Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Topotecan in therapy of small cell lung cancer

Transkrypt

1 Ocena wartości topotekanu w drugiej linii leczenia drobnokomórkowego raka płuca. Doniesienie wstępne Effect of Topotecan as a second line treatment in small cell lung cancer patients. Preliminary report Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Topotecan in therapy of small cell lung cancer mgr Beata Biernacka 1, dr hab. n med. Paweł Krawczyk 1, dr n med. Jarosław Buczkowski 1, Anna Siwiec 1, Katarzyna Perżyło 1, prof. dr hab. n med. J. Milanowski 1,2 1. Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Milanowski 1. Instytut Medycyny Wsi w Lublinie Autor do korespondencji: Beata Biernacka Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie ul. Jaczewskiego 8, Lublin beatabierncka1963@o2.pl tel fax

2 Streszczenie polskie Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) jest nowotworem złośliwym o dużej agresywności oraz wysokim potencjale wzrostu i tworzenia przerzutów. Odpowiedź na leczenie pierwszej linii uzyskuje się często, lecz jest ona zwykle krótkotrwała. Nawrót choroby występuje u niemal wszystkich chorych w stadium choroby rozległej i większości chorych w stadium choroby ograniczonej. Wybór chemioterapii drugiej linii zależy od wielu czynników, w tym od pierwotnie zastosowanych leków i uzyskanej odpowiedzi, czasu od zakończenia pierwszego leczenia do progresji oraz stanu sprawności chorego. Najczęściej w leczeniu II linii stosuje się schemat chemioterapii, za pomocą którego uzyskano długotrwałą remisję w I linii leczenia. Coraz częściej w leczeniu II linii wykorzystuje się monoterapię topotekanem, szczególnie u chorych w złym stanie sprawności. Celem pracy była ocena wyników monoterapii topotekanem oraz określenie wpływu czynników predykcyjno-rokowniczych na skuteczność terapii. Badania objęły 42 chorych na DRP w uogólnionym stadium. W grupie 21 chorych stosowano monoterapię topotekanem, natomiast u pozostałych chorych inne schematy chemioterapii. Za pomocą testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego przeżycia mają m. in.: wiek powyżej 65 lat (HR=2,35), wystąpienie niedokrwistości (HR=1,83) oraz zły stan sprawności (HR=1,51). Stworzono skalę predykcyjno-rokowniczą, która objęła 6 czynników wypunktowanych w zależności od wartości HR. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było nieistotnie wyższe (p=0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w porównaniu do grupy chorych z punktacją 10 i więcej punktów wg zaproponowanej skali. Skala ta okazała się nieprzydatna w prognozowaniu przebiegu DRP u chorych otrzymujących inną chemioterapię. Obiektywną odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 5 chorych (24%). Precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem może przynieść poprawę długości życia i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi wśród leczonych chorych. Słowa kluczowe: drobnokomórkowy rak płuca, chemioterapia drugiej linii, całkowite przeżycie, Topotekan

3 Abstract Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy with high propensity for early regional and distant metastasis. Response rate to first-line chemotherapy is high but typically short-lived. All patients with extensive disease and majority with limited disease have recurrence of disease. The choice of second-line chemotherapy in cases of progression depends on many factors, including type of first-line chemotherapy, response to treatment, progression-free survival and patients performance status. No standard second line treatment has been established until recently. Monotherapy with topotecan is widely used in second-line treatment especially in patients in poor performance status. The aim of the study was to evaluate the results of monotherapy with topotecan. We also determined the predictive markers which could affect the therapeutic effect of topotecan. The examined the group consisted of 42 patients with extensive stage of SCLC. Cox regression model was used to establish adverse factors, which were prognostic for overall survival for our patients divided for two groups according to administrated chemotherapy: 21 topotecan-treated patients and 21 patients with standard chemotherapy. Six variables that gave a maximum hazard ratio (HR) were used in the final model, e.g.: the age above 65 (HR=2,35), anemia (HR=1,83) and poor performance status (HR=1,51). These variables were given the points according to their significant level and HR. In Kaplan-Meier analysis, in the group of patients treated with topotecan, the higher survival probability was noted for patients scored below 10 points than for patients scored above 10 points. The prognostic scale was not useful for patients with other scheme of chemotherapy. Five partial responses (24%) in topotecantreated patients were noted. Precisely qualification of patients to topotecan monotherapy in second-line treatment may be effective to prolong survival and increase the percentage of SCLC patients with objective response. Key words: small cell lung cancer, second-line chemotherapy, Topotecan, overal survival

4 Wstęp Drobnokomórkowy rak płuca (DRP; ang. small cell lung cancer, SCLC) wykazuje znaczną podatność na chemioterapię, która stanowi podstawową metodę leczenia tego nowotworu. W postaci ograniczonej standardowym postępowaniem jest stosowanie chemioterapii w połączeniu z radioterapią. W postaci rozległej stosowana jest chemioterapia oraz w wyjątkowych przypadkach radioterapia w leczeniu paliatywnym w okresie nawrotu. U chorych z postacią ograniczoną nowotworu, u których osiągnięto całkowitą odpowiedź na leczenie istnieje wysokie ryzyko wystąpienia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Zastosowanie elektywnego napromieniania mózgu zmniejsza ryzyko rozsiewu do tego narządu o połowę. Rola elektywnego napromieniania chorych bez całkowitej remisji nowotworu w klatce piersiowej i w uogólnionej postaci nowotworu jest niejasna [1, 2, 11]. W chemioterapii I linii znaczącą aktywność przeciwnowotworową wykazują: cisplatyna, etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna. Najczęściej stosowany jest schemat PE: skojarzenie cispaltyny z etpozydem lub KE (połączenie karboplatyny z etopozydem) oraz schemat CAV: skojarzenie cyklofofamidu, doksorubicyny i winkrystyny. Za wyborem schematu PE w leczeniu I linii przemawia synergizm obu leków, względnie wysoka aktywność i dobra tolerancja. Nie zaleca się zastępowania cisplatyny karboplatyną chyba, że w sytuacji wyraźnych przeciwwskazań do leczenia cisplatyną, np. w sytuacji niewydolności nerek. Rzadziej stosuje się inne schematy leczenia: CAE (cyklofosfamid, doksorubicyna i etopozyd), V-ICE (karboplatyna, ifosfamid, etopozyd i winkrystyna) oraz VIP-E (etopozyd, ifosfamid i cisplatyna uzupełnione epirubicyną). Pod wpływem chemioterapii u 80-90% pacjentów uzyskiwana jest odpowiedź, która trwa zwykle kilka lub kilkanaście miesięcy. Mediana całkowitego czasu życia u chorych nieleczonych z postacią ograniczoną wynosi 3 miesiące, a z postacią rozległą 1,5 miesiąca.

5 Prawidłowe leczenie wydłuża medianę życia chorych z postacią ograniczoną do miesięcy, a z postacią rozległa do 9-11 miesięcy [3,4, 5]. Leczenie I linii oznacza stosowanie chemioterapii u chorych uprzednio nieleczonych niezależnie od stadium zaawansowania choroby. Chemioterapię II linii można rozważyć u pacjentów w dobrym stanie sprawności z nawrotem choroby, po wcześniejszym uzyskaniu odpowiedzi na leczenie w chemioterapii I linii i u chorych z opornością na chemioterapię I linii. W przypadku remisji dłuższej niż 3 miesiące od zakończenia chemioterapii I linii stosuje się ponownie leki wykorzystywane pierwotnie, zaś w przypadku wczesnej progresji inną chemioterapię wielolekową lub topotekan w monoterapii [6]. Topotekan jest inhibitorem topoizomerazy I, która zmniejsza napięcie torsyjne DNA poprzez indukowanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici. Połączenie topotekanu z kompleksem topoizomerazy I-DNA uniemożliwia odtwarzanie wiązań w miejscach pęknięć i uszkadza dwuniciową strukturę DNA, przez co lek działa cytotoksycznie na komórki dzielące się, w tym nowotworowe [7]. Wśród nowych cytostatyków, których zastosowanie w nawrotowym DRP wydaje się uzasadnione, wymienia się syntetyczną 9-aminoantracyklinę o nazwie amrubicyna [8]. Pewne nadzieje budzi wzmocnienie cytototoksycznego działania amrubicyny przez inhibitor kinazy tyrozonowej c-kit o nazwie imatinib. Amrubicyna blokuje topoizomerazę I, natomiast imatinib uniemożliwia fosforylację kinazy Akt, blokując tym samym jeden z głównych szlaków sygnałowych komórek nowotworowych, którego aktywacja jest niezbędna do proliferacji komórek i powstawania przerzutów odległych. Skuteczność takiej chemioterapii została potwierdzona jedynie w badaniach in vitro [9,7].

6 Cel pracy Celem pracy była ocena wyników leczenia II linii chorych na DRP w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie w latach za pomocą monoterapii preparatem topotekan w porównaniu do innych rodzajów chemioterapii. Celem pracy było także określenie prostych klinicznych czynników predykcyjno-rokowniczych, które mogą pomóc w kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem.

7 Materiały i metody Grupa badana liczyła 42 chorych na DRP, których od maja 2005 roku do marca 2009 roku leczono w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Badanie miało charakter retrospektywny i dotyczyło chorych leczonych w warunkach prawdziwej kliniki. Kwalifikacja do leczenia topotekanem lub innym schematem była przeprowadzona głównie na podstawie efektu leczenia I linii. Jeśli remisja po I linii leczenia była długotrwała (powyżej 3 miesięcy) stosowano chemioterapię w skład, której wchodziły związki platyny. Jeżeli odpowiedź była niezadowalająca lub wystąpiły powikłania chemioterapii opartej na platynie, w II linii leczenia stosowano topotekan. W grupie badanych pacjentów, u których nie stosowano topotekanu w II linii leczenia, u 13 chorych zastosowano w I i II linii schemat oparty o związki platyny. W przypadku 6 chorych schemat PE lub KE zastąpiono schematem CAV. W przypadku 2 chorych leczonych schematem CAV w I linii zastosowano schemat PE w II linii leczenia. U 21 pacjentów z progresją DRP, po wcześniejszej chemioterapii, stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m 2 /dobę, u kolejnych 21 chorych stosowano inne schematy chemioterapii II linii. Wszyscy chorzy w momencie zastosowania chemioterapii II linii byli w stadium choroby uogólnionej (ang. extensive disease, ED). Przed rozpoczęciem podawania topotekanu i innych schematów chemioterapii II linii wykonano badania obrazowe konwencjonalne zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, tomografię komputerową klatki piersiowej (TK) i w niektórych przypadkach rezonans magnetyczny (MR) mózgu (ew. TK mózgu), scyntygrafię kośćca i USG jamy brzusznej. Dokonano oceny stopnia sprawności chorych według skali Zubroda w obu grupach pacjentów przed rozpoczęciem stosowania chemioterapii I linii. W momencie rozpoczęcia

8 leczenia II linii u chorych przeprowadzono ponowną ocenę ogólnego stanu sprawności według skali Zubroda ECOG-WHO. W grupie leczonej topotekanem stwierdzono 6 chorych z przerzutami do mózgu, 8 z przerzutami do wątroby, 2 z przerzutami do mózgu i wątroby, 2 z przerzutami do nerek. W grupie leczonej inną chemioterapią II linii było 7 chorych z przerzutami do wątroby, 5 z przerzutami do mózgu, 1 z przerzutami do wątroby i mózgu i 4 z przerzutami do nerek. Pozostali chorzy byli zakwalifikowani do stadium ED z uwagi na miejscowe zaawansowanie zmian. Dane demograficzne, stan sprawności chorych rodzaj zastosowanych schematów leczenia I i II linii (w przypadku chorych w ograniczonym stadium (ang. limited diseases,ld) oprócz chemioterapii stosowano radioterapię), liczbę cykli terapii oraz czas od zakończenia I linii do rozpoczęcia II linii w badanej populacji przedstawia Tabela 1. Na podstawie badań laboratoryjnych określono występowanie niedokrwistości (poziom hemoglobiny i erytrocytów) oraz uogólnionego stanu zapalnego (liczba i odsetek neutrofili, limfocytów, liczba leukocytów krwi obwodowej, poziom CRP i wartość OB). Zanotowano również wystąpienie neutropenii w trakcie pierwszego miesiąca leczenia II linii oraz liczbę płytek krwi. Oceniono występowanie i wielkość ubytku wagi ciała w ciągu 6 miesięcy poprzedzających leczenie (Tabela 1). Na podstawie testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia ma 6 czynników. Czynniki te uzyskały punktację w zależności od wartości ryzyka względnego (hazard ratio; HR) skrócenia przeżycia i poziomu istotności p. Ze względu na niewielką grupę badaną, do sporządzenia skali predykcyjno-rokowniczej zakwalifikowano także te czynniki, których wpływ na przeżycie był nieistotny (p w przedziale 0,1-0,25), ale wartość HR była wyższa od 1,5. W związku z tym analiza ma charakter szacunkowy i w dużej mierze arbitralny. Czynnik o

9 wartości p<0,05 otrzymał 6 punktów, pozostałe czynniki wartości pośrednie. Wybrano następujące niekorzystne czynniki predykcyjno-rokownicze chemioterapii: Wiek powyżej 65 roku życia 2 pkt. Ubytek masy ciała (3-5% - 2 pkt, powyżej 5% - 4 pkt) Stan sprawności (PS =0 0 pkt, PS=1 2 pkt, PS=2 4 pkt). Czas pomiędzy I i II linią leczenia cytotoksycznego (6-12 miesięcy- 2 pkt, 6-3 miesięcy 4 pkt, mniej niż 3 miesiące 6 pkt) Niedokrwistość (spadek Hb o 2g% poniżej normy -2 pkt, o 4g% - 4 pkt, 6g% - 6 pkt). Obecność stanu zapalnego (70% neutrofili i leukocytoza tys. 2 pkt, 80% neutrofile i leukocytoza powyżej 15 tys., podwyższone stężenie CRP i OB 4 pkt.). Obliczano całkowity czas życia (ang. overall survival, OS) chorych od momentu diagnozy do zgonu, a także od momentu rozpoczęcia II linii chemioterapii do zgonu. Metodę Kaplana Meiera zastosowano do oceny prawdopodobieństwa przeżycia chorych w zależności od zastosowanego leczenia. Model Coxa wykorzystano do wyliczenia ryzyka względnego (HR) przeżycia dla grup chorych różniących się danymi demograficzno-klinicznymi. Obliczeń statystycznych dokonano w oparciu o program Statistica 8.0.

10 Wyniki U osób leczonych w II linii topotekanem, odpowiedź na leczenie I linii uzyskano u 16 (76%) chorych. U 3 chorych (14%) doszło do stabilizacji choroby. U osób otrzymujących inną niż topotekan chemioterapią II linii, w trakcie leczenia I linii stabilizację choroby obserwowano u 4 pacjentów, natomiast częściową remisję stwierdzono u 10 chorych (42,8%), a całkowitą u 3 chorych (14,28%). W wyniku stosowania topotekanu uzyskano u 5 osób (23,8%) obiektywną odpowiedź w postaci częściowej remisji. U dalszych dwóch chorych doszło do stabilizacji DRP. Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem występowała tylko u chorych, którzy wcześniej odnieśli korzyść ze stosowania leczenia I linii. Częściową odpowiedź na leczenie II linii po zastosowaniu innego schematu chemioterapii stwierdzono tylko u 1 chorego, a u 4 chorych stabilizację DRP. Remisja częściowa i stabilizacja choroby po leczeniu II linii topotekanem były istotnie częstsze niż po innych schematach leczenia (χ 2 =5,56; p<0,05). Natomiast, mediana całkowitego czas życia od momentu zastosowana II linii leczenia nie różniła się istotnie pomiędzy badanymi grupami (p=0,59, Tabela 2). Prawdopodobieństwo przeżycia w obu grupach było nieistotnie niższe u chorych leczonych topotekanem niż innym rodzajem chemioterapii II linii (p=0,87, Wykres 1). U chorych, u których doszło do remisji lub stabilizacji choroby (chorzy żyjący) mediana czasu obserwacji wynosiła: w grupie leczonej topotekanem 7 miesięcy, a w grupie otrzymującej inną chemioterapię 8 miesięcy (Tabela 2). Za pomocą testu względnego ryzyka według Coxa przeprowadzono analizę wpływu wybranych czynników predykcyjno-rokowniczych na czas życia chorych otrzymujących II linię chemioterapii. Po przeanalizowaniu poszczególnych czynników stwierdzono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia u chorych leczonych topotekanem

11 wywiera wiek powyżej 65 r.ż. (HR=2,35; p=0,12), występowanie niedokrwistości (HR=1,83, p<0,05) oraz gorszy stopień sprawności (HR=1,51; p=0,16). Jedynie wystąpienie niedokrwistości miało istotny wpływ na całkowity czas życia. U chorych poddanych innym rodzajom chemioterapii II linii nie stwierdzono wpływu analizowanych czynników na całkowity czas życia oceniany od momentu wdrożenia leczenia. Na podstawie tej analizy przyporządkowano poszczególnym czynnikom punktację w zależności od wartości HR i poziomu istotności p wg schematu przedstawionego w materiałach i metodach. Stwierdzono, że wieloparametryczna analiza omawianych czynników metodą Coxa jest nieprzydatna w prognozowaniu całkowitego czasu życia, jeżeli analizie poddano całą grupę chorych (χ 2 =3,39; p=0,75) oraz gdy analizy dokonano w grupie chorych poddawanych chemioterapii innej niż topotekan (χ 2 =3,77; p=0,71). Natomiast w przypadku chorych otrzymujących topotekan w monoterapii analizowany model w sposób nieistotny wpływał na całkowity czas życia chorych (χ 2 =11,09, p=0,086). W przypadku całej grupy chorych (χ 2 =0,029, p=0,86) oraz pacjentów otrzymujących inną chemioterapię niż topotekan (χ 2 =1,89, p=0,17) całkowity czas życia nie zależał od liczby punktów uzyskanych przez poszczególnych chorych na podstawie punktacji czynników predykcyjno-rokowniczych. Natomiast w przypadku chorych leczonych topotekanem całkowity czas życia zależał nieistotnie od liczby punktów uzyskanych przez chorych (χ 2 =2,41, p=0,12). Wyższa liczba punktów niekorzystnie wpływała na przeżycie chorych leczonych topotekanem Zbadano rozkład wyników punktacji poszczególnych pacjentów. Chorych podzielono na grupy, w których punktacja mieściła się do i od 50 percentyla. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było nieistotnie wyższe (0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w porównaniu do

12 grupy chorych z punktacją 10 i więcej punktów wg zaproponowanej skali czynników predykcyjno-rokowniczych (Wykres 2). Na granicy istotności był wpływ wieku chorych (Wykres 3) oraz występowania niedokrwistości (Wykres 4) na prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów poddanych monoterapii topotekanem. Zależności takich nie stwierdzono w grupie chorych poddawanych innej chemioterapii.

13 Dyskusja Leki cytotoksyczne działają na komórki szybko dzielące się, dlatego nowotwory o dużym indeksie proliferacyjnym, takie jak DRP, są bardziej wrażliwe na ich działanie niż nowotwory wolno proliferujące. Znaczącą aktywność przeciwnowotworową w DRP wykazują leki o działaniu alkilującym (cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, isofosfamid), których mechanizm cytotoksycznego działania polega na uszkodzeniu biologicznej aktywności DNA. Współcześnie, DRP zwykło się traktować w czasie rozpoznania jako chorobę uogólnioną. Przesłanką do zastosowania chemioterapii wielolekowej jest w tym przypadku występowanie komórek nowotworowych w różnej fazie cyklu komórkowego i różnej zdolności do proliferacji. Dlatego też schematy wielolekowe dają o 30% większy odsetek obiektywnych odpowiedzi niż monoterapia za pomocą związków platyny, ifosfamidu lub etopozydu [10,11]. Wyjątkiem jest w tym przypadku monoterapia topotekanem w II linii leczenia, coraz powszechniej stosowana w nawrotowym DRP. Wyodrębnienie klonów komórek nowotworowych opornych na cytostatyki stosowane w I linii chemioterapii, zmusza do zastosowania leków o innym mechanizmie działania. Topotekan i irynotekan są syntetycznymi i półsyntetycznymi pochodnymi kaptotecyny i w odróżnieniu od etopozydu i tenipozydu, które są inhibitorami topoizomerazy II, blokują działanie topoizomerazy I. Topotekan w monoterapii jest zalecany jako jedna z najważniejszych opcji leczenia II linii u chorych, u których wcześniejsza chemioterapia wielolekowa, zawierająca związki platyny, okazała się nieskuteczna [12]. Odsetek obiektywnych odpowiedzi u chorych z nawrotowym DRP na monoterapię topotekanem waha się w szerokich granicach od 10 do nawet 40%. Zanotowano także znaczącą poprawę jakości życia i wydłużenie czasu życia chorych leczonych w II linii

14 topotekanem w porównaniu do chorych nie otrzymujących chemioterapii [13, 14, 15]. Ponadto wiele badań, wskazuje na brak kumulacji topoteknu w zdrowych tkankach oraz mniejsze nasilenie toksyczności hematologicznej (granulocytopenia u około 30% chorych, trombocytopenia u około 7% chorych, niedokrwistość u około 25% chorych) występującej po topotekanie w porównaniu do innych cytostatyków stosowanych w DRP [16,17]. Zdolność topotekanu do przenikania przez barierę krew-mózg jest odpowiedzialna za opisywane w literaturze przypadki remisji przerzutów do centralnego układu nerwowego [18]. Zwracają jednak uwagę rozbieżności w wynikach uzyskiwanych przez poszczególnych autorów związane prawdopodobnie z różnicami w sposobie kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem [16,17]. W badaniu III fazy autorstwa O Brien i wsp. oceniano skuteczność leczenia doustnym topotecanem w dawce 2,3 mg/m 2 /d w porównaniu do efektu placebo u chorych z nawrotowym DRP, otrzymujących dodatkowo najlepszą terapię wspomagającej (ang. best supportive care; BSC). Częściową remisję uzyskano u 7% chorych, a stabilizację choroby u 44% pacjentów leczonych topotekanem. Mediana całkowitego czasu życia w grupie chorych leczonych topotekanem wynosiła 6,5 miesiąca, a u chorych otrzymujących BSC 3,5 miesiąca. Niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie był krótki czas od zakończenia I linii leczenia do rozpoczęcia II linii [19]. W drugiej kolejności przystąpiono do badań porównujących efektywności terapii topotekanem i innym schematem chemioterapii w II linii leczenia DRP. Badania von Pawel i wsp. obejmowały chorych leczonych schematem CAV (n=104) lub poddanych monoterapii topotekanem (n=107) z powodu progresji po I linii leczenia opartej o związki platyny. Odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 24% chorych, a stabilizację w tej grupie u 20% pacjentów. Nieznacznie gorsza była odpowiedź na leczenie schematem CAV,

15 odpowiednio: 18% i 20%. Mediana czasu życia chorych w obu grupach była identyczna i wynosiła 5,5 miesiąca [20]. Inne badanie III fazy, prowadzone przez JR Eckarda i wsp, dotyczyło porównania skuteczności doustnego (2,3 mg/m 2 /d) i dożylnego (1,5 mg/m 2 /d) topotekanu w nawrotowym DRP. Badanie objęło 309 chorych. Nie wykazano wyższości żadnej z metod leczenia. Przy leczeniu doustnym topotekanem odsetek odpowiedzi wynosił 18,3%, a mediana całkowitego czasu życia 9 miesięcy. Natomiast w przypadku leczenia doustnego, odsetek odpowiedzi wynosił 21,9%, a mediana całkowitego czasu życia 9,5 miesiąca [21] Warto zwrócić uwagę, że w tym badaniu efekt leczenia topotekanem był lepszy niż w badaniu O Brien i wsp., a jeśli chodzi o medianę czasu przeżycia, także von Pawel i wsp. A. Adrizzoni i wsp. zwrócili uwagę na różnice w skuteczności leczenia nawrotowego DRP za pomocą topotekanu w zależności od wrażliwości chorych na chemioterapię I linii. U pacjentów wrażliwych na działanie cytostatyków i z remisją po I linii leczenia trwającą ponad 90 dni, odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 38%, przy czym aż 13% stanowiły całkowite remisje. Mediana całkowitego czasu życia tych chorych wynosiła około 7,5 miesiąca. Natomiast wśród chorych opornych na działanie cytostatyków I linii, odsetek odpowiedzi wynosił zaledwie 6%, a mediana przeżycia chorych jedynie 5 miesięcy [22,16]. Podobne wyniki uzyskał O Brien i wsp. Badania te uzmysławiają, jak istotną rolę w analizie skuteczności leczenia topotekanem ma dobór chorych do badanych grup. W naszym badaniu odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 24% i był wysoki w porównaniu do wyników uzyskanych przez innych autorów. Zaznaczyć jednak należy, że w grupie naszych chorych znalazło się aż 76% pacjentów, którzy wykazywali obiektywną odpowiedź na chemioterapię I linii. Wpływało to prawdopodobnie na stosunkowo wysoki odsetek odpowiedzi na terapię topotekanem, ale okazało się nie mieć wpływu na czas życia chorych. Krótki czas remisji na leczenie I linii był jednak istotnym niekorzystnym

16 czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie chorych leczonych topotekanem. Czas od zakończenia I linii do rozpoczęcia monoterapii topotekanem uzyskał punktację w skali ocenianych przez nas niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych. Mediana całkowitego czasu życia chorych po zastosowaniu topotekanu wynosiła w badanej przez nas grupie zaledwie 3,5 miesiąca. Wynikało to prawdopodobnie z heterogenności grupy, w której znaleźli się chorzy w granicznym stanie sprawności (PS=2/3), który umożliwiał jeszcze kwalifikację do leczenia oraz chorzy z przerzutami odległymi, w tym kilku z przerzutami do dwóch różnych narządów. Nie zaobserwowaliśmy przy tym spektakularnej skuteczności topotekanu w redukcji wielkości przerzutów do centralnego układu nerwowego. Natomiast mediana czasu obserwacji chorych żyjących, którzy mieli remisję lub stabilizację choroby po leczeniu topotekanem była wysoka i wynosiła 7 miesięcy. Była to grupa w dobrym stanie sprawności i długim czasem remisji po leczeniu I linii. Zastosowanie topotekanu u chorych w gorszym stanie sprawności (PS=2) i po 65 roku życia usprawiedliwiają wyniki badania J. Treat i wsp. Autorzy ci stwierdzili, że u chorych w dobrym stanie sprawności (n=381) odsetek odpowiedzi na monoterapię topotekanem w II linii wynosił 14%, natomiast u chorych w stanie sprawności PS=2 (n=98) był nawet wyższy i wynosił 17%. Jednak chorzy w podeszłym wieku i w gorszym stanie sprawności wykazywali więcej działań niepożądanych chemioterapii (zwłaszcza niedokrwistość i małopłytkowość) i wymagali często redukcji dawki topotekanu. Co więcej zły stan sprawności był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Mediana czasu życia chorych z PS=0 wynosiła ponad 9 miesięcy, z PS=1 6,5 miesiąca, natomiast u pacjentów z PS=2 tylko 4 miesiące [23]. Ta obserwacja wyjaśnia również złe efekty leczenia naszych chorych. Wprawdzie odsetek odpowiedzi na leczenie był wysoki i wynikał z wcześniejszej odpowiedzi na chemioterapię I linii, jednak skrócenie mediany całkowitego czasu życia wiązało się w dużej

17 mierze ze złym stanem sprawności chorych zakwalifikowanych to terapii topotekanem. Ocena stanu sprawności była jednym z najważniejszych czynników predykcyjno-rokowniczych. Do klasycznych, korzystnych czynników prognostycznych u pacjentów z rakiem płuca należą także brak znacznego ubytku masy ciała, brak niedokrwistości oraz zaburzeń w odpowiedzi immunologicznej (zarówno granulocytopenia lub agranulocytoza, jak i obecność stanu zapalnego), normalny poziom LDH oraz wiek poniżej 70 roku życia [24]. W stadium choroby uogólnionej, oprócz wymienionych czynników, lepsze rokowanie dotyczy pacjentów z pojedynczym ogniskiem przerzutowym i niewielkim miejscowym stopniem zaawansowania choroby [25]. Większość z tych czynników miała zastosowanie w konstruowaniu modelu predykcyjno-rokowniczego u naszych chorych leczonych topotekanem Ostatniego z wymienionych czynników nie wykorzystaliśmy w przeprowadzonej analizie, gdyż u większość naszych pacjentów zdiagnozowano przerzuty odległe DRP, a miejscowe zaawansowanie choroby było znaczne. Znając niekorzystne czynniki predykcyjno-rokownicze, stworzyliśmy sumaryczną skalę, która mogłaby zostać wykorzystana w prognozowaniu efektów leczenia II linii DRP. Zgodnie z przewidywaniami okazało się, że chorzy leczeni topotekanem i obarczeni największą liczbą niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych, charakteryzują się gorszym rokowaniem niż chorzy bez tych czynników. Stworzona przez nas skala nie znalazła jednak zastosowania w przypadku chorych leczonych innym schematem chemioterapii II linii. Wynika to prawdopodobnie z faktu heterogenności tej grupy, przede wszystkim z różnic w schematach stosowanego leczenia II linii i w liczbie cykli chemioterapii. Nasze badania potwierdziły skuteczność topotekanu w leczeniu II linii nawrotowego DRP w postaci uogólnionej. Stosowanie wieloparametrycznej analizy czynników predykcyjno-rokowniczych może być użyteczne w kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem. Jest to silny argument przemawiający za prowadzeniem dalszych badań nad

18 topotekanem, gdyż obecnie jest on lekiem o najlepiej poznanej skuteczności i tolerancji w leczeniu nawrotowego DRP [26]. W związku z tym trwają badania nad możliwością wykorzystania topotekanu w leczeniu I linii chorych w różnym stadium zaawansowania DRP. Eckard i wsp. porównywali skuteczność dwóch schematów leczenia: doustnego topotekanu w połączeniu z cisplatyną (n=389) i klasycznego schematu PE (n=395). W obu leczonych grupach uzyskano ponad 60% obiektywnych odpowiedzi i medianę czasu życia chorych ponad 10 miesięcy. Jednak odsetek chorych z poważnymi powikłaniami hematologicznymi był znacznie mniejszy wśród pacjentów otrzymujących topotekan (59%) niż u chorych leczonych schematem PE (84%) [27]. W nawrotowym raku płuca stosuje się również dwulekowe schematy chemioterapii zawierające topotekan w połączeniu z cisplatyną, pakliatkselem lub winkrytsyną. Odsetek odpowiedzi w tym typie leczenia waha się od 19 do 21%, ale mediana czasu życia chorych rzadko przekracza 4 miesiące. Biorąc pod uwagę liczne powikłania tego typu terapii, nie wykazuje ona wyższości nad monoterapią nawrotowego raka płuca za pomocą topotekanu [16]. Duże nadzieje wiąże się natomiast z wprowadzeniem nowego inhibitora topoizomerazy I amrubicyny do leczenia nawrotowego DRP. W badaniu K. Kaira i wsp. wykazano, że monoterapia tym lekiem przyniosła 44,8% obiektywnych odpowiedzi wśród 66 leczonych chorych oraz wydłużenie mediany czasu życia do 12 miesięcy. Co więcej możliwe było uzyskanie odpowiedzi u 35,3% chorych opornych na działanie cytostatyków stosowanych w I linii leczenia [28]. W badaniu A. Inoue i wsp., porównującym skuteczność topotekanu do amrubicyny w grupie 59 chorych wykazano, że amrubicyna wywołuje odpowiedź u 17% chorych pierwotnie opornych na chemioterapię, podczas gdy za pomocą

19 topotekanu nie udało się w takiej grupie chorych uzyskać obiektywnej odpowiedzi [29]. Być może w niedalekiej przyszłości lek ten zastąpi topotekan w leczeniu II linii DRP.

20 Wnioski 1. Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem w nawrotowym DRP jest możliwa u ponad 20% chorych. Jednak zły stan sprawności, stopień zaawansowania choroby i obecność innych niekorzystnych czynników prognostycznych ograniczają medianę przeżycia chorych leczonych topotekanem do niecałych 4 miesięcy. 2. W II linii leczenia możliwe jest znalezienie czynników predykcyjno - rokowniczych wpływających na czas życia po leczeniu topotekanem. Czynniki te nie mają takiej wartości w innych schematach leczenia II linii. Zaznaczyć jednak należy, że analizowane grupy były bardzo heterogenne i nieliczne. W związku z tym model predykcyjnorokowniczy nie miał istotnego wpływu na całkowity czas życia chorych otrzymujących topotekan (p=0,086). Nie mniej precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem może przynieść poprawę długości życia i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi wśród leczonych chorych.

21 Piśmiennictwo 1. Krzakowski M., Orłowski T., Roszkowsk K., Reinfuss M., Olszewski W., Rameau R., Kowalski D., Konopa K., Jassem J., Jankowska R., Kozielski J., Wojtkiewicz M., Drosik K., Koralewski P. Drobnokomórkowy rak płuca zalecenia diagnostycznoterapeutyczne Grupy Raka Płuca. Pneumonol. Alergolog. Pol. 2007, 75: Jackman D. M., Johnson B. E: Small-cell lung cancer, Lancet 2005; 366: Soffietti R., Costanza A., Laguzzi E. i wsp. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J. Neuro-Oncology 2005; 75: Soffietti R., Costanza A., Laguzzi E. i wsp. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J. Neuro-Oncology 2005; 75: Sundstrom S., Bremnes R. M., Kaasa S. i wsp. Norwegian Lung Cancer Study Group. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J. Clin. Oncol. 2002; 20(24): Simon G., Ginsberg R. J., Ruckdeschel J. C.: Small lung cancer. Chest Surg. Clin. N. Am. 2001; 11:

22 6. Hanna N. H., Einthorn L. H. Small cell lung cancer: state of the art. Clin. Lung Cancer 2002; 4: Gottesman M. M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP dependent transporters. Nature 2002; 2: Yamamoto M., Takakura A., Maruda N. Next-generation anthracycline for the management of small cell lung cancer: focus on amrubicin. Drug Des Devel, 2009; 6; 2: Suyama H., Igishi T., Shigeoka Y. i wsp. Imatinib mesylate (STI571) enhances amrubicin-induced cytotoxic activity through inhibition of the phosphatidylinositol 3- kinase/akt pathway In small cell lung cancer cells. Oncol Rep. 2010; 23(1); Simon M., Argiris., Muren J. R. Progress in the therapy in small-cell lung cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol ;

23 11. Johnson H.F., Janne P. A. Basic treatment considerations using chemotherapy for patiens with small- cell lung cancer Hematol. Oncol. Clin. Norh Am. 2004; 18: Spira A., Ettinger D. S. Mulitidisciplinary management of lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: Garst J. Topotecan an evolving option In the tretment of relapsed small cell lung cancer. The Clin. Risk. Manag. 2007, 3(6): Yip D., Harper D. G. Predictive and prognostic factors in small-cell lung cancer: current status. Lung Cancer 2000; 28; Clarke-Pearson D. L., Van Le I., Iveson T. i wsp. Oral topotecan as single-agent second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: Ardizzoni A. Topotecan in the treatment of recurrent small-cell lung cancer: an update. Oncologist 2004; 9: 4-13.

24 17. O Brien M., Eckardit J., Rameau R. Recent Advances with Topotecan in the Treatment of Lung Cancer. The Oncologist 2007; 12; Korfel A., Oehm C., von Pawel J. i wsp. Response to topotecan of symptomatic brain metastases of small cell lung cancer also after whole-brain irradiation a multicentre phase II study. Eur. J. Cancer, 2002; 38: O Brien ME.,Ciulenau TE., Shparyk Y i wsp. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J. Clin Oncol ; 24 (34) ; von Pawel J., Gatzemeier U., Pujol J. L. i wsp. Phase II comparator study of oral versus intravenous Topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol.2001;19: Eckardt JR., von Pawel J., Pujol JL. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J. Clin Oncol ;25 (22) ; 3387.

25 22. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. Topotecan, a new active drug in secondline treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J. Clin Oncol., vol 15; Treat J., Huang C. H., Lane S., Levin J. Topotecan in the treatment of relapsed smallcell lung cancer patients with poor performance status. Oncologist. 2004; 9: Huria A., Kris G. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J. Clin. 2003; 53: Rocha M. C., Chiappori A. Tretment of relapsed small-cell lung cancer a focus on the evolving role of Topotecan. Lung Cancer 2003; 40: Rosti G., Bevilacqua G., Bidoli P. i wsp. Small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2006; 17: Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z i wsp. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for

26 chemotherapy-naive patients with extensivedisease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24: Kaira K. Sunaga N., Tomizawa Y. A phase II study of amrubicin, a synthetic 9- aminoanthracycline, In patients with previously treated lung cancer. Lung cancer, 2009 Oct. 22; [Pub. Ahead of print] PubMed 29. Inoue A., Sugawara S., Yamazaki K. Randomized phase II trial comparing amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer: North japan Lung cancer Study Group Trial J. Clin Oncol. 2008, 26(33); Płeć Wiek (lata): średnia ± odchylenie standardowe mediana Topotekan K=5 M=16 61,6 ± 7,1 62 Inny II rzut chemioterapii K=3 M=18 62,1± 6,7 63 Liczba chorych wg schematów leczenia Stadium zaawansowania w momencie rozpoczęcia I linii leczenia Topotekan =21 LD=6, ED=15 PE=6, KE=3, CAV=6, KN=3, PN=2, PN a następnie PE=1 LD=9, ED=12

27 Stan sprawności w momencie rozpoczęcia I linii leczenia Stan sprawności w momencie rozpoczęcia II linii leczenia Ubytek wagi ciała w momencie rozpoczęcia II linii leczenia Schemat I linii Liczba cykli Czas pomiędzy zakończeniem I linii i rozpoczęciem II linii leczenia (miesiące) średnia ± odchylenie standardowe mediana PS0=10 PS1=6 PS2=5 PS1=6 PS2=15 3-5%=8 >5%=7 PE=18, PN=1, KE=1, CAV=1 6 cykli=3, 5 cykli=2, 4 cykle =1, 3 cykle=3, 2 cykle=7, 1 cykl=5 3,95 ± 3,093 3 PS0=8 PS1=10 PS2=3 PS0=5 PS1=6 PS2=10 3-5%=4 >5%=6 PE=17, CAV=2, PE a następnie KE=1, CAV a następnie PE=1 PEx6=2, PEx4=1, PEx3=1, PEx2=2, KEx4=3, KNx5=1, KNx2=1, KNx1=1, CAVx7=1, CAVx2=2, CAVx1=3, PNx2=1, PNx1=1, PN/PEx1=1 4,79±3,36 5 Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji. Table 1. Clinical characteristic of examined patients.

28 Topotekan Inny II rzut chemioterapii Czas życia od diagnozy do zgonu (miesiące), liczba chorych zmarłych średnia ± odchylenie standardowe mediana 12 13,35±5, ,16±8,77 12 Czas życia od rozpoczęcia II linii do zgonu (miesiące), średnia ± odchylenie standardowe mediana 4,81±4,1 3,5 4,67 ±5,92 2 Czas obserwacji dla chorych żyjących (miesiące), średnia ± odchylenie standardowe mediana 8,22±5, ,25±12,31 8 Tabela 2. Wpływ rodzaju chemioterapii II linii całkowity czas życia i czas obserwacji chorych z nawrotowym DRP Table 2. Influence of chemotherapy on overall survival observation time in patients with recurrent SCLC

29 p=0,088 Wykres 1. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP w zależności od rodzaju zastosowanej terapii II linii Figure 1. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan or other second-line chemotherapy

30 p=0,097 Rycina 2. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od uzyskanej liczby punktów wg zaproponowanej skali wybranych czynników predykcyjno-rokowniczych Figure 2. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan depending on points by the scale of therapy predictive factors

31 p=0,15 Rycina 3. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od wieku pacjentów Figure 3. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with Topotecan depending on the patient s age.

32 p=0,11 Rycina 4. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od wystąpienia objawów niedokrwistości Figure 4. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with Topotecan depending on anemia symptoms occurrence