CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TIENAM, 500 mg mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg imipenemu w postaci imipenemu jednowodnego oraz 500 mg cylastatyny w postaci soli sodowej cylastatyny. Każda fiolka zawiera wodorowęglan sodu w ilości odpowiadającej około 1,6 meq sodu (około 37,6 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek barwy białej do jasnożółtej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania TIENAM jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku 1 roku i starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1): powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej; ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne i zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora; zakażenia śródporodowe i poporodowe; powikłane zakażenia układu moczowego; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich. TIENAM można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka prawdopodobnie wywołana zakażeniem bakteryjnym. Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego TIENAM odpowiada ilości imipenemu i cylastatyny, którą należy podać. Dawkę dobową produktu leczniczego TIENAM należy ustalać na podstawie rodzaju i ciężkości zakażenia, wyizolowanego patogenu(ów), czynności nerek i masy ciała pacjenta (patrz także punkty 4.4 i 5.1). 2

3 Dorośli i młodzież U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >70 ml/min/1,73 m 2 ) zalecane są następujące schematy dawkowania: 500 mg mg co 6 godzin lub 1000 mg mg co 8 godzin lub co 6 godzin Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi, że zakażenie jest wywołane przez mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) lub jest bardzo ciężkie (np. u pacjentów z gorączką neutropeniczną), zaleca się podawanie co 6 godzin dawki 1000 mg mg. Zmniejszenie dawki jest konieczne, jeśli: klirens kreatyniny wynosi 70 ml/min/1,73 m 2 (patrz tabela 1) lub masa ciała wynosi <70 kg. Dawkę proporcjonalną dla pacjentów o masie ciała <70 kg wylicza się z następującego wzoru: Rzeczywista masa ciała [kg] dawka standardowa 70 [kg] Nie należy przekraczać maksymalnej całkowitej dawki dobowej wynoszącej 4000 mg mg. Niewydolność nerek Określanie zmniejszonej dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: 1. Należy wybrać całkowitą dawkę dobową (tj mg mg, 3000 mg mg lub 4000 mg mg), stosowaną zazwyczaj u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. 2. Odpowiedni schemat podawania w zmniejszonych dawkach wybiera się z tabeli 1 zgodnie z wartością klirensu kreatyniny u pacjenta. Czasy trwania infuzji dożylnej podano w punkcie Sposób podawania. Tabela 1: Zmniejszona dawka u dorosłych z zaburzoną czynnością nerek i masą ciała 70 kg * Całkowita dawka dobowa u pacjentów Klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m 2 ) z prawidłową czynnością nerek (mg/dobę) dawka w mg (przerwy w godz.) (8) (6) (12) (6) (8) (12) ** (8) (6) (12) ** * U pacjentów o masie ciała <70 kg należy proporcjonalnie zmniejszyć dawkę leku. Dawkę proporcjonalną dla pacjentów o masie ciała <70 kg można wyliczyć, dzieląc rzeczywistą masę ciała pacjenta (w kg) przez 70 kg i mnożąc wynik przez wielkość odpowiedniej dawki zgodnej ze wskazaniami podanymi w tabeli 1. ** Jeśli dawkę 500 mg mg stosuje się u pacjentów z klirensem kreatyniny 6 do 20 ml/min/1,73 m 2, może zwiększać się ryzyko drgawek. Pacjenci z klirensem kreatyniny 5 ml/min/1,73 m 2 Nie należy tym pacjentom podawać produktu leczniczego TIENAM, chyba że będą poddani hemodializie w ciągu następnych 48 godzin. Pacjenci hemodializowani Pacjentom poddawanym dializom, z klirensem kreatyniny wynoszącym 5 ml/min/1,73 m 2, zaleca się podawanie takich dawek leku, jak pacjentom z klirensem kreatyniny 6-20 ml/min/1,73 m 2 (patrz tabela 1). 3

4 Zarówno imipenem, jak i cylastatyna są usuwane z krwiobiegu podczas hemodializy. Pacjentowi należy podać TIENAM po zabiegu hemodializy, a następnie co 12 godzin od zakończenia sesji hemodializy. Pacjentów dializowanych, zwłaszcza osoby ze współistniejącą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy starannie obserwować; u pacjentów hemodializowanych TIENAM jest zalecany tylko w przypadku, gdy korzyści z zastosowania leku przewyższają ryzyko wystąpienia drgawek (patrz punkt 4.4). Obecnie dostępne dane kliniczne są niewystarczające, aby zalecać stosowanie produktu leczniczego TIENAM u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku 1 roku U dzieci w wieku 1 roku zaleca się podawanie co 6 godzin dawki (15 mg + 15 mg) lub (25 mg + 25 mg)/kg mc. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi, że zakażenie jest wywołane przez mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) lub jest ono bardzo ciężkie (np. u pacjentów z gorączką neutropeniczną), należy podawać co 6 godzin dawkę (25 mg + 25 mg)/kg mc. Dzieci w wieku <1 roku Dane kliniczne są niewystarczające do zalecenia dawkowania u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Dzieci z zaburzeniem czynności nerek Dane kliniczne są niewystarczające do zalecenia dawkowania u dzieci z zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy wynoszące >2 mg/dl). Patrz punkt 4.4. Sposób podawania Przed podaniem TIENAM należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć (patrz punkt 6.2, 6.3 i 6.6). Każdą dawkę (500 mg mg) należy podawać w infuzji dożylnej trwającej minut. Każdą dawkę >(500 mg mg) należy podawać w infuzji trwającej minut. Jeśli podczas infuzji u pacjenta wystąpią nudności, można zmniejszyć szybkość wlewu. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na jakikolwiek inny antybiotyk z grupy karbapenemów. Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężkie reakcje skórne) na jakiekolwiek inne antybiotyki beta-laktamowe (np. penicyliny lub cefalosporyny). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Wybierając imipenem z cylastatyną do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć, czy zastosowanie antybiotyku z grupy karbapenemów jest właściwe, opierając się na takich czynnikach, jak ciężkość zakażenia, rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne oraz ryzyko rozwoju bakterii opornych na karbapenemy. Nadwrażliwość Informowano o występowaniu ciężkich i czasami śmiertelnych reakcji nadwrażliwości (anafilaktycznych) u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi. Reakcje takie występują 4

5 częściej u osób, u których w przeszłości stwierdzono wrażliwość na wiele alergenów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TIENAM należy dowiedzieć się, czy u pacjenta wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny, cefalosporyny, inne antybiotyki beta-laktamowe i inne alergeny (patrz punkt 4.3). Jeśli wystąpi reakcja alergiczna na TIENAM, należy natychmiast przerwać leczenie. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej konieczne jest zastosowanie leczenia przewidzianego w stanach zagrożenia życia. Czynność wątroby W trakcie leczenia imipenemem z cylastatyną należy ściśle kontrolować czynność wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (np. zwiększenie się aktywności aminotransferaz, niewydolność wątroby i piorunujące zapalenie wątroby). Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej chorobami wątroby należy w trakcie stosowania imipenemu z cylastatyną ściśle kontrolować czynność wątroby. Nie jest konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2). Hematologia Podczas leczenia imipenemem z cylastatyną może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa. Spektrum przeciwbakteryjne Przed podjęciem próby leczenia empirycznego należy wziąć pod uwagę spektrum przeciwbakteryjnego działania imipenemu z cylastatyną, zwłaszcza w stanach zagrożenia życia. Ponadto należy zachować ostrożność ze względu na to, że określone drobnoustroje, wywołujące na przykład bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich, mają ograniczoną wrażliwość na działanie imipenemu z cylastatyną. Stosowanie imipenemu z cylastatyną nie jest odpowiednie do leczenia tych zakażeń, chyba że udokumentowano już rodzaj drobnoustrojów chorobotwórczych i wiadomo, że są one wrażliwe na te antybiotyki albo jest bardzo prawdopodobne, że drobnoustroje wywołujące zakażenie będą wrażliwe na tę terapię. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi, że zakażenie wywołał oporny na metycylinę szczep Staphylococcus aureus (MRSA, ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus), w zatwierdzonych wskazaniach może być właściwe jednoczesne stosowanie odpowiedniego leku przeciw MRSA. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi zakażenia Pseudomonas aeruginosa, w zatwierdzonych wskazaniach może być właściwe jednoczesne stosowanie antybiotyku aminoglikozydowego (patrz punkt 4.1). Interakcje z kwasem walproinowym Nie zaleca się stosowania imipenemu z cylastatyną jednocześnie z kwasem walproinowym lub walproinianem sodu (patrz punkt 4.5). Clostridium difficile Notowano przypadki poantybiotykowego zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, związane ze stosowaniem imipenemu z cylastatyną oraz prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych. Zapalenie okrężnicy może mieć różny przebieg od zaburzeń lekkich do zagrażających życiu. Należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu leczenia imipenemem z cylastatyną (patrz punkt 4.8). W takim przypadku należy rozważyć zakończenie stosowania imipenemu z cylastatyną oraz podanie leków działających swoiście na Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Produkt leczniczy TIENAM nie jest zalecany w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Ośrodkowy układ nerwowy Zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego, takich jak mioklonie, stany splątania lub drgawki, zwłaszcza po przekroczeniu zalecanych dawek ustalonych na podstawie masy ciała i czynności nerek. Obserwowano to najczęściej u pacjentów z zaburzeniami OUN (np. zmianami w mózgu lub napadami drgawkowymi w wywiadzie) i (lub) osłabioną czynnością 5

6 nerek, gdy mogło dojść do kumulacji podanych dawek. Wskazane jest ścisłe przestrzeganie zalecanych schematów dawkowania, szczególnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami drgawkowymi należy kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy neurologiczne lub drgawki u dzieci, u których występują czynniki ryzyka napadów drgawkowych albo które przyjmują jednocześnie produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Jeśli wystąpią ogniskowe drżenia, mioklonie lub drgawki, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta oraz wdrożyć leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane. Jeśli objawy ze strony OUN utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego TIENAM lub odstawić lek. Nie należy podawać produktu leczniczego TIENAM pacjentom z klirensem kreatyniny wynoszącym 5 ml/min/1,73 m 2, jeżeli nie będą oni poddani hemodializie w ciągu następnych 48 godzin. U pacjentów hemodializowanych TIENAM jest zalecany tylko wtedy, gdy korzyści z zastosowania leku przewyższają ryzyko drgawek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u dzieci Ilość danych klinicznych jest niewystarczająca do zalecenia stosowania produktu TIENAM u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia lub u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl). Należy zapoznać się także z informacjami podanymi wcześniej w części zatytułowanej Ośrodkowy układ nerwowy. TIENAM, 500 mg mg, zawiera 37,6 mg sodu (1,6 meq), co należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów otrzymujących jednocześnie TIENAM i gancyklowir odnotowano występowanie uogólnionych drgawek. Nie należy stosować jednocześnie tych produktów leczniczych, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko. Notowano zmniejszanie się stężenia kwasu walproinowego, nawet poniżej zakresu wartości terapeutycznych, podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z lekami z grupy karbapenemów. Zmniejszone stężenie kwasu walproinowego może doprowadzić do niedostatecznego opanowania napadów padaczkowych; dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu i kwasu walproinowego lub walproinianiu sodu należy wówczas rozważyć podanie innych leków przeciwbakteryjnych lub przeciwdrgawkowych (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe Stosowanie antybiotyków jednocześnie z warfaryną może spowodować nasilenie jej działania przeciwzakrzepowego. Istnieje wiele doniesień dotyczących nasilania się działania przeciwzakrzepowego stosowanych doustnie leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwbakteryjne. Ryzyko takie może zależeć od rodzaju zakażenia, wieku oraz ogólnego stanu pacjenta, zatem trudno jest ocenić, w jakim stopniu antybiotyk przyczyni się do wzrostu wartości wskaźnika INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany). Zaleca się częste kontrole wartości INR w trakcie jednoczesnego leczenia antybiotykami i lekiem przeciwzakrzepowym oraz tuż po zakończeniu takiego leczenia. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego TIENAM i probenecydu w niewielkim stopniu zwiększało się stężenie i wydłużał się okres półtrwania imipenemu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowaniu produktu leczniczego TIENAM z probenecydem wydalanie z moczem czynnej (niezmetabolizowanej) postaci imipenemu zmniejszyło się do około 60% podanej dawki. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego TIENAM i probenecydu stężenia w osoczu 6

7 oraz okres półtrwania cylastatyny zwiększały się dwukrotnie, jednak nie zmieniła się jej ilość wydalona z moczem. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak stosownych, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania imipenemu z cylastatyną u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na małpach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. TIENAM można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Imipenem i cylastatyna przenikają w niewielkiej ilości do pokarmu kobiecego. Po podaniu doustnym każdy ze składników leku wchłania się w niewielkim stopniu. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby karmione piersią dziecko było narażone na działanie leku w znaczącym stopniu. Jeśli stosowanie produktu leczniczego TIENAM uzna się za konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści związanych z karmieniem piersią do ryzyka dla dziecka. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu imipenemu z cylastatyną na płodność kobiet lub mężczyzn. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak niektóre działania niepożądane (takie jak omamy, zaburzenia równowagi, senność i zawroty głowy) związane ze stosowaniem tego produktu mogą wpływać u niektórych pacjentów na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych, prowadzonych z udziałem pacjentów leczonych imipenemem z cylastatyną, podawanymi dożylnie, do najczęściej zgłaszanych ogólnoustrojowych działań niepożądanych, uznanych za co najmniej przypuszczalnie związane z leczeniem, należały: nudności (2,0%), biegunka (1,8%), wymioty (1,5%), wysypka (0,9%), gorączka (0,5%), hipotensja (0,4%), drgawki (0,4%) (patrz punkt 4.4), zawroty głowy (0,3%), świąd (0,3%), pokrzywka (0,2%), senność (0,2%). Najczęściej zgłaszane miejscowe działania niepożądane, to zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył (3,1%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,7%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (0,4%) oraz zgrubienie żyły (0,2%). Często zgłaszano również zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz fosfatazy zasadowej w surowicy. Podczas badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych. Wszystkie działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo częste ( 1/10), częste (od 1/100 do < 1/10), niezbyt częste (od 1/1000 do < 1/100), rzadkie (od 1/ do < 1/1000), bardzo rzadkie (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 7

8 W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość występowania Rzadko Bardzo rzadko Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zdarzenie rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, kandydoza zapalenie żołądka i jelit eozynofilia pancytopenia, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, trombocytoza agranulocytoza niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu Rzadko immunologicznego Zaburzenia psychiczne Niezbyt często zaburzenia psychiczne, w tym omamy i stany dezorientacji Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często drgawki, mioklonie, zawroty głowy, senność Rzadko encefalopatia, parestezje, drżenie ogniskowe, zmiana smaku Bardzo rzadko nasilenie objawów miastenii, bóle głowy Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko utrata słuchu Bardzo rzadko zawroty głowy, szumy uszne Zaburzenia serca Bardzo rzadko sinica, tachykardia, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często zakrzepowe zapalenie żył Niezbyt często hipotensja Bardzo rzadko uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko duszność, hiperwentylacja, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Często biegunka, wymioty, nudności; nudności i (lub) wymioty związane z zastosowaniem produktu leczniczego występują częściej u pacjentów z granulocytopenią niż u innych pacjentów leczonych produktem TIENAM. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Rzadko Bardzo rzadko Rzadko Bardzo rzadko Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko przebarwienia zębów i (lub) języka krwotoczne zapalenie okrężnicy, ból brzucha, zgaga, zapalenie języka, przerost brodawek języka, wzmożone wydzielanie śliny niewydolność wątroby, zapalenie wątroby piorunujące zapalenie wątroby wysypka (np. osutkowa) pokrzywka, świąd martwica toksyczno-rozpływna naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry nadmierna potliwość, zmiany struktury skóry bóle wielostawowe, ból kręgosłupa piersiowego 8

9 Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość występowania Rzadko Bardzo rzadko Niezbyt często Bardzo rzadko Zdarzenie ostra niewydolność nerek, skąpomocz lub bezmocz, wielomocz, zmiana zabarwienia moczu (nieszkodliwa, nie mylić z krwiomoczem); trudno jest ocenić znaczenie stosowania produktu leczniczego TIENAM w odniesieniu do czynności nerek, ponieważ zazwyczaj stwierdzano obecność czynników predysponujących do wystąpienia azotemii przednerkowej lub zaburzeń czynności nerek. świąd sromu gorączka, ból oraz stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia dyskomfort w klatce piersiowej, astenia lub osłabienie Badania diagnostyczne Często zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy Niezbyt często dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia mocznika azotowego we krwi Dzieci (w wieku 3 miesięcy) Działania niepożądane zgłaszane w badaniach przeprowadzonych z udziałem 178 dzieci w wieku 3 miesięcy były zgodne z działaniami zgłaszanymi u osób dorosłych. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, które mogą wystąpić, są zgodne z profilem działań niepożądanych; mogą to być drgawki, stany dezorientacji, drżenie, nudności, wymioty, hipotensja, bradykardia. Brak szczegółowych danych na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego TIENAM. Imipenem z solą sodową cylastatyny ulegają hemodializie. Nie jest jednak znana przydatność tego zabiegu w przypadku przedawkowania. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy, kod ATC: J01D H51 Mechanizm działania TIENAM zawiera dwa składniki: imipenem i sól sodową cylastatyny w stosunku wagowym 1:1. Imipenem, znany także jako N-formimidoilotienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny, macierzystego związku wytwarzanego przez bakterię nitkowatą Streptomyces cattleya. 9

10 Mechanizm działania bakteriobójczego imipenemu polega na hamowaniu syntezy ściany bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych w wyniku wiązania z białkami wiążącymi penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins). Cylastatyna w postaci soli sodowej jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-i, enzymu nerkowego metabolizującego i unieczynniającego imipenem. Cylastatyna nie wykazuje wewnętrznej aktywności przeciwbakteryjnej ani nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Wykazano, że podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, ze skutecznością działania imipenemu najlepiej koreluje czas, w jakim utrzymuje się stężenie leku przekraczające minimalne stężenie hamujące (T>MIC). Mechanizm oporności Oporność na imipenem może rozwijać się w następujących mechanizmach: zmniejszenia przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (z powodu zmniejszonego wytwarzania puryn) aktywnego usuwania imipenemu z komórki w wyniku działania pompy błonowej (wypływowej) zmniejszenia powinowactwa PBP do imipenemu imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość beta-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy wytwarzane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, z wyjątkiem stosunkowo rzadko występujących beta-laktamaz hydrolizujących karbapenemy. Szczepy oporne na działanie innych karbapenemów na ogół są jednocześnie oporne na imipenem. Nie stwierdza się oporności krzyżowej typu target-based między imipenemem a lekami należącymi do grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Wartości graniczne Graniczne wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) imipenemu, określone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), oddzielające drobnoustroje wrażliwe (S) od opornych (R), są następujące (w. 1, ): Enterobacteriaceae 1 : S 2 mg/l, R >8 mg/l Pseudomonas spp. 2 : S 4 mg/l, R >8 mg/l Acinetobacter spp.: S 2 mg/l, R >8 mg/l Staphylococcus spp. 3 : określone na podstawie wrażliwości na cefoksytynę Enterococcus spp.: S 4 mg/l, R >8 mg/l Streptococcus A, B, C, G: wrażliwość paciorkowców beta-hemolizujących z grupy A, B, C i G została określona na podstawie wrażliwości na penicylinę Streptococcus pneumoniae 4 : S 2 mg/l, R >2 mg/l Inne paciorkowce 4 : S 2 mg/l, R >2 mg/l Haemophilus influenzae 4 : S 2 mg/l, R >2 mg/l Moraxella catarrhalis 4 : S 2 mg/l, R >2 mg/l Neisseria gonorrhoeae: brak wystarczających dowodów na to, że Neisseria gonorrhoeae jest odpowiednim celem dla imipenemu Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: S 2 mg/l, R >8 mg/l Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: S 2 mg/l, R >8 mg/l Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 5 : S 2 mg/l, R >8 mg/l 1 2 Proteus i Morganella species uważane są za patogeny stanowiące niezbyt odpowiedni cel dla imipenemu. Wartości graniczne dla Pseudomonas odnoszą się do leczenia polegającego na częstym podawaniu dużych dawek leku (1 g co 6 godzin). 10

11 3 4 5 Wrażliwość gronkowców na karbapenemy określono na podstawie wrażliwości na cefoksytynę. Szczepy, dla których wartość MIC przewyższa wartość graniczną, występują bardzo rzadko lub dotychczas nie zostały odnotowane. Testy identyfikacji i oznaczania wrażliwości na antybiotyki każdego takiego wyizolowanego szczepu należy powtórzyć i jeśli wyniki zostaną potwierdzone, szczep taki należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się dowodów skuteczności klinicznej wobec potwierdzonych izolatów, których wartość MIC przewyższa aktualną wartość graniczną, izolaty te należy uważać za oporne. Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem zostały wyznaczone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; są one niezależne od rozkładu wartości MIC poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko do gatunków niewymienionych w wykazie wartości granicznych stężeń związanych z gatunkiem lub w przypisach. Wrażliwość Rozpowszechnienie oporności nabytej może być różne w zależności od regionu geograficznego i z upływem czasu może się zmieniać dla wybranych gatunków. Konieczne jest uzyskanie informacji dotyczących występowania oporności w danym regionie, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy skorzystać z porady eksperta, jeśli rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest takie, że przydatność leku przynajmniej w przypadku niektórych rodzajów zakażeń jest wątpliwa. Gatunki zwykle wrażliwe Gram-dodatnie bakterie tlenowe Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) * Staphylococcus koagulazo-ujemny (wrażliwy na metycylinę) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Grupa Streptococcus viridans (paciorkowiec zieleniący) Gram-ujemne bakterie tlenowe Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Gram-dodatnie bakterie beztlenowe Clostridium perfringens ** Peptostreptococcus spp. ** Gram-ujemne bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Grupa Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Gatunki o oporności nabytej Gram-ujemne bakterie tlenowe Acinetobacter baumannii 11

12 Pseudomonas aeruginosa Gatunki z opornością wrodzoną Gram-dodatnie bakterie tlenowe Enterococcus faecium Gram-ujemne bakterie tlenowe Niektóre szczepy Burkholderia cepacia (dawniej Pseudomonas cepacia) Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia, dawniej Pseudomonas maltophilia) Inne Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum * Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na imipenem z cylastatyną. ** Mają zastosowanie określone przez EUCAST wartości graniczne stężeń niezwiązane z gatunkiem. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Imipenem Stężenie w osoczu U zdrowych ochotników w wyniku podania produktu leczniczego TIENAM w infuzji dożylnej w czasie 20 minut, maksymalne uzyskane stężenie imipenemu w osoczu mieściło się w zakresie od 12 do 20 μg/ml po podaniu dawki 250 mg mg, od 21 do 58 μg/ml po podaniu dawki 500 mg mg oraz od 41 do 83 μg/ml po podaniu dawki 1000 mg mg. Średnia maksymalna wartość stężenia imipenemu w osoczu po podaniu dawki 250 mg mg, 500 mg mg i 1000 mg mg wyniosła odpowiednio 17, 39 i 66 μg/ml. Po podaniu tych dawek stężenie imipenemu w osoczu zmniejsza się do 1 μg/ml lub wartości mniejszej w ciągu czterech do sześciu godzin. Dystrybucja Imipenem wiąże się z białkami ludzkiej surowicy krwi w około 20%. Metabolizm i eliminacja Imipenem stosowany w monoterapii jest metabolizowany w nerkach z udziałem dehydropeptydazy-i. Wydalanie produktu z moczem u poszczególnych osób waha się od 5 do 40%, przy czym w kilku badaniach podano średnią wartość wynoszącą 15-20%. Cylastatyna jest swoistym inhibitorem enzymu dehydropeptydazy-i i skutecznie hamuje metabolizm imipenemu, zatem jednoczesne podawanie imipenemu i cylastatyny umożliwia osiągnięcie stężeń terapeutycznych imipenemu zarówno w moczu, jak i w osoczu. Okres półtrwania imipenemu w osoczu wynosi 1 godzinę. Około 70% podanego antybiotyku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin; nie wykryto dalszego wydalania imipenemu z moczem. Po podaniu produktu leczniczego TIENAM w dawce wynoszącej 500 mg mg stężenie imipenemu w moczu przekraczało 10 μg/ml przez okres do 8 godzin. Pozostała ilość podanej dawki była wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów, natomiast z kałem imipenem praktycznie w ogóle nie jest wydalany. Podczas podawania produktu leczniczego TIENAM co 6 godzin pacjentom z prawidłową czynnością nerek, imipenem nie kumulował się w osoczu ani w moczu. 12

13 Cylastatyna Stężenie w osoczu W wyniku podania produktu leczniczego TIENAM w infuzji dożylnej w czasie 20 minut, maksymalne uzyskane stężenie cylastatyny w osoczu mieściło się w zakresie od 21 do 26 μg/ml po podaniu dawki 250 mg mg, od 21 do 55 μg/ml po podaniu dawki 500 mg mg oraz od 56 do 88 μg/ml po podaniu dawki 1000 mg mg. Średnia maksymalna wartość stężenia cylastatyny w osoczu po podaniu dawki 250 mg mg, 500 mg mg i 1000 mg mg wyniosła odpowiednio 22, 42 i 72 μg/ml. Dystrybucja Cylastatyna wiąże się z białkami ludzkiej surowicy krwi w około 40%. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania cylastatyny w osoczu wynosi około 1 godziny. Około 70 80% podanej dawki cylastatyny wydalane było z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin od podania produktu leczniczego TIENAM. Nie wykryto dalszego wydalania cylastatyny z moczem. W około 10% lek wydalany był w postaci metabolitu N-acetylowego, którego działanie hamujące aktywność dehydropeptydazy jest porównywalne z działaniem cylastatyny. Aktywność dehydropeptydazy-i w nerkach powraca do normy wkrótce po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu. Niewydolność nerek Po podaniu dożylnym produktu leczniczego TIENAM w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] ml/min/1,73 m 2), umiarkowaną (CrCL 30 <50 ml/min/1,73 m 2) i ciężką (CrCL <30 ml/min/1,73 m 2 ) niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCL >80 ml/min/1,73 m 2 ), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u osób z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Po podaniu dożylnym produktu leczniczego TIENAM w dawce jednorazowej wynoszącej 250 mg mg w okresie 24 godzin po hemodializie, wartości AUC imipenemu i cylastatyny wzrosły odpowiednio 3,7-krotnie i 16,4-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Po dożylnym podaniu produktu leczniczego TIENAM wydalanie z moczem, klirens nerkowy oraz klirens osoczowy imipenemu i cylastatyny zmniejszają się w miarę pogarszania się czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby Nie określono farmakokinetyki imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ze względu na to, że imipenem jest metabolizowany przez wątrobę w ograniczonym zakresie, można spodziewać się, że niewydolność wątroby nie będzie miała wpływu na jego farmakokinetykę. Dlatego też u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma zalecenia modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Średnia wartość klirensu (CL) oraz objętości dystrybucji (Vdss) imipenemu są o około 45% większe u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) niż u osób dorosłych. Wartość AUC dla imipenemu po podaniu skojarzenia imipenemu i cylastatyny w dawce wynoszącej (15 mg + 15 mg)/kg masy ciała u dzieci i młodzieży była o około 30% większa niż u dorosłych, którym podano dawkę w wysokości 500 mg mg. Po podaniu większych dawek narażenie ustrojowe dzieci i młodzieży na działanie imipenemu i cylastatyny w dawce wynoszącej (25 mg + 25 mg)/kg mc. było o 9% większe niż u osób dorosłych, którym podano dawkę w wysokości 1000 mg mg. Osoby w podeszłym wieku U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat z prawidłową dla wieku czynnością nerek), farmakokinetyka produktu leczniczego TIENAM podanego dożylnie w ciągu 20 minut w dawce jednorazowej w wysokości 500 mg mg odpowiadała parametrom przewidywanym u osób z nieznaczną niewydolnością nerek, u których nie jest konieczna zmiana dawki. Średnie okresy półtrwania imipenemu i cylastatyny w osoczu wyniosły odpowiednio 91 ± 7,0 minut i 69 ± 15 minut. 13

14 Podawanie w dawkach wielokrotnych nie ma wpływu na farmakokinetykę imipenemu ani cylastatyny, nie stwierdzono też kumulacji imipenemu z cylastatyną (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach pokazały, że toksyczny wpływ imipenemu podawanego jako pojedynczy lek ograniczał się do nerek. Jednoczesne podawanie cylastatyny i imipenemu w stosunku 1:1 zapobiegało wystąpieniu działań nefrotoksycznych imipenemu u królików i małp. Dostępne dowody wskazują na to, że cylastatyna zapobiega wystąpieniu działań nefrotoksycznych, uniemożliwiając wejście imipenemu do komórek kanalików nerkowych. W badaniu teratologicznym, w którym ciężarnym samicom makaków jawajskich podawano imipenem w skojarzeniu z solą sodową cylastatyny w dawkach wynoszących (40 mg + 40 mg)/kg mc./dobę (wstrzyknięcie dożylne), stwierdzono objawy toksyczności w postaci wymiotów, braku łaknienia, zmniejszenia masy ciała, biegunki, poronienia, a także czasami zgonów. Po podaniu ciężarnym samicom makaków jawajskich imipenemu z solą sodową cylastatyny [w dawce wynoszącej około (100 mg mg/kg mc./dobę, czyli około 3-krotnie przekraczającej dawkę dożylną zazwyczaj zalecaną u ludzi] w dożylnej infuzji podawanej z szybkością podobną jak u ludzi w praktyce klinicznej, stwierdzono minimalne objawy nietolerancji (sporadycznie wymioty) i nie odnotowano żadnych zgonów ciężarnych samic ani żadnych oznak wskazujących na działania teratogenne, a jedynie zwiększenie się liczby niezagnieżdżonych embrionów w stosunku do grup kontrolnych (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach, dotyczących oceny potencjału karcinogennego imipenemu z cylastatyną. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorowęglan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Występuje niezgodność chemiczna produktu leczniczego z mleczanami; z tego względu do rozpuszczania i rozcieńczania tego produktu leczniczego nie należy stosować rozpuszczalników zawierających mleczany. Można jednak podawać produkt leczniczy TIENAM przez zestaw do infuzji, przez który jest podawany roztwór zawierający mleczany. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie Okres ważności 2 lata. Sporządzony roztwór: Rozcieńczony roztwór należy niezwłocznie użyć. Czas od rozpoczęcia rozpuszczania do zakończenia infuzji dożylnego nie powinien być dłuższy niż dwie godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. 14

15 Nie zamrażać sporządzonego roztworu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I o pojemności 20 ml. Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających po 1, 10 i 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Sporządzanie roztworu Zawartość każdej fiolki należy przenieść do 100 ml odpowiedniego roztworu do infuzji (patrz punkty 6.2 i 6.3): 0,9% roztworu chlorku sodu. W wyjątkowych okolicznościach, jeśli z przyczyn klinicznych nie można zastosować 0,9% roztworu chlorku sodu, można użyć 5% roztworu glukozy. Zgodnie z zalecaną procedurą należy dodać do fiolki około 10 ml odpowiedniego roztworu do infuzji. Fiolkę należy silnie wstrząsnąć, a uzyskaną mieszaninę przenieść do pojemnika z roztworem do infuzji. UWAGA: MIESZANINA NIE JEST PRZEZNACZONA DO BEZPOŚREDNIEJ INFUZJI. Procedurę należy powtórzyć, dodając ponownie 10 ml roztworu do infuzji, aby upewnić się, że cała zawartość fiolki została przeniesiona do roztworu do infuzji. Uzyskaną mieszaninę należy wstrząsać, aż stanie się przejrzysta. Stężenie imipenemu i cylastatyny w roztworze sporządzonym zgodnie z powyższą procedurą wynosi około 5 mg/ml. Różnice zabarwienia (od roztworu bezbarwnego do żółtego) nie wpływają na siłę działania produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU MSD Polska Sp. z o.o. ul. Chłodna Warszawa 8. NUMER(-Y) POZWOLE(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 15

16 23/04/1990; 18/03/1999; 30/07/2004; 29/04/2005; 26/06/2007; 24/04/ DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10/03/