Analiza wra»liwo±ci dla modelu receptorów bªonowych. Wydziaª Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytet Warszawski. Anna Naª cz 7 IV 2011

Transkrypt

1 Analiza wra»liwo±ci dla modelu receptorów bªonowych Anna Naª cz Wydziaª Matematyki, Informatyki i Mechaniki Uniwersytet Warszawski 7 IV 2011 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

2 Plan prezentacji 1 Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie 2 Model receptorów bªonowych 3 Metody lokalne teoria i wyniki 4 Metody eliminuj ce (metoda Morrisa) teoria i wyniki 5 Metody globalne (algorytm FAST) teoria i wyniki 6 Wnioski Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

3 Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Analiza wra»liwo±ci Zajmuje si ustalaniem zale»no±ci pomi dzy danymi wej±ciowymi modelu (parametrami) a jego wynikiem. Tªumaczy zachowanie modelu: od czego zale»y wynik? czy zachodz interakcje mi dzy parametrami? Pomocna w procesie budowania modelu: wybór wªa±ciwej struktury modelu, uproszczenie modelu poprzez redukcj liczby parametrów, wskazanie bª dów koncepcyjnych b d¹ implementacyjnych. U»yteczna w planowaniu eksperymentów: wst pny pogl d nt. badanego zjawiska (symulacje znacznie ta«sze od do±wiadcze«laboratoryjnych), co domierzy, aby zredukowa wariancj wyniku? Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

4 Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Metody METODY LOKALNE najcz ±ciej stosowane otoczenie punktu x warto±ci nominalnych ELIMINUJ CE caªa przestrze«zmienno±ci parametrów niski koszt obliczeniowy wskazanie nieistotnych parametrów np. metoda Morrisa GLOBALNE caªa przestrze«zmienno±ci parametrów wpªyw parametrów na wariancj wyniku np. metoda Sobola, metoda FAST Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

5 Analiza wra»liwo±ci wprowadzenie Stochastyczna analiza wra»liwo±ci dane wej±ciowe model deterministyczny liczba model stochastyczny zmienna losowa Badanie wra»liwo±ci modelu stochastycznego oznacza konieczno± porównywania rozkªadów: odlegªo± histogramów, odlegªo± Koªmogorowa. Odlegªo± prób wygenerowanych z tego samego rozkªadu (self distance) b dzie na ogóª ró»na od zera. Stochastyczna analiza wra»liwo±ci ma znaczenie, gdy zaburzenie parametrów wpªywa na rozkªad wyników (wi ksze rozproszenie, rozkªad wielomodalny). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

6 Model receptorów bªonowych praca ¹ródªowa Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

7 Model receptorów bªonowych motywacja biologiczna Transport substancji przez bªon komórkow odbywa si gªównie poprzez endocytoz receptorow. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

8 Model receptorów bªonowych motywacja biologiczna Do sprawnego funkcjonowania organizmu wielokomórkowego niezb dna jest wymiana informacji mi dzykomórkowej. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

9 Model receptorów bªonowych d dt #L = fn AV k on N A V #L #R + k o #C d dt #R = qn AV k on N A V #L #R + k o #C k t #R d dt #C = k on N A V #L #R k o #C k e #C Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

10 Model receptorów bªonowych Model zastosujemy do zbadania czterech systemów receptorów, dla których posiadamy wystarczaj ce dane pochodz ce z eksperymentów: czynnika wzrostu naskórka, EGFR stymuluje wzrost i podziaª komórek, odgrywaj c istotn rol w procesie powstawania nowotworu, lipoprotein o maªej g sto±ci, LDLR transportuje cholesterol do wn trza komórek, transferyny, TfR odpowiada za transport»elaza do komórek, witellogeniny, VtgR formy prekursorowej biaªek»óªtka. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

11 Model receptorów bªonowych Tabela: Warto±ci wspóªczynników dla receptorów EGFR, LDLR, TfR i VtgR. Receptor k on k o k e k t R T M 1 min 1 min 1 min 1 min 1 liczba cz stek EGFR 9, ,2400 0,150 0,020 2, LDLR 2, ,0354 0,195 0,195 2, TfR 3, ,0900 0,600 0,600 2, VtgR 5, ,0700 0,108 0,108 2, Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

12 Model receptorów bªonowych posta bezwymiarowa Oznaczaj c bezwymiarowy czas jako t = tk o L = #L N A VK D, i stosuj c podstawienie: R = #R R T, C = #C R T, otrzymujemy równowa»n posta ukªadu równa«: d dt L = γ ( R L + C ) + f d dt R = R L + C α (R 1) d dt C = R L C βc. w którym wyst puj cztery bezwymiarowe parametry: α = k t k o, β = k e k o, γ = R Tk on k o N A V, f = fk on. k 2 o Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

13 Model receptorów bezwymiarowy czas relaksacji Dobr miar sprawno±ci funkcjonowania systemu receptorów bªonowych jest szybko± odpowiedzi ukªadu na zmiany dawkowania ligandów. Deniujemy: Bezwymiarowy czas relaksacji τ Bezwymiarowy czas powrotu ukªadu do stanu równowagi po wprowadzeniu ustalonej dawki ligandów. Przyjmuj c warunki pocz tkowe: L t =0 = 0.01, R t =0 = 1, C t =0 = 0 i kªad c f = 0, szukamy momentu t, w którym warto± C spadnie poni»ej 1/e warto±ci maksymalnej. Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, k t, R T. Wynik modelu: τ. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

14 Model receptorów bezwymiarowy czas relaksacji Bezwymiarowa odpowiedź E (C ) EGFR D = k e/k t Czas (min) Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

15 Metody lokalne teoria Lokalna analiza wra»liwo±ci polega na badaniu zachowania modelu w otoczeniu punktu x warto±ci nominalnych parametrów. Wpªyw zaburzenia warto±ci wybranego parametru x i na wynik modelu f (x) mierzy si, obliczaj c wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i = x i f ( x). Je±li parametry ró»ni si o kilka rz dów wielko±ci, nale»y stosowa nast puj ce wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i = x i f ( x) f ( x) x i albo S i = f (x 1,..., x i 1, x i + p% x i, x i+1,..., x N ) f (x). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

16 Metody lokalne teoria Zalety: prosta koncepcja, niski koszt obliczeniowy. Zastosowania: najcz ±ciej u»ywana metoda, du»e modele (wiele zmiennych i parametrów), wst pne badanie wra»liwo±ci, problemy odwrotne. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

17 Metody lokalne wyniki EGFR LDLR Wrazliwosc bezwzgledna k off V k on R T k e k t k off V k on R T k e k t TfR VtgR Wrazliwosc bezwzgledna k off V k on R T k e k t k off k e k on R T V k t Nominalne warto±ci parametrów przyj to jak w tabeli 1 i rozwa»ono zaburzenie ich warto±ci +10%. Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Na osi pionowej zaznaczono S i = x ĩ τ x i τ. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

18 Metody lokalne wyniki EGFR EGFR Wrazliwosc bezwzgledna Odleglosc Kolmogorowa k off V k on R T k e k t k off R T k on V k e selfdist k t Porównanie stochastycznej i deterministycznej analizy dla EGFR. Symulacje stochastyczne wykonano w ±rodowisku R przy u»yciu pakietu adaptivetau. Dla ka»dego zestawu parametrów przeprowadzono 5000 symulacji trajektorii. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

19 Metoda Morrisa teoria Metoda Morrisa le»y na pograniczu metod lokalnych i globalnych. Pozwala okre±li, które parametry modelu maj na jego wynik wpªyw: liniowy i addytywny, nieliniowy b d¹ wynikaj cy z interakcji z innymi parametrami, zaniedbywalnie maªy. Rozwa»my model f (x), gdzie x = x 1,..., x N oraz x i [0, 1]. Dyskretyzujemy przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [0, 1] N ω = { 0, 1 p 1, 2 p 1,..., 1 W punktach ω obliczamy nast puj ce ilorazy ró»nicowe (elementary eects): } N d i (x) = f (x 1,..., x i 1, x i +, x i+1,..., x N ) f (x), gdzie oznacza ustalon wielokrotno± 1 p 1. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

20 Metoda Morrisa teoria Procedur mo»na zapisa najkrócej w nast puj cy sposób: for i = 1 to N do for r = 1 to R do wylosuj x F ir d i (x) end for end for Na podstawie cech próby F i wnioskuje si o wpªywie danego parametru na wynik: miara poªo»enia, np. moduª ±redniej warto±ci istotno± (im wi ksza warto± bezwzgl dna ±redniej, tym wi kszy wpªyw parametru na wynik), miara rozproszenia, np. odchylenie standardowe charakter wpªywu (du»e rozproszenie oznacza,»e wpªyw parametru na wynik jest nieliniowy b d¹ poprzez interakcje z innymi parametrami). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

21 Metoda Morrisa wyniki Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, R T Wynik modelu: τ Przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [90% x i, 100% x i ] N ω = {90% x i, 92% x i,..., 100% x i } N Dla ka»dego parametru losowano R = 1000 punktów. Nominalne warto±ci parametrów przyj to jak w tabeli 1. Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Modykacje w stosunku do oryginalnej metody Morrisa: symetryczne potraktowanie punktu x, obliczanie wzgl dnej zmiany τ zamiast ilorazów ró»nicowych, rozwa»anie warto±ci bezwzgl dnej wzgl dnej zmiany wyniku. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

22 Metoda Morrisa wyniki EGFR LDLR Róznica czasu relaksacji k off R T k on V k e k off k on R T V k e TfR VtgR Róznica czasu relaksacji k off R T k on V k e k off k e R T V k on Wyniki metody Morrisa: kolejno± parametrów inna ni» dla metody lokalnej, ale podziaª parametrów na istotne, umiarkowanie istotne oraz nieistotne zgodny z poprzednimi wynikami. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

23 Metody globalne teoria Y = f (X 1, X 2 ) Rozwa»my model: Y = f (X 1,..., X N ), gdzie X i parametry modelu, Y wynik modelu. X 2 Ω X 1 Globalne metody analizy wra»liwo±ci uwzgl dniaj caª przestrze«zmienno±ci parametrów Ω. Celem analizy jest okre±lenie, w jakich proporcjach wej±ciowe parametry modelu wpªywaj na jego wynik. Do najcz ±ciej stosowanych metod nale» : analiza regresji, metody oparte o analiz wariancji. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

24 Metody globalne teoria analiza wariancji ( ) D 2 (Y ) = D 2 (E (Y X i )) +E D 2 (Y X i ) }{{} V i Wpªyw parametru X i na wariancj Y : V i = D 2 (E (Y X i )). Wpªyw interakcji parametrów X i i X j na wariancj Y : V ij = D 2 (E (Y X i, X j )) D 2 (E (Y X i )) D 2 (E (Y X j )). Analogicznie deniuje si wpªyw interakcji wi kszych grup parametrów na wariancj wyniku modelu V i 1...i k. Wariancj Y mo»na przedstawi w postaci sumy: D 2 (Y ) = i V i + i<j V ij + + V 1...N. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

25 Metody globalne teoria analiza wariancji Dziel c cz ±ciow wariancj przez caªkowit wariancj wyniku V = D 2 (Y ), otrzymujemy wspóªczynniki wra»liwo±ci: S i 1...i k = V i1...i k V. Ze wzgl du na koszt oblicze«na ogóª estymuje si tylko warto± S i. Je±li N i=1 V i V, to znaczy,»e na wariancj du»y wpªyw maj interakcje parametrów. Warto obliczy wówczas wspóªczynniki wra»liwo±ci caªkowitej: S T i = E ( D 2 (Y X i ) ), D 2 (Y ) mierz ce wpªyw na wynik parametru X i w interakcjach ze wszystkimi mo»liwymi kombinacjami parametrów. Np. dla modelu Y = f (X 1, X 2, X 3 ) mamy: S T 1 = S 1 + S 12 + S 13 + S 123. Najwa»niejsze metody: Sobol (1990), FAST (lata 70.). Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

26 Metody globalne teoria FAST FAST Fourier Amplitude Sensitivity Test Metoda opracowana w latach 70. XX wieku (Cukier et al. 1973, 1975, 1978, Schaibly et al. 1973, Koda et al. 1979). Pozwala estymowa globalne wspóªczynniki wra»liwo±ci pierwszego rz du S i. Wersja rozszerzona (Saltelli et al. 1999) umo»liwia uzyskanie estymatorów wspóªczynników wra»liwo±ci caªkowitej S T i. Pomysª polega na przeszukiwaniu przestrzeni Ω wzdªu» krzywej, okre±lonej za pomoc równa«parametrycznych, b d cych funkcjami okresowymi o ró»nych cz stotliwo±ciach. W punktach tej krzywej oblicza si wynik modelu Y, który równie» wykazuje zachowania oscyluj ce. Wykorzystanie wªasno±ci szeregów Fouriera umo»liwia obliczenie estymatorów wspóªczynników wra»liwo±ci. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

27 Metody globalne teoria FAST Rozwa»my model Y = f (X 1,..., X N ) i przyjmijmy X i U [0, 1]. Przestrze«zmienno±ci parametrów Ω = [0, 1] N przeszukuje si wzdªu» krzywej K : X i (s) = π arc sin sin (ω i s), gdzie ω i to odpowiednio dobrane cz stotliwo±ci, za± s R. 1.0 X Przykªad krzywej K dla Y = f (X 1, X 2 ) oraz ω 1 = 49, ω 2 = X1 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

28 Metody globalne teoria FAST Je±li cz stotliwo±ci ω i speªniaj warunek: N a i ω i 0, a i Z, i=1 krzywa K wypeªnia g sto przestrze«ω. Zachodzi wówczas równo± (Weyl 1938): f m (X) dx = Ω lim T + 1 2T T T f m (s) ds, gdzie f (s) = f (X 1 (s),..., X N (s)). Otrzymujemy zatem nast puj cy wzór na wariancj wyniku modelu: V = D 2 (Y ) = lim T + 1 2T T T f 2 (s) ds [ lim T + 1 2T T T f (s) ds] 2. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

29 Metody globalne teoria FAST Z powodu sko«czonej precyzji oblicze«numerycznych nie jest mo»liwe uzyskanie zbioru cz stotliwo±ci {ω i } N i=1 speªniaj cego powy»szy warunek. W metodzie FAST przyjmuje si,»e ω i N +. Funkcja Y = f (s) jest wówczas okresowa o okresie 2π, co pozwala przybli»y wariancj wyniku Y wzorem: Ṽ = 1 π [ 1 π 2 f 2 (s) ds f (s) ds]. (1) 2π π 2π π Poprzez dobór odpowiednich cz stotliwo±ci ω i oraz cz stotliwo±ci próbkowania wzdªu» krzywej K mo»na zminimalizowa bª d tego przybli»enia. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

30 Metody globalne teoria FAST Funkcj Y = f (s) jako okresow mo»na przedstawi w postaci sumy szeregu Fouriera: gdzie: f (s) = + j= (A j cos (js) + B j sin (js)), A j = 1 π 2π π f (s) cos (js)ds, B j = 1 π 2π π f (s) sin (js)ds. Pami taj c,»e chcemy mierzy amplitud, rozwa»my kwadrat widma amplitudowego Λ j = A 2 j + B 2 j. Na mocy twierdzenia Parsevala ma miejsce równo± : Λ j = 1 π f 2 (s) ds. (2) 2π π j Z Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

31 Metody globalne teoria FAST Porównuj c wzory (1) i (2) otrzymujemy estymator wariancji Y : V = 2 oraz estymator wariancji warunkowej warto±ci oczekiwanej Y pod warunkiem X i V i = 2 + j=1 + p=1 Λ j. Λ pωi. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

32 Metoda FAST wyniki Dane wej±ciowe: V, k on, k o, k e, R T Wynik modelu: τ Przestrze«zmienno±ci parametrów: Ω = [90% x i, 100% x i ] N Tabela: Cz stotliwo±ci wykorzystane w rozszerzonej wersji algorytu FAST do estymacji wspóªczynników S i oraz S T i. ω i cz stotliwo±ci pozostaªych parametrów 49 1, 3, 5, 7 Warto± τ obliczono przy pomocy procedury ode15s programu MATLAB. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

33 Metoda FAST wyniki EGFR LDLR TfR VtgR S i S T i S i S T i S i S T i S i S T i V 0,143 0,146 0,215 0,219 0,218 0,222 0,003 0,008 k on 0,144 0,148 0,238 0,241 0,241 0,245 0,003 0,008 k o 0,483 0,487 0,309 0,314 0,300 0,305 0,528 0,533 k e 0,093 0,096 0,007 0,008 0,005 0,006 0,449 0,456 R T 0,138 0,141 0,215 0,219 0,218 0,222 0,002 0,008 Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

34 Metoda FAST wyniki EGFR EGFR S i = Si S i T Si k off k on V R T k e k off k on V R T k e LDLR LDLR Si S i = 0.98 S i T Si k off k on R T V k e k off k on R T V k e Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

35 Metoda FAST wyniki TfR TfR Si S i = 0.98 S i T Si k off k on R T V k e k off k on R T V k e VtgR VtgR Si S i = 0.99 S i T Si k off k e V k on R T k off k e V k on R T Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

36 Wnioski W przypadku systemu receptorów bªonowych model deterministyczny dobrze opisuje badane zjawiska, nie ma konieczno±ci odwoªywania si do modelu stochastycznego. Model receptorów bªonowych zachowuje si jak liniowy. Zaobserwowano silny zwi zek mi dzy wra»liwo±ci receptora na pewne parametry a peªnion przez niego w organizmie funkcj. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37

37 Dzi kuj za uwag. Anna Naª cz (MIMUW) Analiza wra»liwo±ci modelu receptorów 7 IV / 37