SUPLEMENT Polmatine preparat generyczny memantyny firmy Polpharma zamienny i biorównoważny z lekiem referencyjnym

Transkrypt

1 SUPLEMENT 2014 Polmatine preparat generyczny memantyny firmy Polpharma zamienny i biorównoważny z lekiem referencyjnym

2 Farmacja Praktyczna Redaktor merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski. Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, Warszawa Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski zdjęcia: shutterstock 2 Suplement/2014

3 Polmatine preparat generyczny memantyny firmy Polpharma zamienny i biorównoważny z lekiem referencyjnym Choroba Alzheimera (AD) jest postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym ośrodkowego układu nerwowego (OUN), prowadzącym do zaburzeń pamięci, funkcji intelektualnych i zachowania. Niestety, jak do tej pory brak leczenia przyczynowego, a patogeneza tej choroby wciąż wzbudza wiele kontrowersji. Zatem głównym celem leczenia AD jest jak najdłuższe utrzymanie chorego w stanie, który pozwoli mu na możliwe samodzielne funkcjonowanie w codziennym życiu. autor: prof. nadzw. dr hab. med. Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 3

4 W obrazie morfologicznym kory mózgowej widoczny jest zanik neuronów, zmniejszenie liczby synaps, obecność patologicznych białek: Aβ-amyloidu, białek tau związanych z mikrotubulami. Z punktu widzenia patofizjologicznego stwierdza się zaburzenia transmisji cholinergicznej i dysfunkcję układu glutaminergicznego z istotnym wzrostem glutaminianu. Nadmiar tego neuromediatora prowadzi do ciągłej, aczkolwiek nieregularnej stymulacji receptorów NMDA (selektywnie aktywowanych przez kwas N-metylo-D-asparaginowy), co w konsekwencji utrudnia przebicie się właściwego sygnału, powstaje tzw. szum informacyjny uniemożliwiający tworzenie śladu pamięciowego. Pierwszym przełomem w leczeniu AD stało się wprowadzenie leków z grupy inhibitorów acetylocholinesterazy (AchEI) enzymu odpowiedzialnego za katabolizm acetylocholiny (Ach) w szczelinie synaptycznej. Obecnie stosowane są trzy inhibitory: donezepil, riwastygmina i galantamina. Są one skuteczne przede wszystkim we wczesnej fazie choroby. Istotną poprawę kliniczną pod wpływem AchEI stwierdza się u 35% leczonych chorych. Dopiero pojawienie się na rynku farmaceutycznym na początku XXI w. memantyny pozwoliło lepiej leczyć szerszą rzeszę pacjentów, szczególnie w zaawansowanych stadiach choroby. Jest ona niekompetycyjnym antagonistą kwasu NMDA. W ten sposób normalizuje funkcje receptorów NMDA i zapobiega skutkom nadmiernego pobudzenia glutaminianem, nie blokując całkowicie jego aktywności fizjologicznej. Coraz więcej danych doświadczalnych sugeruje, że poza korzystnym wpływem na funkcje poznawcze stosowanie memantyny może też spowalniać przebieg AD prawdopodobnie poprzez oddziaływanie z białkami Aβ oraz tau. Pomimo udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwa, memantynę stosowano rzadko. Powodem były wysokie koszty leczenia lekiem oryginalnym. Dopiero 4 Suplement/2014

5 Polmatine 20 mg produkt referencyjny wygaśnięcie patentu pozwoliło na wprowadzenie tańszych leków odtwórczych. Wciąż jednak podnoszony jest problem jakości leków generycznych. Panuje obiegowe przekonanie, że lek generyczny z racji niższej ceny może być gorszym od leku oryginalnego. Producenci preparatów odtwórczych, zgodnie z istniejącymi wymogami, nie powtarzają wykonanych przez wytwórców leku oryginalnego badań przedklinicznych i klinicznych. Jednym z powodów są względy etyczne. Pozwala to również zmniejszyć istotnie koszty leczenia i lek staje się dostępny dla większości pacjentów. Należy podkreślić, że leki generyczne pomimo skróconego procesu rejestracyjnego (średnio 2-3 lata) muszą spełniać te same standardy jakości, bezpieczeństwa i skuteczności, co leki oryginalne. Dlatego też tak dużo uwagi poświęca się badaniom biorównoważności biologicznej, które są niezbędnym warunkiem dopuszczenia leku odtwórczego do obrotu. Polegają one na porównaniu parametrów dostępności biologicznej (AUC pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi, C max maksymalne stężenie leku, T max czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne) substancji czynnej leku oryginalnego z lekiem generycznym. Badanie to musi posiadać maksymalną czułość w wykrywaniu wszystkich różnic we wchłanianiu substancji czynnej do krwiobiegu, co oznacza również konieczność potwierdzenia czy substancje pomocnicze użyte do formulacji leku nie utrudniają tego wchłaniania. Gdy różnice te (wkalkulowany jest w to również błąd pomiaru i różnice osobnicze) nie przekraczają 20%, +25%, wtedy porównywane leki określa się jako biorównoważne. Według danych rejestracyjnych w praktyce różnice w biodostępności pomiędzy lekiem referencyjnym a generycznym nie przekraczają 5%. Zapewnia to przyjęty w analizach statystycznych 90% przedział ufności. Istnieją jednak sytuacje, gdzie dopuszczalne różnice dla podstawowych parametrów farmakokinetycznych 5

6 nie są wystarczające. Dotyczy to leków o wąskim indeksie terapeutycznym oraz leków o zaawansowanej technologii uwalniania. W badaniu biorównoważności powinny być również brane pod uwagę tylko te same postaci chemiczne substancji czynnej. Często jednak producenci leków generycznych modyfikują postać chemiczną substancji leczniczej w celu osiągnięcia właściwej stabilności danej formy leku, optymalizacji procesu technologicznego. W większości przypadków odbywa się to poprzez związanie leków o charakterze kwasowym lub zasadowym w sole, a w przypadku soli poprzez zamianę jednej soli na inną. Jednak takie modyfikacje mogą powodować zmianę właściwości fizykochemicznych substancji leczniczej, tj. rozpuszczalności, higroskopijności i wpływać na wyniki badań równoważności farmaceutycznej oraz biologicznej. Dlatego też bardzo istotna jest analiza protokołu badania biorównoważności: wybór typu badania (próba zaślepiona w układzie krzyżowym), opracowanie strategii badania (próba pojedyncza, wielokrotna), wybór produktu referencyjnego (lek oryginalny najlepiej przebadany na rynku), zapewnienie odpowiedniej liczby zdrowych ochotników (minimum 12 osób, obojga płci, ściśle sprecyzowane kryteria włączenia), przeprowadzenie badania zgodnie z wymogami GCP (dobrej praktyki prowadzenia badań klinicznych) i GLP (dobrej praktyki laboratoryjnej). Farmakokinetyka memantyny w zakresie dostępnych dawek ma przebieg liniowy, co oznacza, że efekt kliniczny jest ściśle zależny od dawki i stężenia w osoczu. Podana doustnie wchłania się dość szybko, niezależnie od pokarmu, T max występuje między 3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 100%. Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml, przy dużej zmienności osobniczej. Lek nie ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jego główne metabolity pozbawione są działania farmakodynamicznego. W celu określenia biorównoważności memantyny Polmatine 20 mg tabletki powlekane firmy Polpharma z odpowiednim lekiem referencyjnym Ebixa 20 mg tabletki powlekane firmy H. Lundbeck A/S wykonano w Quinta-Analytica s.r.o (Praga, Republika Czeska) wymagane badania farmakokinetyczne. Badanie, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne substancji czynnej, przeprowadzono w sposób prawidłowy, zgodnie z zasadami GCP i GLP, metodą krzyżowej, randomizowanej, laboratoryjnie zaślepionej, otwartej próby, po jednorazowym podaniu tabletki powlekanej leku referencyjnego/odtwórczego. Producent leku generycznego nie zmodyfikował postaci chemicznej, w obu preparatach był to chlorowodorek. Badanie składało się z 2 faz, z 17-dniowym okresem wash- -out. W badaniu wzięły udział osoby rasy kaukaskiej, w wieku 18-65, z BMI w granicach 18,5-30 kg/m 2. Stan zdrowia uczestników został potwierdzony badaniem klinicznym i badaniami laboratoryjnymi. Uczestnikom badania podawano doustnie, jednorazowo 1 tabletkę produktu testowanego lub referencyjnego na czczo (nie wykazano klinicznego znaczenia interakcji pokarmu z badaną substancją czynną, dlatego można było badanie przeprowadzić na czczo). Czas trwania pomiaru w każdej z dwóch faz wynosił 72 godziny. W tym czasie wykonano pomiary stężenia memantyny w surowicy. W tabeli umieszczono porównanie parametrów farmakokinetycznych substancji czynnej w badanych preparatach. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic w żadnym z ocenianych parametrów pomiędzy lekiem referencyjnym (R) a testowanym (T). Na wykresie przedstawiono średnie wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie AUC dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami. Średnia wartość C max leku badanego w porównaniu z referencyjnym wyniosła 100,70%, AUC 103,01%, przy zachowanym przedziale ufności 90%. Nie wykazano żadnych poważnych działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa badanego preparatu generycznego nie różnił się istotnie od leku referencyjnego. Na tej podstawie można wnioskować, że Polmatine w dawce 20 mg jest lekiem wysoce równoważnym z lekiem referencyjnym i można te preparaty stosować zamiennie. 6 Suplement/2014

7 Suplement Parametr N Lek testowany T średnia Lek referencyjny R średnia T/R % AUC0-t (ngxh/ml) 1123, ,8 103,01 ln AUC0-t (ngxh/ml) 1105, ,5 102,58 Cmax (ng/ml),82,65 100,70 lncmax (ng/ml),4,33 100,28 Tmax h (h) 8,25 7,63 108,26 7

8 8 Suplement/2014