Profil lipidów, status hormonalny oraz dystrybucja tkanki tłuszczowej w relacji do stężenia leptyny w surowicy u otyłych kobiet po menopauzie

Transkrypt

1 Rafał S. Filip 1, Radosław P. Radzki 2, Marek Bieńko 2, Iwona Puzio 2 PRACA ORYGINALNA 1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Zawodowych, Instytut Medycyny Wsi im. Witolda Chodźki w Lublinie 2 Katedra Biochemii i Fizjologii Zwierząt Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Akademii Rolniczej w Lublinie Profil lipidów, status hormonalny oraz dystrybucja tkanki tłuszczowej w relacji do stężenia leptyny w surowicy u otyłych kobiet po menopauzie Serum lipid pattern, hormonal status and body fat distribution in relation to serum leptin in obese postmenopausal women Abstract Background. The aim of the study was the evaluation of the level of leptin in obese post-menopausal women in relation to lipid profile according to the degree of obesity and the determination whether obese post-menopausal women with gynoid and android type of obesity differ with respect to lipid profile, leptin concentration and sex hormones. Material and methods. The selection criterion for the study and control groups was a minimum period of 2 years after menopause (natural or surgical) and lack of concomitant diseases, which would effect lipid and hormone body metabolism. The study group covered 80 females with overweight and obesity (BMI > 25), while the control group 15 women with normal body weight (BMI < 25). The was determined level of leptin, estradiol, DHEA-S, testosterone, and SHBG levels, total cholesterol, HDAL and TG in plasma. Results. Females of the study and control groups differed with respect to leptin and SHBG levels, as well as plasma lipid profile. In the control group leptin level correlated with BMI and cholesterol level. In the sub-groups with BMI of and BMI > 40 a correlation was observed between the level of leptin and the level of testosterone. In the sub-group with BMI > 40 leptin level in plasma correlated with the years of menopause. The sub-groups of women with gynoid and android type of obesity differed with respect to the level of triglycerides. Among females with gynoid type of obesity (WHR < 0.85) a significant correlation was observed between leptin level and the levels of SHGB and testosterone. Conclusions. In obese post-menopausal women a relationship is observed between leptin level and levels of testosterone, SHBG and total cholesterol in plasma. key words: leptin, HDL, cholesterol, sex hormones, SHGB Wstęp Otyłość jest wieloczynnikowym zespołem chorobowym potencjalnie negatywnie wpływającym na funkcjonowanie całego organizmu. Najczęściej występuje w społeczeństwach krajów wysoko rozwiniętych, a w ostatnich latach obserwuje się stały wzrost zapadalności na tę chorobę. Jako kryterium rozpoznawania przyjmuje się wartość wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) Adres do korespondencji: dr med. Rafał S. Filip Klinika Chorób Wewnętrznych i Zawodowych, Instytut Medycyny Wsi ul. Jaczewskiego 2, Lublin tel. +48 (81) , , faks +48 (81) r.s.filip@wp.pl Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2005, 5, 4, Copyright 2005 Via Medica, ISSN powyżej 28 u mężczyzn oraz powyżej 27 u kobiet. Ryzyko wystąpienia otyłości wiąże się między innymi z czynnikami genetycznymi, endokrynologicznymi i środowiskowymi. Dziedziczenie zmian genetycznych warunkujących np. nieprawidłowe działanie ośrodka głodu/sytości oraz zaburzenia sekrecji i tkankowej wrażliwości na leptynę obecnie uważa się za najważniejsze genetycznie uwarunkowane przyczyny nadwagi i otyłości. Udział czynników środowiskowych, do których zalicza się małą aktywność fizyczną, dietę bogatą w tłuszcze i węglowodany, jest również istotny, głównie z powodu ich powszechnego występowania w społeczeństwie [1 3]. Produkt genu otyłości leptyna jest białkiem o ciężarze 16 kda syntetyzowanym w białej tkance tłuszczowej. Obecnie uważa się ją za najważniejszy komponent mechanizmu sprzęgającego łaknienie i wydatkowanie energii z ilością tkanki tłuszczowej w ustroju. Stę- 1

2 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 4 żenie leptyny w surowicy krwi charakteryzuje dobowy rytm wydzielania i wrażliwość na działanie insuliny, ponadto zależy ono od ilości tkanki tłuszczowej oraz płci [4 7]. U osób otyłych obserwuje się znacznie wyższe stężenie leptyny niż u osób z prawidłową masą ciała, czego przyczyną jest większa ilość tkanki tłuszczowej. Jednocześnie u osób otyłych można zauważyć dotychczas niewyjaśnioną reakcję receptorowej oporności lub braku pobudliwości podwzgórza w odpowiedzi na zwiększenie stężenia leptyny, co skutkuje brakiem występowania jednoczesnego efektu hamowania łaknienia [4, 8]. W warunkach prawidłowych pobudzenie podwzgórzowych receptorów leptyny hamuje syntezę i uwalnianie neuropeptydu Y (NPY) neuroprzekaźnika pobudzającego apetyt. Efekt ten dodatkowo wzmacnia jednoczasowa stymulacja produkcji i uwalniania kortykoliberyny (CRH, corticotropin releasing hormone) oraz hormonu pobudzającego melanocyty (MSH, melanocyte stimulating hormone), substancji o udowodnionym działaniu zmniejszającym łaknienie [9, 10]. Najpoważniejszymi klinicznymi konsekwencjami otyłości są: nadciśnienie tętnicze i inne choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca, zaburzenia hormonalne oraz zaburzenia lipidowe. Leptyna uczestniczy w patogenezie i rozwoju nadciśnienia tętniczego, wpływając na aktywność układu współczulnego, gospodarkę wodno-sodową ustroju, aktywację proliferacji i migracji komórek śródbłonka naczyniowego [11 13]. Natomiast w patogenezie cukrzycy u osób otyłych udział leptyny przede wszystkim objawia się poprzez wpływ na rozwój insulinooporności, przyczyniając się do wystąpienia zaburzeń lipidowych, m.in. hipertriglicerydemii oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji HDL i lipazy lipoproteinowej (LPL, lipoprotein lipase) [14, 15]. Pomimo ogromnego znaczenia zaburzeń lipidowych w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, a także w patogenezie cukrzycy typu 2 u osób otyłych wydaje się, że dotychczas niedostatecznie poznano zagadnienie wzajemnej korelacji leptyny oraz poszczególnych frakcji cholesterolu. Głównym założeniem pracy była ocena stężenia leptyny u otyłych kobiet po menopauzie w relacji do profilu lipidowego z uwzględnieniem stopnia otyłości. Ponadto próbowano określić, czy u otyłych kobiet po menopauzie z otyłością typu gynoidalnego i androidalnego występują różnice pod względem profilu lipidowego oraz stężeń leptyny i hormonów płciowych. Materiał i metody Badanie przeprowadzono w Centrum Medycznym Instytutu Medycyny Wsi (IMW) w Lublinie, który obejmuje populację miejską i wiejską z terenów środkowowschodniej Polski. Do grupy badanej zakwalifikowano pacjentki Przychodni Specjalistycznej oraz Ośrodka Rehabilitacji Medycznej IMW. Kryterium kwalifikacji do grupy badanej i kontrolnej był minimum 2-letni okres od zakończenia menopauzy (naturalnej lub chirurgicznej) oraz brak współistniejących chorób wpływających na gospodarkę lipidową i hormonalną ustroju. Dodatkowym kryterium kwalifikacji do grupy badanej była nadwaga lub otyłość definiowana przy uwzględnieniu wartości wskaźnika BMI (BMI > 25). Spośród 210 kobiet poddanych badaniom przesiewowym do grupy badanej zakwalifikowano 80 pacjentek, a do grupy kontrolnej 15 kobiet. Protokół badania Próbki krwi pobierano po odpoczynku nocnym, na czczo, w pozycji stojącej w godzinach Odwirowane surowice do oznaczeń hormonalnych przechowywano w temperaturze 70 C. U wszystkich pacjentek zebrano wywiad i przeprowadzono badanie lekarskie, zmierzono wzrost, masę ciała, obwód talii i bioder, obliczono BMI oraz wskaźnik talia-biodro (WHR, waist-to-hip ratio). Oznaczenia laboratoryjne Stężenie leptyny w surowicy oznaczono metodą radioimmunometryczną (Sensitive Human Leptin RIA Kit, LINCO Research Inc., Stany Zjednoczone; czułość 0,05 ng/ml, wariancja testu 3,9% intraassay i 4,7% interassay). Stężenie estradiolu w surowicy oznaczono metodą immunoenzymatyczną (Estradiol ELISA, DRG Diagnostic, Stany Zjednoczone; wariancja testu 5,01% intraassay i 1,99% interassay). Stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DEHA-S, dehydroepiandrosterone sulphate) w surowicy oznaczono metodą immunoenzymatyczną (DHEA-S ELISA, Biomar, Marburg, Niemcy; wariancja testu 6,0% intraassay i 7,52% interassay). Stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB, sex hormone binding globulin) w surowicy oznaczono metodą immunoenzymatyczną (SHBG ELISA KIT, Alpha Diagnostic, San Antonio, Stany Zjednoczone; wariancja testu 3,0% intraassay i 7,3% interassay). Stężenie wolnego testosteronu w surowicy oznaczono metodą immunoenzymatyczną (Free Testosterone EIA, American Laboratory Products Company, Windham NH, Stany Zjednoczone; wariancja testu 6,2% intraassay i 3,9% interassay). Profil lipidów w surowicy (stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL), morfologię krwi oraz podstawowe parametry biochemiczne krwi (stężenie mocznika, kreatyninay, Aspat, Alat, ALP) oznaczano, korzystając ze standardowych metod używanych w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej IMW. 2

3 Rafał S. Filip i wsp. Profil lipidów, hormony i leptyna Analiza statystyczna Wyniki przedstawiono jako wartości średnie ± odchylenie standardowe (SD, standard deviation) oraz wartości minimalne i maksymalne. Normalność rozkładu sprawdzano za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Różnice między średnimi analizowano, korzystając z testu t-studenta. Obliczenia statystyczne przeprowadzono, używając programu Statistica PL v Przed rozpoczęciem rekrutacji uzyskano zgodę lokalnej Komisji Etycznej na przeprowadzenie badań. Wszystkie pacjentki poinformowano o celu wykonywanych badań. Wszystkie uczestniczki wyraziły na nie zgodę. Wyniki Charakterystykę grupy badanej oraz grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 1. Kobiety z grupy badanej nie różniły się znamiennie pomiędzy sobą ani w stosunku do kobiet z grupy kontrolnej pod względem wieku (p = 0,4) oraz wieku menopauzalnego i od lat, jakie upłynęły od menopauzy (p = 0,47 i p = 0,27). W zakresie profilu hormonalnego kobiety z grupy badanej i kontrolnej nie różniły się pod względem stężenia estradiolu (p = 0,4), DHEA-S (p = 0,23) i testosteronu (p = 0,55) w surowicy krwi, natomiast istotne różnice stwierdzono w przypadku stężenia leptyny (p = 0,00) i SHBG (p = 0,03) w surowicy. Ponadto statystycznie istotne różnice pomiędzy grupą badaną i kontrolną uzyskano w zakresie profilu lipidowego surowicy, czyli cholesterolu (p = 0,05), cholesterolu frakcji HDL (p = 0,03) oraz triglicerydów (p = 0,04). Współczynniki korelacji z leptyną w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wartości wskaźnika BMI przedstawiono w tabeli 2. W grupie kontrolnej (BMI < 25) stężenie leptyny korelowało ze wskaźnikiem BMI (p = 0,00) oraz ze stężeniem cholesterolu (p = 0,03), natomiast korelacja z wysokością ciała była na granicy istotności statystycznej (p = 0,0509). W podgrupach kobiet z wartością wskaźnika BMI w zakresie 30 39,9 oraz BMI większego niż 40 stężenie leptyny znamiennie korelowało ze stężeniem testosteronu (p = 0,01 i p = 0,02). Ponadto w podgrupie kobiet z BMI większym niż 40 stężenie leptyny w surowicy korelowało z liczbą lat menopauzy (p = 0,04). W podgrupach kobiet z otyłością typu gynoidalnego (WHR < 0,85) i androidalnego (WHR > 0,85) nie stwierdzono istotnych różnic pod względem stężenia leptyny (p = 0,36), estradiolu (p = 0,15), SHBG (p = 0,56), testosteronu (p = 0,28), DHEA-S (p = 0,33), cholesterolu (p = 0,43) oraz stężenia cholesterolu frakcji HDL (p = 0,25), natomiast istotną różnicę odnotowano w zakresie stężenia triglicerydów (p = 0,00) (dane nieprzedstawione w tabelach). Współczynniki korelacji z leptyną w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wartości wskaźnika WHR Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji Table 1. Characteristics of the study population Grupa badana (n = 80) Grupa kontrolna (n = 15) Średnia ± SD Zakres Średnia ± SD Zakres Wiek (lata) p = 0,40 59,38±5, ,50±6, Wiek menopauzalny (lata) p = 0,47 49,42±4, ,50±5, Lata po menopauzie (lata) p = 0,27 10,19±6, ,91±5, Wzrost [cm] p = 0,04 159,05±6, ,00±6, Masa ciała [kg] p = 0,00 86,26±14, ,76±3, BMI [kg/m 2 ] p = 0,00 34,11±5,42 25,43 50,67 23,30±1,78 19,15 24,99 Obwód bioder [cm] p = 0,00 114,80±10, ,57±11, Obwód pasa [cm] p = 0,00 101,30±10, ,64±13, Leptyna [ng/ml] p = 0,00 11,97±1,85 7,30 15,90 9,61±3,77 1,96 15,53 Estradiol [pg/ml] p = 0,40 23,92±25,45 6,69 197,47 34,69±52,66 8,13 93,69 SHGB [nmol/l] p = 0,03 17,176±14,52 0,00 48,30 26,85±14,35 0,0 48,30 DHEA-S [µg/ml] p = 0,23 0,742±0,521 0,110 2,31 0,94±0,54 0,14 2,08 Testosteron [pg/ml] p = 0,55 1,205±2,449 0,00 14,94 1,60±2,18 0,0 7,06 Cholesterol [mg/dl] p = 0,06 225,77±40,89 40, ,78±65,3 100,0 285,0 Cholesterol frakcji HDL [mg/dl] p = 0,03 41,68±9,47 25,0 71,0 46,57±8,64 33,0 59,0 Triglicerydy [mg/dl] p = 0,04 156,59±75,54 75,54 488,0 110,92±65,6 35,0 264,0 DEHA-S (dehydroepiandrosterone sulphate) siarczan dehydroepiandrosteronu; SHGB (sex hormone binding globulin) globulina wiążąca hormony płciowe; HDL (high density lipoprotein) cząsteczki o dużej gęstości; BMI (body mas index) wskaźnik masy ciała; SD (standard deviation) odchylenie standardowe 3

4 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 4 Zależność pomiędzy ilością tkanki tłuszczowej a stężeniem leptyny jest uwarunkowana m.in. płcią i występowaniem okresu menopauzalnego u kobiet. Zasadniprzedstawiono w tabeli 3. W podgrupie kobiet z otyłością typu gynoidalnego (WHR < 0,85) stężenie leptyny istotnie korelowało ze stężeniem SHGB i testosteronu (p = 0,02 i p = 0,00). W grupie kobiet z otyłością typu androidalnego (WHR > 0,85) nie stwierdzono znamiennych statystycznie korelacji z badanymi czynnikami antropologicznymi i hormonalnymi ani z profilem lipidowym. Wyniki analizy regresji wielokrotnej z parametrami profilu lipidowego (cholesterol, cholesterol frakcji HDL, triglicerydy) przedstawionymi jako zmienne zależne zestawiono w tabeli 4. Na stężenie cholesterolu dodatnio wpływało stężenie leptyny (b = 0,28, p = 0,04), natomiast ujemnie grubość fałdu kończyny dolnej (b = 0,32, p = 0,03). Na stężenie cholesterolu frakcji HDL ujemny wpływ miał wiek (b = 0,46, p = 0,004). Dyskusja Tabela 2. Korelacje leptyny w grupach wyodrębnionych na podstawie wartości wskaźnika masy ciała (BMI) Table 2. Correlations with serum leptin. Study population stratified by BMI value BMI < 25* (n = 15) BMI 25 29,9 (n = 25) BMI 30 39,9 (n = 43) BMI > 40 (n = 12) n = * r p r p r p r p Wiek 0,24 0,49 0,19 0,57 0,25 0,09 0,31 0,46 Lata menopauzy 0,29 0,37 0,24 0,35 0,17 0,23 0,70 0,04 Wzrost 0,62 0,0509 0,37 0,27 0,03 0,83 0,28 0,49 Masa ciała 0,49 0,14 0,47 0,147 0,11 0,48 0,11 0,80 BMI 0,86 0,00 0,48 0,14 0,15 0,31 0,20 0,63 Cholesterol 0,34 0,03 0,28 0,30 0,11 0,40 0,49 0,14 Cholesterol frakcji HDL 0,08 0,82 0,16 0,55 0,19 0,16 0,04 0,90 Triglicerydy 0,49 0,14 0,38 0,15 0,09 0,52 0,08 0,80 Estradiol 0,35 0,28 0,24 0,47 0,17 0,26 0,38 0,35 SHGB 0,20 0,54 0,40 0,22 0,24 0,11 0,41 0,31 Testosteron 0,01 0,97 0,29 0,39 0,38 0,01 0,79 0,02 DEHA-S 0,19 0,57 0,37 0,26 0,00 1,00 0,36 0,38 *grupa kontrolna; DEHA-S (dehydroepiandrosterone sulphate) siarczan dehydroepiandrosteronu; SHGB (sex hormone binding globulin) globulina wiążąca hormony płciowe; HDL (high density lipoprotein) lipoproteiny o wysokiej gęstości; BMI (body mas index) wskaźnik masy ciała Tabela 3. Korelacje leptyny w grupach wyodrębnionych na podstawie wartości wskaźnika talia-biodra (WHR) Table 3. Correlations with serum leptin. Study population stratified by WHR value WHR < 0,85 (n = 38) WHR > 0,85 (n = 42) r p r p Wiek 0,24 0,21 0,13 0,46 Lata menopauzy 0,68 0,71 0,81 0,63 Wzrost 0,20 0,32 0,17 0,34 Masa ciała 0,20 0,31 0,05 0,77 BMI 0,28 0,14 0,03 0,87 Cholesterol 0,04 0,80 0,08 0,61 Cholesterol frakcji HDL 0,01 0,93 0,08 0,63 Triglicerydy 0,09 0,58 0,03 0,85 Estradiol 0,17 0,39 0,16 0,37 SHGB 0,44 0,02 0,07 0,68 Testosteron 0,53 0,00 0,16 0,40 DEHA-S 0,22 0,25 0,03 0,98 WHR (waist-to-hip ratio) wskaźnik talia-biodra; DEHA-S (dehydroepiandrosterone sulphate) siarczan dehydroepiandrosteronu; SHGB (sex hormone binding globulin) globulina wiążąca hormony płciowe; HDL (high density lipoprotein) lipoproteiny o wysokiej gęstości; BMI (body mas index) wskaźnik masy ciała 4

5 Rafał S. Filip i wsp. Profil lipidów, hormony i leptyna Tabela 4. Wybrane czynniki mające wpływ na wartości cholesterolu, cholesterolu frakcji HDL i triglicerydów u otyłych kobiet po menopauzie Table 4. Chosen variables as predictors of cholesterol, HDL and triglycerides values in obese postmenopausal women Cholesterol [mg/dl] Cholesterol frakcji HDL [mg/dl] Triglicerydy [mg/dl] n = 80 b p b p b p Wiek 0,07 0,68 0,46 0,004 0,23 0,22 Lata menopazy 0,01 0,95 0,38 0,12 0,12 0,50 Wzrost 0,14 0,84 0,39 0,56 0,48 0,76 Masa ciała 0,02 0,98 0,08 0,95 0,22 0,46 BMI 0,53 0,77 0,15 0,29 0,31 0,48 WHR 0,11 0,34 0,04 0,69 0,06 0,60 Fałd podbrzusza* 0,09 0,50 0,09 0,56 0,10 0,57 Fałd kończyny dolej* 0,32 0,03 0,04 0,78 0,16 0,30 Leptyna 0,28 0,04 0,09 0,46 0,08 0,54 Estradiol 0,01 0,96 0,05 0,64 0,06 0,62 SHGB 0,03 0,77 0,04 0,70 0,03 0,74 DEHA-S 0,08 0,45 0,13 0,88 0,01 0,92 Testosteron 0,21 0,06 0,05 0,64 0,08 0,47 *pomiary antropometryczne w miejscach typowych; WHR (waist-to-hip ratio) wskaźnik talia-biodra; DEHA-S (dehydroepiandrosterone sulphate) siarczanu dehydroepiandrosteronu; SHGB (sex hormone binding globulin) globulina wiążąca hormony płciowe; HDL (high density lipoprotein) lipoproteiny o wysokiej gęstości; BMI (body mas index) wskaźnik masy ciała czo niezależnie od budowy i masy ciała najmniejsze stężenia stwierdza się u mężczyzn, większe u kobiet po menopauzie, natomiast największe u kobiet przed menopauzą. Zależności te tłumaczy się faktem, że C 18 i C steroidy zwiększają stężenie leptyny, natomiast C 19 -steroidy je zmniejszają [16]. U kobiet przed menopauzą jednym z istotnych czynników predykcyjnych stężenia leptyny w surowicy jest BMI oraz hiperinsulinemia (definiowana stężeniem C-peptydu oraz insuliny na czczo i 1 godzinę po obciążeniu glukozą) [16 18]. Ponadto w kilku pracach opisano pozytywne korelacje leptyny i insuliny w surowicy krwi u kobiet chorych na cukrzycę. Autorzy tych prac sugerują jednocześnie, że insulina jest istotnym czynnikiem warunkującym korelację leptyny z wartością wskaźnika BMI [19]. Powyższych faktów nie potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych u kobiet po menopauzie, w których nie wykazano zależności pomiędzy leptyną i insuliną niezależnie od wartości wskaźnika BMI [20]. W niniejszym badaniu stężenie leptyny korelowało z BMI jedynie w grupie kontrolnej, czyli u kobiet z prawidłową masą ciała (BMI < 25), co tylko częściowo potwierdzają wyniki uzyskane przez innych autorów badających analogiczne populacje (tab. 2) [21, 22]. W niniejszej populacji nie stwierdzono bezpośredniej zależności pomiędzy stężeniem estradiolu, DEHA-S i SHBG a leptyną, jednak w licznych doniesieniach naukowych wskazuje się, że tkanka tłuszczowa odgrywa najprawdopodobniej dość istotną rolę w regulacji osi podwzgórze przysadka gonady/nadnercza. U samic myszy ob/ob brak ekspresji genu ob nie jest związany jedynie ze zwiększonym łaknieniem, redukcją wydatkowania energii i otyłością, ale również z niewydolnością układu podwzgórze przysadka, brakiem dojrzewania płciowego i bezpłodnością, przy czym zmiany te są odwracalne pod wpływem zewnątrzpochodnej leptyny [23, 24]. Narządem docelowym dla leptyny, oprócz podwzgórza, mogą być również jajniki, w których jak wykazują niektórzy badacze mogą się znajdować izoformy receptorów leptyny [25]. Hipoleptynemię stwierdzono u kobiet uprawiających sport, u których wystąpił wtórny brak miesiączki u tych kobiet małe stężenie leptyny było odwrotnie proporcjonalne do stężenia kortyzolu w surowicy, jednak jednocześnie nie stwierdzono bezpośredniej zależności pomiędzy leptyną i hormonami płciowymi [26, 27]. Doniesienia na temat wpływu hiperandrogenemii na stężenie leptyny są niejednoznaczne. Teoretycznie hiperandrogenizmowi powinny odpowiadać małe stężenia leptyny, jednak w praktyce uważa się, że stężenie testosteronu, wolnego testosteronu, współczynnik wolny testosteron/shbg i DHEA-S nie wpływają znacząco na stężenie leptyny, zwłaszcza u kobiet przed menopauzą [17]. Również Brzechffa i wsp. u kobiet z zespołem policystycznych jajników nie stwierdzili żadnej korelacji pomiędzy stężeniem wolnego testosteronu a leptyną [28]. Na wartość stężenia leptyny u mężczyzn zasadniczo negatywnie wpływa testosteron, natomiast pozytywnie estradiol i DHEA-S [29]. W niniejszej pracy stężenie leptyny pozytywnie korelowało ze stężeniem wolnego testosteronu, zatem autorzy wnioskują, że u 5

6 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 4 otyłych kobiet po menopauzie może istnieć mechanizm sprzęgający leptynę z androgenami (tab. 2). Zaskakuje jednak fakt, że zależność ta uwidoczniła się jedynie w grupie kobiet z otyłością typu gynoidalnego (pośladkowo-udowego), u których dodatkowo stwierdzono dodatni wpływ SHBG na stężenie leptyny (tab. 3). Istnieje istotna, dodatnia korelacja pomiędzy BMI a stężeniem leptyny oraz stężeniem cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w surowicy krwi [30]. Jednak jak wskazują wyniki badań przeprowadzonych wśród chorych na cukrzycę typu 2, współczynnik adiponektyna/ leptyna (A/L ratio) lepiej odzwierciedla charakter zależności pomiędzy tkanką tłuszczową a profilem lipidowym surowicy. W tej grupie chorych współczynnik adiponektyna/leptyna dodatnio korelował zarówno ze stężeniem cholesterolu, jak i triglicerydów, natomiast negatywnie ze stężeniem cholesterolu frakcji HDL. Stwierdzono również korelację stężenia leptyny ze stężeniem triglicerydów [31, 32]. W innych badaniach, przeprowadzonych u osób zdrowych (bez cukrzycy) wykazano, że właśnie stężenie adiponektyny, a nie leptyny, koreluje z parametrami profilu lipidowego surowicy i to niezależnie od wartości wskaźnika BMI. W prezentowanej pracy odnotowano korelację leptyny z cholesterolem jedynie w grupie kontrolnej, a więc u kobiet, u których wartość BMI wynosiła mniej niż 25. Podobnych zależności nie obserwowano w grupie badanej, niezależnie od stopnia i typu otyłości badanych kobiet. Pomimo tego za pomocą analizy regresji wykazano, że na stężenie cholesterolu całkowitego, oprócz grubości tkanki tłuszczowej mierzonej na kończynie dolnej, wpływa również leptyna, natomiast na stężenie cholesterolu frakcji HDL wiek badanych (tab. 4). typu gynoidalnego i androidalnego występują różnice w zakresie profilu lipidowego oraz stężeń leptyny i hormonów płciowych. Materiał i metody. Kryterium uczestnictwa w grupie badanej i kontrolnej stanowił minimum 2-letni okres po menopauzie (naturalnej lub chirurgicznej) oraz brak współistniejących chorób wpływających na gospodarkę lipidową i hormonalną ustroju. Do grupy badanej zakwalifikowano 80 kobiet z nadwagą i otyłością (BMI > 25), a do grupy kontrolnej 15 kobiet z prawidłową masą ciała (BMI < 25). Stężenie leptyny w surowicy oznaczono metodą RIA, stężenie estradiolu, DHEA-S, testosteronu, SHBG oznaczono metodą ELI- SA. Stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL i triglicerydów oznaczono metodami standardowymi. Wyniki. U kobiet z grupy badanej i kontrolnej odnotowano różnice pod względem stężenia leptyny i SHBG oraz profilu lipidowego surowicy, czyli cholesterolu (p = 0,05), cholesterolu frakcji HDL (p = 0,03) oraz triglicerydów. W grupie kontrolnej stężenie leptyny korelowało ze wskaźnikiem BMI oraz ze stężeniem cholesterolu. W podgrupach kobiet z BMI wynoszącym 30 39,9 oraz BMI większym niż 40 stężenie leptyny korelowało ze stężeniem testosteronu. W podgrupie kobiet, u których BMI wynosiło więcej niż 40, stężenie leptyny w surowicy korelowało z długością menopauzy wyrażoną w latach. W podgrupach kobiet z otyłością typu gynoidalnego i androidalnego stwierdzono różnice w stężeniu triglicerydów. W podgrupie kobiet z otyłością typu gynoidalnego (WHR < 0,85) stężenie leptyny istotnie korelowało ze stężeniem SHGB i testosteronu. Wnioski. U kobiet otyłych po menopauzie występuje zależność pomiędzy stężeniem leptyny a stężeniem testosteronu, SHBG oraz cholesterolu całkowitego w surowicy. słowa kluczowe: leptyna, HDL, cholesterol, hormony płciowe, SHGB Podziękowania Badania sfinansowano ze środków Komitetu Badań Naukowych w Warszawie. Wnioski W niniejszej pracy określono wzajemne relacje pomiędzy profilem lipidowym oraz hormonami płciowymi a stężeniem leptyny w surowicy u otyłych kobiet po menopauzie w zależności od stopnia i typu otyłości. U kobiet otyłych po menopauzie istnieje zależność pomiędzy stężeniem leptyny a stężeniem testosteronu, SHBG oraz cholesterolu całkowitego w surowicy. Streszczenie Wstęp. Celem pracy była ocena stężenia leptyny u otyłych kobiet po menopauzie w relacji do profilu lipidowego w zależności od stopnia otyłości. Dodatkowym celem było określenie, czy u otyłych kobiet po menopauzie z otyłością Piśmiennictwo 1. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. i wsp. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: Frederich R.C, Lollmann B., Hamann A. i wsp. Expression of ob mrna and ist encoded protein in rodents. Impact of nutrition and obesity. J. Clin. Invest. 1995; 96: Masuzaki H., Ogawa Y., Isse N. i wsp. Human obese gene expression. Diabetes 1995; 44: Cosidine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. i wsp. Serum immunoreactive leptin. Leptin concentrations in normal weight and obese humans. N. Engl. J. Med. 1996; 334: Sinha M.K., Opentanova I., Ohanesian J.P. Evidence of free and bound leptin in human circulation: studies in lean and obese subjects and during short-term fasting. J. Clin. Invest. 1996; 98: Kolaczynski J.W, Nyce M.R., Considine R.V. i wsp. Acute and chronic effect of insulin on leptin production in humans. Studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996; 45: Niskanen L.K., Haffner S., Karhunen L.J., Turpeinen A.K., Miettinen H., Uusitupa M.I.J. Serum leptin in obesity is related to gender and body fat topography but does not predict successful weight loss. Eur. J. Endocrinol. 1997; 137:

7 Rafał S. Filip i wsp. Profil lipidów, hormony i leptyna 8. Franek E. Postępy patofizjologii otyłości i jej głównych klinicznych skojarzeń. Medycyna Metaboliczna 2001; 1: Auwerx J., Staels B. Leptin. Lancet 1981; 351: Satoh N., Ogawa Y., Katsuura G. i wsp. Satiety effect and sympathetic activation of leptin are mediated by hypothalamic melanocortin system. Neurosci. Lett. 1998; 249: Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G., Mark A.L. Obesity- -associated hypertension: new insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: Grassi G. Leptin, sympathetic nervous system, and baroreflex function. Curr. Hypertens. Rep. 2004; 6: Beltowski J., Wojcicka G., Marciniak A., Jamroz A. Oxidative stress, nitric oxide production, and renal sodium handling in leptin induced hypertension. Life Sci. 2004; 30: Abdella N.A., Mojiminiyi O.A., Moussa M.A. i wsp. Plasma leptin concentration in patients with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular disease risk factors and insulin resistance. Diabet. Med. 2005; 22: Inoue M., Maehata E., Yano M., Taniyama M., Suzuki S. Correlation between the adiponectin-leptin ratio and parameters of insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2005; 54: Rosenbaum M., Nicolson M., Hirsh J. i wsp. Effect of gender body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J. Clin. Endocriol. Metab. 1996; 81: Geisthövel F., Meysing A., Brabant G. C-peptide and insulin, but not C 19 -steroids, support the predictive value of body mass index on leptin in serum of premenopausal women. Hum. Reprod. 1998; 13: Geldszus R., Mayr B., Horn R. i wsp. Serum leptin and weight reduction in female obesity. Eur. J. Endocrinol. 1996; 135: Ryan A.S., Elahi D. The effects of acute hyperglycaemia and hyperinsulinaemia on plasma leptin levels: its relationship with body fat, visceral adiposity, and age in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996: 81: Havel P.J., Kasim-Karakas S., Mueller W. i wsp. Relationship of plasma leptin to plasma insulin and adiposity in normal weight and overweight women: effects of dietary fat content and sustained weight loss. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: Hadji P., Hars O., Bock K. i wsp. The influence of menopause and body mass index on serum leptin concentrations. Eur. J. Endocrinol. 2000; 143: Gower B.A., Nagy T.R., Goran M.I., Smith A., Kent E. Leptin in postmenopausal women: influence of hormone therapy, insulin, and fat distribution. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: Chehab F., Mounzih K., Lu R., Lim M.E. Early onset of reproductive function in normal female mice treated with leptin. Science 1997; 275: Chehab F., Lim M.E., Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nature Genet. 1996; 12: Cioffi J.A., Shafer A.W., Zupancic T.J. i wsp. Novel B219/ob receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoesis and reproduction. Nature Med. 1996; 2: Laughlin G.A., Yen S.S.C. Hypoleptinemia in women athletes; absence of a diurnal rhytm with amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: Thong F.S.L., McLean C., Graham T.E. Plasma leptin in female athletes: relationship with body fat, reproductive, nutritional, and endocrine factors. J. Appl. Physiol. 2000; 88: Brzechffa P.R., Jakimiuk A.J., Agarwal S.K. i wsp. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: Lagiou P., Signorello L.B., Mantzoros C.S., Trichopoulos D., Hsieh C.C., Trichopoulou A. Hormonal, lifestyle, and dietary factors in relation to leptin among elderly men. Ann. Nutr. Metab. 1999; 43: Dworznicki J., Gromadzka-Ostrowska J. Wpływ diety niskoenergetycznej i umiarkowanego wysiłku fizycznego na parametry lipidowe i hormonalne w osoczu krwi mężczyzn. Nowa Medycyna 2000; 12: Inoue M., Maehata E., Yano M., Taniyama M., Suzuki S. Correlation between the adiponectin-leptin ratio and parameters of insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2005; 54: Buyukbese M.A., Cetinkaya A., Kocabas R., Guven A., Tarakcioglu M. Leptin levels in obese women with and without type 2 diabetes mellitus. Mediators Inflamm. 2004; 13: