CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 45 mg laktozy jednowodnej.

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Moderba, 200 mg, tabletk powlekane Moderba, 400 mg, tabletk powlekane Moderba, 600 mg, tabletk powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawera 200 mg rybawryny (Rbavrnum). Substancja pomocncza o znanym dzałanu: każda tabletka zawera 15 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawera 400 mg rybawryny (Rbavrnum). Substancja pomocncza o znanym dzałanu: każda tabletka zawera 30 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawera 600 mg rybawryny (Rbavrnum). Substancja pomocncza o znanym dzałanu: każda tabletka zawera 45 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 200 mg: Nebeska tabletka powlekana w kształce kapsułk, bez ln podzału, z napsem 3RP po jednej strone 200 po drugej. 400 mg: Nebeska tabletka powlekana w kształce kapsułk, bez ln podzału, z napsem 3RP po jednej strone 400 po drugej. 600 mg: Nebeska tabletka powlekana w kształce kapsułk, bez ln podzału, z napsem 3RP po jednej strone 600 po drugej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazana do stosowana Rybawryna przeznaczona jest do leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, wyłączne w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Ne stosować w monoterap. Podawane rybawryny w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a jest wskazane u dorosłych pacjentów, u których stwerdza sę w surowcy HCV-RNA, w tym u osób z wyrównaną marskoścą wątroby (patrz punkt 4.4). Leczene skojarzone z pegnterferonem alfa-2a jest równeż wskazane u pacjentów ze współstnejącym klnczne stablnym zakażenem HIV, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (patrz punkt 4.3). Rybawryna w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a jest wskazana u pacjentów uprzedno neleczonych u pacjentów, u których nepowodzenem zakończyło sę poprzedne leczene nterferonem alfa (pegylowanym lub nepegylowanym), stosowanym w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną. Przed zastosowanem leku w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a zaleca sę także zapoznane z Charakterystyką Produktu Lecznczego (ChPL) każdego z tych produktów. 1

2 4.2. Dawkowane sposób podawana Terapę pownen rozpocząć nadzorować wyłączne lekarz mający dośwadczene w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C. Sposób podawana Rybawrynę w postac tabletek powlekanych należy podawać doustne w trakce posłku, w dwóch dawkach podzelonych (rano weczorem). Ze względu na to, że rybawryna może dzałać teratogenne, ne należy tabletek łamać an kruszyć. Dawkowane Rybawryna jest stosowana w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Dokładna dawka długość leczena zależą od rodzaju podawanego nterferonu. Przed zastosowanem pegnterferonu alfa-2a lub nterferonu alfa-2a w terap skojarzonej z rybawryną zaleca sę także zapoznane z ChPL każdego z tych produktów. Dawkowane w leczenu skojarzonym z pegnterferonem alfa-2a: Zalecana dawka Zalecana dawka rybawryny w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a w postac roztworu do wstrzykwań zależy od genotypu wrusa oraz masy cała pacjenta (patrz Tabela 1). Czas leczena Czas leczena w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a zależy od genotypu wrusa. U pacjentów zakażonych wrusem o genotype 1, którzy w 4 tygodnu mają wykrywalny HCV-RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, leczene należy prowadzć przez 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne można rozważyć u pacjentów zakażonych wrusem o: - genotype 1 z nskm manem wrusa przed leczenem ( j.m./ml) lub - genotype 4, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny pozostaje tak w 24. tygodnu. Jednakże leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów podejmując decyzję o czase trwana leczena, należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 z wysokm manem wrusa przed leczenem (> j.m./ml), u których w 4. w 24. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny skrócene czasu leczena należy rozważyć z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. U pacjentów zakażonych wrusem typu C o genotype 2 lub 3, z oznaczalnym HCV-RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, leczene należy prowadzć przez 24 tygodne. Leczene trwające 16 tygodn można rozważyć u wybranych pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3 z małym manem wrusa przed leczenem ( j.m./ml), u których wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny w 4. tygodnu leczena pozostaje ujemny w tygodnu 16. Jednakże leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z mnejszą szansą odpowedz wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). Rozważając odstępstwa od trwającego 24 tygodne standardowego leczena u tych pacjentów, należy brać pod uwagę tolerancję skojarzonego leczena występowane dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków, takch jak stopeń włóknena. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3 z wysokm manem wrusa przed leczenem 2

3 (> j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny, należy rozważyć z wększą ostrożnoścą, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Ogranczone są dostępne dane dotyczące pacjentów zakażonych wrusem o genotype 5 lub 6, dlatego u tych pacjentów zalecane jest leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1000 mg (1200 mg) na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane rybawryny w leczenu skojarzonym z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych HCV Genotyp Genotyp 1 z nską wremą RVR* Genotyp 1 z wysoką wremą RVR* Dawka dobowa rybawryny Okres leczena < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne lub 75 kg = 1200 mg 48 tygodn Lczba tabletek 200 mg, 400 mg lub 600 mg 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) + 1 x 200 mg (1 weczorem) 2 x 600mg (1 rano, 1 weczorem) < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) + 1 x 200 mg (1 weczorem) 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 z RVR* < 75 kg = 1000 mg 24 tygodne lub 75 kg = 1200 mg 48 tygodn Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 z nską wremą RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą RVR** 2 x 600mg (1 rano, 1 weczorem) 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) + 1 x 200 mg (1 weczorem) 2 x 600 mg (1 rano, 1 weczorem) < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) + 1 x 200 mg (1 weczorem) 75 kg = 1200 mg 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 2 x 600 mg (1 rano, 1 weczorem) 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) 800 mg 24 tygodne 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) Genotyp 2 lub 3 bez 800 mg 24 tygodne 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) RVR** *RVR = szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA newykrywalny) w tygodnu; **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA ujemny) w 4. tygodnu nska wrema = j.m./ml; wysoka wrema = > j.m./ml (a) Ne jest obecne jasne, czy po zastosowanu wększej dawk rybawryny (np mg lub 1200 mg/dobę, w zależnośc od masy cała) występuje wększy odsetek trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR), nż po zastosowanu dawk 800 mg/dobę, jeśl leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn, zamast leczena trwającego 24 tygodne, ne jest znany, borąc pod uwagę koneczność ponownego leczena pacjentów z nawrotem choroby pacjentów neodpowadających na leczene. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C pacjenc wcześnej leczen Zalecaną dawką rybawryny, stosowanej w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a w dawce podawanej raz w tygodnu, jest 1000 mg lub 1200 mg na dobę dla pacjentów o mase cała odpowedno < 75 kg lub 75 kg, nezależne od genotypu. Leczene należy zakończyć u pacjentów, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu. Zalecany całkowty czas terap wynos 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene pacjentów zakażonych wrusem o genotype 1, 3

4 neodpowadających na wcześnejsze leczene pegnterferonem rybawryną, to zaleca sę, aby całkowty czas leczena wynosł 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawką dobową rybawryny stosowanej w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a podawanym raz w tygodnu przez 48 tygodn w dawce 180 µg, wynos: - pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała < 75 kg: 1000 mg na dobę - pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała 75 kg: 1200 mg na dobę - pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg na dobę. Okres leczena krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco przebadany. Prawdopodobeństwo uzyskana odpowedz jej braku pacjenc wcześnej neleczen Wykazano, że wczesna odpowedź wrusologczna przed 12. tygodnem leczena (zdefnowana jako spadek pozomu wrem o 2 log lub neoznaczalny pozom HCV-RNA) umożlwa przewdzene uzyskana trwałej odpowedz (patrz Tabela 2). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej do 12. tygodna terap rybawryną w terap skojarzonej z pegnterferonem, podawanym zgodne z zalecanym dawkowanem (97/102) Genotyp 2 3 (N = 96) % (3/3) Genotyp Negatywna Pozytywna Brak odpowedz do 12. tygodna Brak trwałej odpowedz Prawdopodobeństwo Odpowedź w 12. tygodnu Trwała odpowedź Genotyp 1 (N = 569) % Prawdopodobeństwo % (271/467) % (81/93) Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych pegnterferonem alfa-2a w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną [odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85)]. Pozytywną wartość prognostyczną wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV- HCV otrzymujących leczene skojarzone. Prawdopodobeństwo uzyskana odpowedz jej braku pacjenc wcześnej leczen U pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene, leczonych ponowne przez 48 tygodn lub 72 tygodne, stłumene wrem w 12. tygodnu (newykrywalny HCV-RNA defnowany jako stężene < 50 j.m./ml) okazało sę czynnkem prognostycznym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w trakce leczena trwającego 48 tygodn lub 72 tygodne, jeśl stłumena wrem ne uzyskano w 12. tygodnu leczena, wynosło odpowedno 96% (363 z 380) 96% (324 z 339). Prawdopodobne jest uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. tygodnu lub 72. tygodnu leczena, jeśl stłumene wrem uzyskane w tygodnu 12. wynosło odpowedno 35% (20 z 57) lub 57% (57 z 100). Dawkowane w leczenu skojarzonym z nterferonem alfa-2a Zalecana dawka Zalecana dawka rybawryny w terap skojarzonej z nterferonem alfa-2a w postac roztworu do wstrzykwań zależy od masy cała pacjenta (patrz Tabela 3). 4

5 Okres leczena Należy stosować u pacjentów terapę skojarzoną z nterferonem alfa-2a przynajmnej przez 6 mesęcy. Pacjentów zakażonych HCV o genotype 1 należy leczyć przez 48 tygodn. W przypadku pacjentów zakażonych HCV o nnym genotype decyzję o przedłużenu leczena do 48 tygodn należy podejmować na podstawe nnych czynnków prognostycznych (takch jak: wysoka początkowa wartość wrem, płeć męska, wek > 40 lat oznak włóknena mostkowego). Tabela 3. Zalecane dawkowane rybawryny w leczenu skojarzonym z nterferonem alfa-2a Masa cała pacjenta (kg) Dawka dobowa rybawryny Czas trwana leczena 5 Lczba tabletek 200 mg, 400 mg lub 600 mg < mg 24 lub 48 tygodn 2 x 400 mg (1 rano, 1 weczorem) + 1 x 200 mg (1 weczorem) mg 24 lub 48 tygodn 2 x 600 mg (1 rano, 1 weczorem) Dostosowane dawkowana w raze wystąpena dzałań nepożądanych Zaleca sę także zapoznane z nformacjam dotyczącym odpowednego dawkowana zaprzestana leczena, które są zameszczone w ChPL pegnterferonu alfa-2a nterferonu alfa-2a. W raze wystąpena cężkch zdarzeń nepożądanych lub odchyleń w wynkach badań laboratoryjnych w trakce terap skojarzonej rybawryną pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a, należy zmenć dawk leków, aż do momentu złagodzena reakcj nepożądanych. Podczas badań klncznych opracowano zasady dostosowana dawk (patrz Zasady dostosowana dawkowana w postępowanu w nedokrwstośc wywołanej leczenem, Tabela 4). W raze dalszego utrzymywana sę objawów netolerancj, koneczne może okazać sę odstawene samej rybawryny lub całkowte przerwane terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Tabela 4. Zasady dostosowana dawkowana w postępowanu w nedokrwstośc wywołanej leczenem Wartośc laboratoryjne Stężene Hb u pacjentów bez chorób serca wynese Stężene Hb u pacjentów ze stablną chorobą serca w wywadze Zmnejszene dawk samej rybawryny do 600 mg/dobę*, jeśl Odstawene rybawryny, jeśl** < 10 g/dl < 8,5 g/dl zmnejszy sę o > 2 g/dl w dowolnym 4-tygodnowym okrese leczena (stałe zmnejszene dawk) < 12 g/dl pommo 4- tygodnowego leczena zmnejszoną dawką * Jeśl dawka rybawryny jest zmnejszona do 600 mg/dobę, pacjenc otrzymują jedną tabletkę 200 mg rano dwe tabletk 200 mg weczorem lub jedną tabletkę 400 mg weczorem. ** Jeśl zmany sę cofną, dopuszcza sę ponowne rozpoczęce leczena rybawryną w dawce 600 mg na dobę jej dalsze zwększene do 800 mg na dobę, pod ścsłym nadzorem lekarza prowadzącego. Ne zaleca sę natomast powrotu do wększych dawek. Szczególne grupy pacjentów Pacjenc z newydolnoścą nerek. U pacjentów z newydolnoścą nerek stosowane zalecanych dawek dobowych leku (zależnych od masy cała, z wartoścą granczną 75 kg) prowadz do znaczącego zwększena stężena rybawryny w osoczu krw. Brak wystarczających danych na temat bezpeczeństwa stosowana, skutecznośc farmakoknetyk rybawryny podawanej pacjentom, u których stężene kreatynny w surowcy > 2 mg/dl lub klrens kreatynny < 50 ml/mn, hemodalzowanym czy ne, nemożlwe jest węc ustalene specyfcznych zaleceń dotyczących modyfkacj dawkowana (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów leczene

6 rybawryną można zatem stosować jedyne po stwerdzenu, że jest ono nezbędne. Leczene można rozpocząć (lub kontynuować, jeśl zmany czynnośc nerek wystąpły w trakce terap) pod warunkem zachowana szczególnej ostrożnośc przez cały okres leczena oraz prowadzena dokładnej kontrol stężena hemoglobny, aby w raze konecznośc podjąć odpowedne dzałana korygujące (patrz punkt 4.4). Pacjenc z newydolnoścą wątroby. Ne stwerdzono wpływu czynnośc wątroby na farmakoknetykę rybawryny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z newydolnoścą wątroby ne ma zatem konecznośc modyfkacj dawk rybawryny. Stosowane pegnterferonu alfa-2a nterferonu alfa-2a jest przecwwskazane u pacjentów z newyrównaną marskoścą wątroby lub nnym postacam cężkej newydolnośc wątroby. Pacjenc w weku powyżej 65 lat. Ne zaobserwowano stotnych zależnośc mędzy wekem pacjentów a farmakoknetyką rybawryny. Przed rozpoczęcem leczena rybawryną koneczne jest zbadane czynnośc nerek, podobne jak u pacjentów młodszych. Pacjenc w weku ponżej 18 lat. Bezpeczeństwo stosowana skuteczność rybawryny w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjentów w weku ponżej 18 lat ne były wystarczająco określone. W tej grupe wekowej ne zaleca sę stosowana rybawryny. U dzec młodzeży (w weku 6-18 lat) dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana skutecznośc w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a (patrz punkt 5.1) Przecwwskazana Patrz także przecwwskazana dotyczące stosowana pegnterferonu alfa-2a nterferonu alfa-2a we właścwej dla każdego z tych leków Charakterystyce Produktu Lecznczego. - Nadwrażlwość na rybawrynę lub na którąkolwek substancję pomocnczą wymenoną w punkce Okres cąży (patrz punkt 4.4). Ne należy rozpoczynać stosowana rybawryny u kobet przed uzyskanem negatywnego wynku próby cążowej. - Okres karmena persą (patrz punkt 4.6). - Rozpoznana uprzedno cężka choroba serca, w tym nestablna lub nedostateczne kontrolowana choroba serca w okrese 6 mesęcy poprzedzających leczene. - Cężka newydolność lub newyrównana marskość wątroby. - Hemoglobnopate (np. talasema, nedokrwstość serpowatokrwnkowa). - Rozpoczęce leczena pegnterferonem alfa-2a jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam stopna 6 w skal Chld-Pugh, chyba że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało spowodowane wyłączne przez take lek, jak atazanawr ndynawr Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN). U nektórych pacjentów podczas terap rybawryną w skojarzenu pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a, a nawet po jego zakończenu (główne w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), występowały cężke objawy ze strony OUN, w szczególnośc depresja oraz myśl próby samobójcze. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób, take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stany manakalne, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Należy dokładne obserwować, czy u pacjentów ne pojawają sę objawy przedmotowe podmotowe śwadczące o zaburzenach psychcznych. W raze stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen ocenć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku rozważyć potrzebę zastosowana odpowednego leczena. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub naslają albo też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane terap rybawryną wraz z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a, obserwację pacjenta zapewnene mu właścwej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na cężke choroby psychczne. Jeśl terapa rybawryną 6

7 w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na cężką chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędna, można ją rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, ndywdualne dobranej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Patrz także specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące pegnterferonu alfa-2a nterferonu alfa-2a zawarte w ch ChPL. Wszyscy pacjenc przewlekle chorzy na zapalene wątroby typu C mel przed rozpoczęcem terap przeprowadzoną bopsję wątroby, ale w szczególnych przypadkach (tzn. u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3) leczene można rozpocząć bez potwerdzena hstopatologcznego. Na podstawe aktualnych wytycznych dotyczących leczena należy rozważyć, czy bopsja wątroby przed jego rozpoczęcem jest koneczna. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą A1AT progresja zwłóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą A1AT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne krytera, np. genotyp HCV, wek pacjenta, objawy poza wątrobowe, ryzyko przenesena zakażena tp. Ryzyko dzałana teratogennego: patrz punkt 4.6. Wpływ na płodność, cążę laktację. Przed rozpoczęcem leczena należy dokładne ponformować pacjenta o teratogennym dzałanu rybawryny, o konecznośc stałego stosowana skutecznej antykoncepcj, o możlwośc nezadzałana metod antykoncepcyjnych potencjalnym zagrożenu dla cąży, jeśl rozpoczne sę ona w trakce leczena rybawryną. Laboratoryjne metody kontrolowana cąży patrz Badana laboratoryjne. Rakotwórczość. Rybawryna dzałała mutagenne w nektórych testach genotoksycznośc n vvo n vtro. Ne można wykluczyć dzałana rakotwórczego rybawryny (patrz punkt 5.3). Hemolza układ sercowo-naczynowy. Zmnejszene stężena hemoglobny do < 10 g/dl obserwowano u mnej nż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodn rybawryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a oraz do 19% pacjentów, w przypadku terap skojarzonej z nterferonem alfa-2. Gdy rybawryna w dawce 800 mg była podawana w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a przez 24 tygodne - u 3% pacjentów nastąpło zmnejszene stężena hemoglobny do < 10 g/dl. Ryzyko rozwoju nedokrwstośc jest wyższe u kobet. Mmo że rybawryna ne dzała bezpośredno na układ sercowo-naczynowy, nedokrwstość występująca podczas leczena rybawryną może powodować pogorszene czynnośc serca (lub) naslene objawów choroby weńcowej. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowana leku u pacjentów z chorobam serca w wywadze. Koneczna jest ocena czynnośc serca przed rozpoczęcem terap montorowane stanu klncznego w jej trakce. W raze jakchkolwek objawów pogorszena należy przerwać leczene (patrz punkt 4.2). Ścsłe montorowane jest koneczne także u chorych z zastonową newydolnoścą serca w wywadze, po przebytym zawale męśna sercowego (lub) z zaburzenam rytmu pracy serca obecne lub w przeszłośc. U pacjentów z uprzedno rozpoznanym zaburzenam czynnośc serca zaleca sę badane elektrokardografczne przed rozpoczęcem w trakce leczena. rytmu serca (główne nadkomorowe) zazwyczaj reagują na standardowe leczene, mogą jednak powodować koneczność przerwana terap. Jak podawano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu rybawryny pegnterferonu jednocześne z azatopryną. Te objawy melotoksycznośc ustępowały w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu przecwwrusowego leczena przecw HCV stosowanego jednocześne z azatopryną ne nawracały po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Zastosowane rybawryny w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem wcześnejszego leczena, ne było wystarczająco zbadane w przypadku pacjentów, którzy przerwal uprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych dotyczących układu krwotwórczego. Lekarze rozważający leczene w tej grupe pacjentów pownn dokładne ocenć ryzyko korzyśc ponownego leczena. 7

8 Ostra nadwrażlwość. W raze wystąpena ostrej reakcj nadwrażlwośc (np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, reakcja anaflaktyczna) należy natychmast odstawć rybawrynę zastosować odpowedne leczene. Przemjająca wysypka ne powoduje konecznośc odstawena leku. Czynność wątroby. W raze wystąpena objawów newyrównanej newydolnośc wątroby w trakce terap skojarzonej rybawryną z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a należy przerwać leczene. Leczene należy przerwać w raze klnczne znaczącego wzrostu aktywnośc AlAT, postępującego mmo zmnejszena dawk lub wraz ze zwększanem sę stężena blrubny bezpośrednej. Newydolność nerek. U pacjentów z newydolnoścą nerek dochodz do zmany farmakoknetyk rybawryny, w wynku zmnejszena sę klrensu kreatynny. W zwązku z tym przed rozpoczęcem leczena rybawryną zaleca sę u wszystkch pacjentów zbadane czynnośc nerek, przede wszystkm ocenę klrensu kreatynny. Podczas stosowana leku w zalecanych dawkach, u pacjentów obserwowano stotny wzrost stężena rybawryny w osoczu krw, jeśl stężene kreatynny wynosło > 2 mg/dl lub klrens kreatynny wynosł < 50 ml/mn. Ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpeczeństwa stosowana, skutecznośc farmakoknetyk rybawryny podawanej tym pacjentom, nemożlwe jest ustalene specyfcznych zaleceń dotyczących dostosowana dawkowana (patrz punkt 5.2). W takch przypadkach, zarówno u chorych hemodalzowanych, jak ne, leczene można rozpoczynać (lub kontynuować, jeśl zmany czynnośc nerek wystąpły w trakce terap) jedyne po stwerdzenu, że jest ono koneczne. Nezbędne jest zachowane szczególnej ostrożnośc. Przez cały okres leczena należy ścśle montorować stężene hemoglobny, w raze konecznośc podejmując odpowedne dzałana korygujące (patrz punkt 4.2). Zmany w narządze wzroku. Rybawryna jest stosowana w leczenu skojarzonym z nterferonam alfa. Podczas leczena skojarzonego z nterferonam alfa sporadyczne donoszono o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębkach waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wzroku. Przed rozpoczęcem leczena u każdego pacjenta należy wykonać podstawowe badane okulstyczne, a u każdej osoby zgłaszającej osłabene lub utratę wzroku - właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap nterferonam alfa u pacjentów ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), należy wykonywać okresowo badane okulstyczne. Leczene skojarzone z nterferonam alfa należy przerwać w raze naslena sę zaburzeń wzroku lub wystąpena nowych. Przeszczepane narządów. Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana rybawryny z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów z przeszczeponą wątrobą lub nnym narządam. Podczas leczena pegnterferonem alfa-2a w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną notowano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Równoczesne zakażena HIV HCV. Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne w leczenu zakażena HCV, a zwłaszcza z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc każdego produktu ewentualną możlwoścą nakładana sę toksycznośc pegnterferonu alfa-2a stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z rybawryną lub bez, częstość zapalena trzustk (lub) kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). Pacjenc z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C oraz zakażenem HIV poddan terap HAART (ang. Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) mogą być narażen na zwększone ryzyko poważnych dzałań nepożądanych (np.: kwasca mleczanowa, neuropata obwodowa, zapalene trzustk). U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby poddawanych terap HAART może wystąpć równeż zwększone ryzyko dekompensacj czynnośc wątroby możlwość zgonu podczas leczena skojarzonego nterferonam rybawryną. Zmenne początkowe u pacjentów z marskoścą wątroby współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby, obejmują: zwększene stężena blrubny, zmnejszene stężena hemoglobny, zwększene aktywnośc fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo pegnterferon alfa-2a rybawrynę pacjentom poddawanym terap HAART (patrz punkt 4.5). 8

9 Ne zaleca sę równoczesnego stosowana rybawryny z zydowudyną z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy podczas leczena prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzujących wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (zwększone stężene blrubny pośrednej, zmnejszene stężena albumn), a nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Jeśl u pacjenta nastąp dekompensacja czynnośc wątroby, leczene rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a należy natychmast przerwać. Jednoczesne stosowane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane ze względu na ryzyko toksycznośc mtochondralnej (patrz punkt 4.5) Należy równeż unkać jednoczesnego stosowana rybawryny ze stawudyną, aby ogranczyć ryzyko nakładana sę objawów toksycznośc mtochondralnej. Badana laboratoryjne. Przed rozpoczęcem leczena u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologcznych bochemcznych (morfologę krw z rozmazem lczbą płytek, stężene elektroltów, stężene glukozy, stężene kreatynny w surowcy, próby wątrobowe, stężene kwasu moczowego). Można rozpocząć terapę skojarzoną rybawryną z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a, jeśl wynk odpowednch badań laboratoryjnych są następujące: Stężene hemoglobny 12 g/dl (kobety); 13 g/dl (mężczyźn) Lczba płytek krw /mm 3 Lczba granulocytów obojętnochłonnych 1 500/mm 3 Dla pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa, gdy lczba lmfocytów CD4 jest mnejsza nż 200 komórek/μl. Dlatego podczas leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4 należy zachować ostrożność. Badana laboratoryjne należy powtórzyć po 2 4 tygodnach leczena, a następne wykonywać je okresowo, zgodne z praktyką klnczną. Kobety w weku rozrodczym przez cały okres leczena 4 mesące po jego zakończenu pownny rutynowo raz w mesącu wykonywać standardową próbę cążową. Partnerk leczonych mężczyzn pownny rutynowo raz w mesącu wykonywać standardową próbę cążową przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. W czase leczena rybawryną może nastąpć wzrost stężena kwasu moczowego w wynku hemolzy. Z tego względu należy uważne obserwować pacjentów zagrożonych rozwojem dny moczanowej. zębów okołozębowe. U pacjentów otrzymujących leczene skojarzone rybawryną pegnterferonem alfa-2a obserwowano choroby zębów okołozębowe, mogące prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca u tych osób suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego leczena. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W takm przypadku należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Laktoza. Lek zawera laktozę. Lek ne pownen być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dzedzczną netolerancją galaktozy, nedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanana glukozy-galaktozy. 9

10 4.5. Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana nad nterakcjam dotyczyły stosowana rybawryny w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a, nterferonem alfa-2b lekam zobojętnającym sok żołądkowy. W terap skojarzonej z nterferonem alfa-2b lub pegnterferonem alfa-2a uzyskwano podobne stężena rybawryny, jak w przypadku podawana samej rybawryny. Ze względu na dług okres półtrwana rybawryny ryzyko nterakcj występuje jeszcze przez 2 mesące po zakończenu leczena rybawryną (5 okresów półtrwana rybawryny). Rezultaty badań n vtro z wykorzystanem preparatów mkrosomalnych z ludzkej szczurzej wątroby dowodzą, że zoenzymy cytochromu P450 ne borą udzału w metabolzme rybawryny. Rybawryna ne hamuje zoenzymów cytochromu P450. W badanach nad toksycznoścą ne uzyskano dowodów, że rybawryna ndukuje enzymy wątrobowe. Śwadczy to o mnmalnym ryzyku nterakcj na pozome cytochromu P450. Lek zobojętnające. Bodostępność rybawryny w dawce 600 mg była zmnejszona podczas jednoczesnego podawana z lekam zobojętnającym zawerającym magnez, gln metykon wartość AUC tf zmnejszyła sę o 14%. Możlwe, że w badanu tym zmnejszene bodostępnośc było wynkem opóźnena pasażu rybawryny lub zmenonego ph. Interakcja ta ne jest uważana za klnczne znaczącą. Analog nukleozydowe. W badanach n vtro rybawryna hamowała fosforylację zydowudyny stawudyny. Klnczne znaczene tego odkryca ne jest znane. Nemnej jednak wskazuje ono na prawdopodobeństwo, że stosowane rybawryny równocześne z zydowudyną lub stawudyną może prowadzć do zwększonej wrem u pacjentów z HIV. Z tego względu zaleca sę ścsłe montorowane stężena RNA HIV w surowcy u chorych leczonych rybawryną jednocześne z którymkolwek z wymenonych leków. W raze wzrostu stężena RNA HIV, należy rozważyć celowość dalszego podawana rybawryny wraz z nhbtoram odwrotnej transkryptazy. Dydanozyna (ddi). Jednoczesne stosowane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Narażene na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny) zwększa sę n vtro podczas jednoczesnego podawana rybawryny. Podczas jednoczesnego stosowana rybawryny zgłaszano śmertelne przypadk newydolnośc wątroby, jak równeż występowane neuropat obwodowej, zapalena trzustk oraz objawowej kwascy mleczanowej. Azatopryna. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6-metylotonozyny (6-MTIMP), co wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana rybawryny pegnterferonu alfa-2a jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdy korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają ryzyko, podczas jednoczesnego stosowana azatopryny zaleca sę ścsłą kontrolę parametrów hematologcznych, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, powodujące koneczność zakończena leczena tym lekam (patrz punkt 4.4). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV przeprowadzono trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne, mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforylacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny). Jednak, ze względu na dużą różnorodność przedzały ufnośc były dość szeroke. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) ne wydaje sę wpływać na narażene na rybawrynę znajdującą sę w osoczu. Podczas leczena zakażena HIV w schemace zawerającym zydowudynę notowano naslene nedokrwstośc z powodu zastosowana rybawryny, jednak ne wyjaśnono mechanzmu powstawana tego zaburzena. Ne zaleca sę równoczesnego stosowana rybawryny z zydowudyną z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Należy wząć pod uwagę możlwość zastąpena zydowudyny w skojarzonym schemace ART, jeśl tak został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów, u których w przeszłośc występowała nedokrwstość spowodowana zydowudyną. 10

11 4.6. Wpływ na płodność, cążę laktację Dane przedklnczne. U wszystkch gatunków zwerząt, u których prowadzono odpowedne badana, obserwowano znaczne dzałana teratogenne (lub) embrotoksyczne rybawryny podawanej w dawkach znaczne mnejszych nż zalecane u ludz. Odnotowano przypadk wad rozwojowych czaszk, podnebena, oczu, żuchwy, kończyn, układu kostnego przewodu pokarmowego. Występowane naslene dzałań teratogennych zwększało sę wraz z dawką leku. Stosowane rybawryny zwązane było ze zmnejszoną przeżywalnoścą płodów potomstwa badanych zwerząt. Pacjentk. Rybawryny ne należy stosować u kobet w cąży (patrz punkt ). Należy zachować szczególną ostrożność, aby pacjentka unknęła cąży. Ne rozpoczynać leczena przed uzyskanem ujemnego wynku próby cążowej, przeprowadzonej tuż przed planowanym rozpoczęcem terap rybawryną. Każda metoda antykoncepcj może zaweść, z tego względu jest szczególne ważne, by kobety w weku rozrodczym leczone rybawryną stosowały skuteczną metodę antykoncepcj przez cały okres leczena 4 mesące po jego zakończenu. Przez cały ten okres należy także co mesąc wykonywać rutynowe testy cążowe. Jeśl mmo to w czase leczena lub w cągu 4 mesęcy po jego zakończenu pacjentka zajdze w cążę, lekarz ma obowązek ponformować pacjentkę o znaczącym ryzyku dzałana teratogennego rybawryny na płód. Pacjenc ch partnerk. W celu unknęca cąży u partnerek pacjentów leczonych rybawryną, nezbędne jest zachowane szczególnej ostrożnośc. Rybawryna kumuluje sę wewnątrz komórek usuwana jest z organzmu bardzo wolno. W badanach na zwerzętach stwerdzono, że rybawryna powoduje zmany w plemnkach nawet po podanu w dawkach mnejszych od dawk klncznej. Ne wadomo, czy to właśne rybawryna zmagazynowana w plemnkach dzała teratogenne w zapłodnonych komórkach jajowych. Lekarz mus ponformować pacjenta leczonego rybawryną oraz jego partnerkę w weku rozrodczym o konecznośc jednoczesnego stosowana skutecznych metod antykoncepcj przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Koneczne jest uzyskane ujemnego wynku próby cążowej u kobety przed rozpoczęcem leczena jej partnera rybawryną. Jeśl kobeta jest w cąży, nezbędne jest ponformowane jej leczonego partnera o konecznośc stosowana prezerwatywy w celu unknęca wprowadzena rybawryny do organzmu partnerk. Karmene persą. Ne wadomo, czy rybawryna przenka do mleka u ludz. Ze względu na ryzyko dzałań nepożądanych u nemowląt karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn Rybawryna ne ma wpływu lub wywera nestotny wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Wpływ tak może jednak wystąpć, jeśl rybawrynę stosuje sę w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Należy zapoznać sę także z Charakterystykam Produktu Lecznczego pegnterferonu alfa-2a nterferonu alfa-2a Dzałana nepożądane Patrz także nformacje dotyczące dzałań nepożądanych pegnterferonu alfa-2a lub nterferonu alfa-2a. Dzałana nepożądane notowane u pacjentów otrzymujących rybawrynę w skojarzenu z nterferonem alfa- 2a są take same jak zgłaszane podczas leczena rybawryną pegnterferonem alfa-2a. Częstość dzałań nepożądanych przedstawono według zmnejszającego sę stopna cężkośc. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane, występujące podczas leczena skojarzonego rybawryną pegnterferonem alfa-2a w dawce 180 µg mały naslene małe do średnego. Wększość z nch udawało sę opanować bez konecznośc przerwana terap. 11

12 Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na uprzedne leczene Profl bezpeczeństwa stosowana rybawryny w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene był zasadnczo podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. Trwające 48 lub 72 tygodn badane klnczne, przeprowadzono z udzałem pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną. Przerwano leczene z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc stwerdzanych w badanach dagnostycznych w czase stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny odpowedno u 6% 7% pacjentów leczonych przez 48 tygodn oraz u 12% 13% pacjentów leczonych 72 tygodne. Podobne, u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą, częścej przerywano stosowane pegnterferonu alfa-2a rybawryny podczas leczena trwającego 72 tygodne (13% 15%) nż podczas leczena trwającego 48 tygodn (6% 6%). Do badana tego ne rekrutowano pacjentów, którzy przerwal uprzedną terapę pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy. W nnym badanu klncznym, pacjenc z nepowodzenem po uprzednej terap, z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishaka od 3 do 6) początkową lczbą płytek wynoszącą /mm 3, byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc stwerdzane w badanach dagnostycznych dotyczące układu krwotwórczego podczas perwszych 20 tygodn badana, obejmowały nedokrwstość (u 26% pacjentów stężene hemoglobny < 10 g/dl), neutropenę (u 30% ANC < 750/mm 3 ), małopłytkowość (u 13% lczba płytek < /mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Przewlekle wrusowe zapalene wątroby typu C zespół nabytego nedoboru odpornośc U pacjentów z współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych zgłoszony dla pegnterferonu alfa-2a stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV- HCV otrzymujących leczene skojarzone rybawryną pegnterferonem alfa-2a zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1% do 2%: zwększene stężena kwasu mlekowego (kwasca mleczanowa), grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szumy uszne, ból krtanowogardłowy, zapalene czerwen wargowej, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene pegnterferonem alfa- 2a było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka procentowego lmfocytów CD4+. Zmnejszene lczby lmfocytów CD4+ było odwracalne po zmnejszenu dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane pegnterferonu alfa-2a ne mało ujemnego wpływu na wartośc kontrolne wrem HIV podczas leczena lub w okrese obserwacj po jego zakończenu. Dostępne są ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200/µl (patrz ChPL pegnterferonu alfa-2a). W Tabel 5 wyszczególnono dzałana nepożądane zgłaszane u pacjentów, których leczono rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Tabela 5. Dzałana nepożądane występujące podczas leczena skojarzonego rybawryną pegnterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory Bardzo Często często 1/10 1/100 do <1/10 zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka Nezbyt często 1/1000 do <1/100 zakażene dolnych dróg oddechowych, zapalene płuc, zakażene dróg moczowych, zakażene skóry złoślwy 12 Rzadko 1/ do <1/1000 zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego Bardzo rzadko <1/ Częstość neznana*

13 Układ, narząd łagodne złoślwe krw układu chłonnego układu mmunologcznego endokrynologczne metabolzmu odżywana psychczne układu nerwowego oka Bardzo Często często 1/10 1/100 do <1/10 nedokrwstość, neutropena anoreksja depresja, bezsenność ból głowy, zawroty głowy, zaburzena koncentracj małopłytkowość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nepokój, agresja, nerwowość, obnżene popędu płcowego zaburzena pamęc, omdlena, osłabene, mgrena, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżena, zaburzena smaku, koszmary senne, senność zaburzena ostrośc wzroku, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek Nezbyt często 1/1000 do <1/100 nowotwór wątroby sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy, gnew obwodowa neuropata krwotok do satkówk, Rzadko 1/ do <1/1000 pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalane stawów samobójstwo, zaburzena psychotyczne śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk Bardzo rzadko <1/ nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa utrata wzroku Częstość neznana* wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, zespół Vogta- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze cężke rozwarstwene satkówk 13

14 Układ, narząd ucha błędnka serca naczynowe układu oddechowego, klatk persowej śródpersa żołądka jelt wątroby dróg żółcowych skóry tkank podskórnej Bardzo Często często 1/10 1/100 do <1/10 zawroty głowy, ból uszu duszność, kaszel begunka, nudnośc, ból brzucha łysene, zapalene skóry, śwąd, suchość skóry tachykarda, kołatana serca, obrzęk obwodowe nagłe zaczerwenene twarzy duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosa gardła, przekrwene zatok, przekrwene błony śluzowej nosa, neżyt nosa, ból gardła wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca, zaparca, suchość błon śluzowych jamy ustnej wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, Nezbyt często 1/1000 do <1/100 utrata słuchu nadcśnene śwszczący oddech krwawena z przewodu pokarmowego, zapalene czerwen warg, zapalene dząseł zaburzena czynnośc wątroby Rzadko 1/ do <1/1000 zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, dławca, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza krwotok mózgowy śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Bardzo rzadko <1/ martwca toksycznorozpływna naskórka, zespół Stevensa- Częstość neznana* nedokrwenne zapalene jelta grubego, wrzodzejące zapalene jelta grubego 14

15 Układ, narząd męśnowoszkeletowe tkank łącznej nerek dróg moczowych układu rozrodczego pers ogólne stany w mejscu podana Bardzo Często często 1/10 1/100 do <1/10 zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne pocene sę ból męśn, ból pleców, ból stawów zapalene stawów, osłabene sły męśn, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśnowe gorączka, dreszcze, ból, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca, drażlwość mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene zmnejszene masy cała Badana dagnostyczne Urazy zatruca * notowane po dopuszczenu produktu do obrotu Nezbyt często 1/1000 do <1/100 Rzadko 1/ do <1/1000 zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko <1/ Johnsona, obrzęk naczynoruchowy, rumeń welopostacowy Częstość neznana* rabdomolza zaburzene czynnośc nerek, zespół nerczycowy Badana laboratoryjne. W badanach klncznych, w których stosowano rybawrynę w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a w wększośc przypadków neprawdłowe wynk badań laboratoryjnych powrócły do wartośc prawdłowych po dostosowanu dawk (patrz punkt 4.2). Podczas terap pegnterferonem alfa-2a w skojarzenu z rybawryną u mnej nż 2% pacjentów wzrastała aktywność AlAT, co oznaczało koneczność dostosowana dawk lub przerwana leczena. Objawem toksycznego dzałana rybawryny jest hemolza zależna od dawk leku. Zmnejszene stężena hemoglobny ponżej 10 g/dl obserwowano u ne węcej nż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodn rybawryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a oraz u ne węcej nż 19% pacjentów leczonych skojarzenem z nterferonem alfa-2a. W sytuacj, gdy rybawryna w dawce 800 mg była skojarzona z pegnterferonem alfa-2a przez 24 tygodne u 3% pacjentów zanotowano zmnejszene stężena hemoglobny ponżej 10 g/dl. W wększośc przypadków stężene hemoglobny zmnejsza sę w początkowym etape leczena stablzuje sę wraz z kompensacyjnym zwększenem lczby retkulocytów. 15

16 W wększośc przypadków nedokrwstość, leukopena małopłytkowość były umarkowane (1. stopeń według WHO). Zmany 2. stopna według WHO dotyczyły wynków badań laboratoryjnych stężena hemoglobny (4% pacjentów), lczby krwnek bałych (24% pacjentów) płytek krw (2% pacjentów). Neutropenę umarkowaną (całkowta lczba granulocytów obojętnochłonnych: 0,749-0,5x10 9 /l) cężką (<0,5x10 9 /l) obserwowano odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) pacjentów leczonych przez 48 tygodn rybawryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. U nektórych pacjentów leczene rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa- 2a powodowało zwązane z hemolzą zwększene stężena kwasu moczowego blrubny pośrednej, a neprawdłowe wartośc wracały do pozomu wyjścowego w cągu 4 tygodn po zakończenu leczena. W rzadkch przypadkach (2/755) występowały równocześne objawy klnczne (ostry napad dny moczanowej). Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować przez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC (ang. absolute neutrophl count - całkowta lczba granulocytów obojętnochłonnych) ponżej 500 komórek/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących pegnterferon alfa-2a w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej /mm 3 stwerdzono u 10% pacjentów otrzymujących pegnterferon alfa-2a w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u 7% 14% pacjentów leczonych pegnterferonem alfa-2a odpowedno w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem krajowego systemu zgłaszana do Departamentu Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C PL Warszawa tel.: faks: e-mal: ndl@urpl.gov.pl Przedawkowane W badanach klncznych ne obserwowano przypadków przedawkowana rybawryny. U osób, które przyjmowały dawk czterokrotne wyższe nż dawk maksymalne zalecane, obserwowano hpokalcemę hpomagnezemę. W welu tych przypadkach rybawryna była podawana dożylne. Objętość dystrybucj rybawryny jest duża dlatego hemodalza ne jest skuteczna w usuwanu znaczących lośc rybawryny z organzmu. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy nukleotydy (bez nhbtorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05A B04. Mechanzm dzałana. Rybawryna jest syntetycznym analogem nukleozydu, o potwerdzonym w badanach n vtro dzałanu przecwko nektórym wrusom RNA DNA. Ne wadomo jak jest mechanzm 16

17 przecwwrusowego dzałana rybawryny w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a przecwko HCV. Pozom HCV-RNA maleje w sposób dwufazowy u pacjentów chorych na zapalene wątroby typu C leczonych pegnterferonem alfa-2a w dawce. Perwsza faza spadku występuje w 24 do 36 godzn po podanu perwszej dawk pegnterferonu alfa-2a następuje po nej druga faza spadku, która u pacjentów, którzy osągają trwałą odpowedź wrusologczną trwa przez następnych 4 do 16 tygodn. Rybawryna ne ma żadnego znaczącego wpływu na początkową knetykę wrusa przez perwszych 4 do 6 tygodn u pacjentów poddawanych terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa. Doustna postać rybawryny stosowanej w monoterap przewlekłego, wrusowego zapalena wątroby typu C była obektem klku badań klncznych. Badana te wykazały, że monoterapa rybawryną ne prowadz do elmnacj wrusa zapalena wątroby (HCV-RNA) z surowcy an do poprawy wynków badana hstologcznego wątroby po 6 do 12 mesącach leczena kolejnych 6 mesącach po jego zakończenu. Skuteczność klnczna bezpeczeństwo stosowana Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegnterferonem alfa-2a Możlwość prognozowana odpowedz na leczene Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Wynk badań u pacjentów wcześnej neleczonych Skuteczność bezpeczeństwo podawana rybawryny w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a były ocenane w dwóch głównych badanach (NV15801 NV15942), w których w sume brało udzał 2405 pacjentów. Badanem objęto pacjentów neleczonych wcześnej nterferonem, z przewlekłym zapalenem wątroby typu C, potwerdzonym przez wykrywalne pozomy HCV-RNA, podwyższoną aktywnoścą AIAT oraz wynkam bopsj wątroby wskazującym na przewlekłe zapalene wątroby typu C. Do badana NR zakwalfkowano tylko pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV (patrz tabela 14). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów T CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. W badanu NV15801 (z udzałem 1121 pacjentów) porównywano skuteczność 48 tygodnowej terap pegnterferonem alfa-2a (180 µg w jednej dawce raz na tydzeń) rybawryną (1000 lub 1200 mg na dobę), monoterap pegnterferonem alfa-2a albo terap skojarzonej z nterferonem alfa-2b rybawryną. Skojarzene pegnterferonu alfa-2a rybawryny było skutecznejsze w porównanu zarówno z terapą skojarzoną nterferonem alfa-2b rybawryną, jak z monoterapą pegnterferonem alfa-2a. W badanu NV15942 (z udzałem 1284 pacjentów) porównywano skuteczność czasu trwana leczena (24 tygodn 48 tygodn) dwóch welkośc dawek rybawryny (800 mg z 1000 mg lub 1200 mg). Dla pacjentów zakażonych tylko HCV pacjentów ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV warunk dotyczące dawkowana okresu leczena oraz wynk badań przedstawono odpowedno w Tabelach 6, 7, Odpowedź wrusologczną defnowano jako brak wykrywalnych HCV-RNA, w teśce COBAS AMPLICOR HCV, wersja 2.0 (granca wykrywalnośc 100 kop/ml = 50 j.m./ml), a trwałą odpowedź jako jeden ujemny wynk po około 6 mesącach od zakończena leczena. 17

18 Tabela 6. Odpowedź wrusologczna w całej populacj (w tym u pacjentów z marskoścą wątroby bez marskośc wątroby) Badane NV15942 Badane NV15801 Rybawryna 1000 lub 1200mg w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a 180 µg Rybawryna 1000 lub 1200mg w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a 180 µg Rybawryna 1000 lub 1200mg w terap skojarzonej z nterferonem alfa-2b 3 mln j.m. (N = 436) 48 tygodn (N = 453) 48 tygodn (N = 444) 48 tygodn Odpowedź po ukończenu 68% 69% 52% leczena Całkowta trwała odpowedź 63% 54%* 45%* *95% CI dla różncy: 3% do 16% wartość p (stratyfkowany test Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów zakażonych tylko wrusem HCV leczonych rybawryną pegnterferonem alfa -2a w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawono odpowedno w tabel 7 8. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 7 8). Różnce mędzy schematam dawkowana ne były na ogół uzależnone od występowana lub newystępowana marskośc wątroby, dlatego zalecena dotyczące terap dla genotypu wrusa 1, 2 lub 3 są nezależne od tych podstawowych czynnków. Tabela 7. Trwała odpowedź wrusologczna w zależnośc od genotypu mana wrusa przed rozpoczęcem leczena, po leczenu rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a Rybawryna 800 mg + pegnterferon alfa-2a 180 μg 24 tygodne Badane NV15942 Rybawryna 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 24 tygodne Rybawryna 800 mg + pegnterferon alfa-2a 48 tygodn 18 Rybawryna 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 48 tygodn 52% (142/271)* Badane NV15801 Rybawryna 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 48 tygodn 45% (134/298) Rybawryna 1000 lub 1200 mg + nterferon alfa-2b 3 mln j.m. 48 tygodn 36% (103/285) Genotyp 1 29% (29/101) 42% (49/118) 41% (102/250)* Nska wrema 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) Wysoka 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) wrema Genotyp 2 84% (81/96) 81% 79% (78/99) 80% 71% 61% (88/145) lub 3 (117/144) (123/153) (100/140) Nska wrema 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) Wysoka 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) wrema Genotyp 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) Nska wrema = j.m./ml; wysoka wrema = > j.m./ml * Rybawryna 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn vs. rybawryna 800 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn: loraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) wartość P (stratyfkowany test Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 Rybawryna 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn vs. rybawryna 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 24 tygodne: loraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) wartość P (stratyfkowany test Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

19 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz Tabela 8). Tabela 8. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych HCV o genotype 1 4 po terap rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 24 tygodne Badane NV Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 48 tygodn Badane ML17131 Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 24 tygodne Genotyp 1 z RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Nska wrema 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Wysoka wrema 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotyp 1 bez RVR 24% (21/87) 43% (95/220) - Nska wrema 27% (12/44) 50% (31/62) - Wysoka wrema 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema = j.m./ml; wysoka wrema = > j.m./ml RVR = szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA newykrywalny) w tygodnu Jakkolwek ogranczone, wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 9). Tabela 9. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, u których uzyskano szybką odpowedź wrusologczną Badane NV15942 Badane NV15801 Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 24 tygodne Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 48 tygodn Rybawryna 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 48 tygodn Genotyp 1 z RVR Nska wrema Wysoka wrema 6,7% (2/30) 3,8% (1/26) 25% (1/4) 4,3% (2/47) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/24) 0% (0/17) 0% (0/7) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Możlwość skrócena leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3 badano na podstawe utrzymywana sę trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów z szybką odpowedzą wrusologczną w tygodnu 4. w badanu NV17317 (patrz Tabela 10). W badanu NV17317 z udzałem pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3, wszyscy pacjenc otrzymywal podskórne pegnterferon alfa-2a w dawce 180 µg raz w tygodnu wraz z rybawryną w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do grup leczonych przez 16 tygodn lub 24 tygodne. Leczene trwające 16 tygodn powodowało słabszą trwałą odpowedź wrusologczną (65%) nż leczene trwające 24 tygodne (76%) (p < 0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna, uzyskana w trakce leczena trwającego 16 tygodn w trakce 24 tygodn leczena, była równeż badana w retrospektywnej analze grupy pacjentów, których wynk oznaczeń HCV- RNA w 4. tygodnu leczena były ujemne u których początkowe mana wrusa były nske (patrz Tabela 10).

20 Tabela 10. Całkowta trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w oparcu o szybką odpowedź wrusologczną w tygodnu 4. u pacjentów zakażonych HCV o genotype 2 lub 3 po leczenu rybawryną w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a Rybawryna 800 mg pegnterferon alfa-2a 16 tygodn Genotyp 2 lub 3 65% (443/679) Genotyp 2 lub 3 82% z RVR (378/461) Nska wrema 89% (147/166) Wysoka wrema 78% Badane NV17317 Rybawryna 800 mg pegnterferon alfa-2a 24 tygodne 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) (231/295) Nska wrema = j.m./ml na początku leczena Wysoka wrema = > j.m./ml na początku leczena RVR = szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA ujemny) w 4. tygodnu Różnca w leczenu 95% przedzał ufnośc (CI) -10,6% (-15,5%; -0,06%) -8,2% (-12,8%; -3,7%) -5,4% (-12%; 0,9%) -9,7% (-15,9%; -3,6%) Wartość p p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Ne jest jasne czy po zastosowanu wększej dawk rybawryny (np mg lub 1200 mg/dobę, w zależnośc od masy cała) występuje wększy odsetek trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR), nż po zastosowanu dawk 800 mg/dobę, jeśl leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zwązane z wyższym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 11). Tabela 11. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3, u których uzyskano szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 Rybawryna 800 mg Rybawryna 800 mg Różnca w leczenu Wartość p pegnterferon alfa-2a 16 tygodn pegnterferon alfa-2a 24 tygodne 95% przedzał ufnośc (CI) Genotyp 2 lub 3 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% (5,2%; 13,6%) p<0,0001 z RVR Nska wrema 6% (10/155) 1% (2/141) 5% (0,6%; 10,3%) p=0,04 Wysoka wrema 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% (5,6%; 17,4%) p=0,0002 Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene W badanu MV17150, pacjenc neodpowadający na uprzedne leczene pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną zostal przydzelen losowo do 4 różnych schematów leczena: pegnterferon alfa-2a 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn, a następne 180 µg/tydzeń przez 60 tygodn; pegnterferon alfa-2a 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn, a następne 180 µg/tydzeń przez 36 tygodn; pegnterferon alfa-2a 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne; pegnterferon alfa-2a 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn. Wszyscy pacjenc otrzymywal rybawrynę (1000 mg lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. W każdym ramenu badana, pacjentów obserwowano przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup, ocenająca wpływ czasu leczena zastosowana dawk ndukcyjnej, jasno zdentyfkowała czas leczena trwający 72 tygodne, jako podstawowy czynnk uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz 20