę w ramach prewencji wtórnej u osób chorych na cukrzycę z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową nie budzi żadnych wątpliwości. Oporność na ASA Strona 4 z 7

5 Uważa się, że w zależności od stosowanej metody zjawisko oporności biochemicznej na ASA może dotyczyć 5 60% pacjentów. Jednak nie ma jednolitej definicji oporności na ASA. Klinicznie określa się ją jako brak ochrony u właściwie leczonego pacjenta przed powikłaniami zakrzepowozatorowymi. Laboratoryjnie określa się ją jako brak zahamowania aktywności płytek, wyrażający się wysokim stopniem agregacji płytkowej ocenianej odpowiednimi testami, pomimo prawidłowego stosowania ASA. Patrono połączył te dwie definicje, przedstawiając oporność jako osobnicze ograniczenie zdolności wydłużenia czasu krwawienia, zdolności hamowania syntezy tromboksanu A (TXA ) i zdolności uzyskania efektów hamowania funkcji płytek oraz wynikający z tego brak skuteczności w zapobieganiu incydentom naczyniowym. Weber i wsp. na podstawie testów in vivo i in vitro zaproponowali podział oporności na 3 typy: 1) typ I odwracalna oporność stosowany doustnie ASA jest nieskuteczny, podczas gdy zwiększenie dawki in vitro powoduje zahamowanie zarówno syntezy TXA, jak i agregacji płytek; ) typ II nieodwracalna oporność stosowany doustnie ASA jest nieskuteczny pomimo zwiększenie jego dawki; 3) typ III pseudooporność charakteryzuje się aktywną agregacją płytek, pomimo zupełnego zahamowania syntezy TXA. Czynniki genetyczne polimorfizm genu kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa polimorfizm genu COX- 1 polimorfizm genu receptora dla kolagenu Czynniki wpływające na trombocyty synteza TXA w alternatywnych szlakach, np. COX- współistniejący stan zapalny hiperlipidemia cukrzyca stres oksydacyjny wzmożona odnowa płytkowa interakcja płytek z erytrocytami zwiększona czułość płytek na kolagen zwiększona czułość płytek na ADP wpływ katecholamin palenie papierosów Czynniki farmakologiczne zbyt mała dawka leków interakcje lekowe niedostateczna współpraca z pacjentem Tab. Przyczyny oporności na kwas acetylosalicylowy (wg 9. pozycji piśmiennictwa) Strona 5 z 7

6 Uważa się, że brak compliance może być główną przyczyną istnienia zjawiska oporności na ASA, ale przytaczane są też argumenty przeciwko tej tezie w postaci wyników badań, w których potwierdzono istnienie oporności na ASA w znacznym procencie populacji, w której ścisły nadzór wykluczał nieodpowiednie stosowanie leku. Należy pamiętać, że wystarczy 0% aktywnych trombocytów do zapewnienia odpowiedniej hemostazy, a wymiana puli płytkowej to 10% na dobę. Oporność na ASA występuje zwykle po 6 1 miesiącach stosowania leku. Pojawiają się doniesienia, że należy wówczas zastosować klopidogrel, ale wymaga to jeszcze dalszych badań. Niektórzy sugerują dostosowywanie indywidualnego dawkowania według laboratoryjnej oceny hamowania reaktywności trombocytów pod wpływem ASA. Nie znalazło to jednak odzwierciedlenia w praktyce. Przerwanie terapii ASA Uważa się, że odstawienie ASA powinno dotyczyć tylko chorych obciążonych małym ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz tych, u których zagrożenie poważnym krwawieniem jest duże. Przerywanie podawania ASA u pacjentów z udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową, przed zabiegiem inwazyjnym lub operacją jest błędem, ponieważ zwiększa ryzyko poważnych incydentów sercowo-naczyniowych w okresie okołooperacyjnym, w tym zgonu. Trwające całe życie stosowanie się pacjenta obciążonego ryzykiem sercowo-naczyniowym do przyjmowania codziennie małej dawki ASA stanowi podstawę skutecznego zapobiegania incydentom sercowo-naczyniowym. Piśmiennictwo 1. Grupa Robocza ESC do spraw postępowania w stabilnej chorobie wieńcowej. Wytyczne ESC dotyczące postępowanie w stabilnej chorobie wieńcowej. Kardiol. Pol. 013; tom 71, (supl. X): 85 86, 30. Greg Ong, Timothy M.E. Davis, Wendy A. Davis: Aspirin is associated with reduced cardiovascular and all-cause mortality in type diabetes in a primary prevention settin-the fremantle diabetes study. Diabetes Care Volume 33,Number,February 010, Okada S., Morimoto T., Ogawa H. i wsp.: Differential effect of low-dose dspirin for primary prevention of atherosclerotic events in diabetes management. A subanalysis of the JPAD trial. Diabetes Care June 011; 34: Calvin A.D., Aggarwal N.,R., Murad M.,H. i wsp.: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events. A systematic review and metaanalysis comparing patients with and without diabetes. Diabetes Care December 009; 3: Undas. A: Kwas acetylosalicylowy w prewencji pierwotnej incydentów Strona 6 z 7

7 sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę komentarz do badań POPADAD i JPAD. Kardiol. Pol. 009; 67: Banasiak W. (red.): Stabilna choroba wieńcowa trudne pytania i wątpliwości kliniczne. Medycyna Praktyczna, Kraków008: Małecki M.T., Witkowski A., Januszewicz A.: Chory wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego w różnych dekadach życia z punktu widzenia diabetologa, kardiologa, hipertensjologa. Via Medica, Gdańsk 01: 86 99, Filipiak K.J., Grabowski M. (red.): Repetytorium z kardiologii, tom 1. Via Medica, Gdańsk 013: Tykarski A., Filipiak K.J.: Znaczenie kwasu acetylosalicylowego w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Termedia, Poznań 008: 7 13, 87 96, Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 013 stanowisko PTD. Diabetol. Klin. tom supl. A: A ADA Clinical Practice Recommendations 014. Diabetes Care vol.37; suppl. 1: S Wytyczne ESC dotyczące cukrzycy, stanu przedcukrzycowego i chorób układu sercowo-naczyniowego opracowane we współpracy z EASD. Kardiol. Pol. 013; tom 71 (supl. XI): Lubię to! 0 Udostępnij: Oceń: zobacz komentarze Dodaj swoją opinię Dodawanie komentarzy tylko dla zalogowanych osób zawodowo związanych z ochroną zdrowia i uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi oraz studentów medycyny. Zaloguj Strona 7 z 7