Wybrane aspekty badań klinicznych w pediatrii

Transkrypt

1 Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce (Association for Good Clinical Practice in Poland) Wybrane aspekty badań klinicznych w pediatrii Warsztaty Stowarzyszenia 13 stycznia 2015 Dr n.med. Antoni Jędrzejowski

2 Regulacje dotyczące badań klinicznych w pediatrii

3 Deklaracja Helsińska 2013 grupom, które nie są wystarczająco reprezentowane w badaniach medycznych powinno się zapewnić odpowiedni dostęp do udziału w tych badaniach (paragraf 13) badanie medyczne prowadzone z udziałem grupy osób narażonych na wykorzystanie może być uzasadnione tylko, jeśli poszukuje odpowiedzi na potrzeby zdrowotne lub priorytety tej grupy i nie można go przeprowadzić na grupie niebędącej narażoną na wykorzystanie, ponadto grupa, której dotyczy badanie powinna mieć możliwość skorzystania z wiedzy, praktyki lub interwencji, które są jego wynikiem (paragraf 20) wytyczne odnośnie uzyskiwania zgody przedstawiciela ustawowego i małoletniego uczestnika na udział w badaniu (paragraf 28 i 29)

4 Dyrektywa PE i Rady 2001/20/WE Art.4: Badanie kliniczne którego uczestnikami są małoletni Dodatkowe warunki dopuszczalności badania: Świadoma zgoda rodziców lub przedstawiciela ustawowego, zgoda musi odpowiadać domniemanej woli małoletniego i może zostać w każdej chwili wycofana Personel posiada doświadczenie w postępowaniu z małoletnimi Badacz uwzględni jednoznaczne życzenie małoletniego zdolnego do wyrażania opinii i oceny dotyczącego jego odmowy udziału w badaniu lub wycofania z niego Nie są stosowane gratyfikacje finansowe (poza zwrotem poniesionych kosztów) Pacjenci odniosą bezpośrednie korzyści z badania klinicznego, badanie musi bezpośrednio dotyczyć choroby występującej u małoletniego lub być możliwe do przeprowadzenia tylko z udziałem małoletnich Zminimalizowano ból, dyskomfort i lęk Ryzyka dla pacjenta są zdefiniowane i monitorowane w trakcie badania Komisja Etyczna ma w składzie pediatrę lub zasięga jego opinii

5 ROZPORZĄDZENIE PARLAMENTU EUROPEJSKIEGO I RADY (UE) NR 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2014 r. w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi oraz uchylenia dyrektywy 2001/20/WE publikacja w Dzienniku Urzędowym UE 27 maj 2014 rozporządzenie weszło w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym UE rozporządzenie stosuje się po upływie sześciu miesięcy po dniu publikacji zawiadomienia KE o osiągnięciu funkcjonalności Portalu, jednak w żadnym wypadku nie wcześniej niż dnia 28 maja 2016 r.

6 Rozporządzenie 536/2014: warunki prowadzenia badania klinicznego z udziałem uczestników małoletnich (1) uzyskano świadomą zgodę ich wyznaczonego zgodnie z prawem przedstawiciela; badacze lub członkowie zespołu prowadzącego badanie przeszkoleni w zakresie postępowania z dziećmi lub posiadający doświadczenie w tej dziedzinie udzielili małoletnim informacji, o których mowa w art. 29 ust. 2, w sposób dostosowany do ich wieku i dojrzałości umysłowej; badacz respektuje jednoznaczne życzenie małoletniego, który jest zdolny do wyrażania opinii i oceny informacji, o których mowa w art. 29 ust. 2, dotyczące odmowy jego udziału w badaniu klinicznym, lub jego wolę wycofania się z tego badania w każdej chwili; wobec uczestnika lub jego wyznaczonego zgodnie z prawem przedstawiciela nie stosuje się żadnych zachęt ani gratyfikacji finansowych, z wyjątkiem rekompensaty za poniesione koszty i utratę zarobków bezpośrednio związane z udziałem w badaniu klinicznym;

7 Rozporządzenie 536/2014: warunki prowadzenia badania klinicznego z udziałem uczestników małoletnich (2) celem badania klinicznego jest zbadanie sposobów leczenia choroby występującej tylko u małoletnich lub istnieje konieczność przeprowadzenia badania klinicznego z udziałem małoletnich w celu walidacji danych uzyskanych w badaniach klinicznych z udziałem osób zdolnych do wyrażenia świadomej zgody lub uzyskanych z wykorzystaniem innych metod badawczych; badanie kliniczne dotyczy bezpośrednio choroby występującej u danego małoletniego albo ma taki charakter, że można je przeprowadzić tylko z udziałem małoletnich; istnieją podstawy naukowe, aby przypuszczać, że udział w badaniu klinicznym: przyniesie zainteresowanemu małoletniemu bezpośrednie korzyści większe niż związane z nim ryzyko i obciążenia; lub: przyniesie pewne korzyści populacji reprezentowanej przez zainteresowanego małoletniego oraz że takie badanie kliniczne będzie wiązało się jedynie z minimalnym ryzykiem i minimalnym obciążeniem dla zainteresowanego małoletniego w porównaniu do standardowego sposobu leczenia choroby, na którą cierpi dany małoletni.

8 Prawo Farmaceutyczne, art.37.h dodatkowe warunki prowadzenia badania z udziałem małoletnich uzyskano świadomą zgodę przedstawiciela ustawowego i małoletniego na zasadach określonych w art. 25 ustawy o zawodzie lekarza; badacz lub osoba wskazana przez badacza posiadająca doświadczenie w postępowaniu z małoletnimi udzielił małoletniemu zrozumiałych dla niego informacji dotyczących badania klinicznego oraz związanego z nim ryzyka i korzyści; badacz zapewni, że w każdej chwili uwzględni życzenie małoletniego, zdolnego do wyrażania opinii i oceny powyższych informacji, dotyczące jego odmowy udziału w badaniu klinicznym lub wycofania się z tego badania; grupa pacjentów potencjalnie odniesie bezpośrednie korzyści z badania klinicznego, a przeprowadzenie takiego badania klinicznego jest niezbędne dla potwierdzenia danych uzyskanych w badaniach klinicznych, których uczestnikami były osoby zdolne do wyrażenia świadomej zgody, lub w badaniach klinicznych prowadzonych innymi metodami naukowymi; badanie kliniczne bezpośrednio dotyczy choroby występującej u danego małoletniego lub jest możliwe do przeprowadzenia tylko z udziałem małoletnich; badanie kliniczne zaplanowano w taki sposób, aby zminimalizować ból, lęk i wszelkie inne możliwe do przewidzenia ryzyko związane z chorobą i wiekiem pacjenta.

9 Rozporządzenie MZ z dnia 30 kwietnia 2004 w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich badania kliniczne z udziałem małoletnich można przeprowadzić dopiero po ukończeniu fazy II lub III badań klinicznych z udziałem dorosłych w przypadku, gdy nowe produkty lecznicze mają być stosowane wyłącznie lub przede wszystkim u małoletnich, badania kliniczne z ich udziałem mogą rozpocząć się bez poprzedzających je wstępnych badań bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzanych u dorosłych badania kliniczne z udziałem małoletnich można rozpocząć wcześniej niż po ukończeniu fazy II lub III badań klinicznych z udziałem dorosłych w przypadku, gdy produkty lecznicze mają być stosowane zarówno u dorosłych, jak i u małoletnich w stanach zagrożenia życia, jeżeli nie istnieje alternatywna metoda leczenia lub jest ona bardzo ograniczona, a nowa metoda lub produkt leczniczy stanowią znaczący postęp w terapii.

10 Rozporządzenie MZ z dnia 30 kwietnia 2004 w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich wykorzystanie danych z badań klinicznych u dorosłych jest dopuszczalne w przypadku, gdy produkt leczniczy będzie stosowany u małoletnich w tych samych wskazaniach, co produkt zarejestrowany u dorosłych, przebieg choroby w obu grupach jest zbliżony, a efekt terapii jest porównywalny. W takich przypadkach należy jedynie przeprowadzić badania farmakokinetyki umożliwiające dostosowanie odpowiednich dawek produktu dla małoletnich w celu uzyskania tych samych terapeutycznych stężeń produktu we krwi, co u dorosłych. jeżeli z danym produktem leczniczym prowadzone są badania kliniczne z udziałem małoletnich w różnych grupach wiekowych, wyniki badań przeprowadzonych z udziałem małoletnich starszych należy wykorzystać, jeżeli to możliwe, przy przeprowadzaniu badań klinicznych z udziałem małoletnich młodszych. Wymogu tego nie stosuje się jednak w przypadku badań farmakokinetyki, które należy przeprowadzić dla wszystkich grup wiekowych oraz specyficznych chorób występujących tylko u noworodków urodzonych przedwcześnie lub o czasie.

11 Rozporządzenie MZ z dnia 30 kwietnia 2004 w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich W celu zminimalizowania bólu i dyskomfortu w trakcie trwania badania klinicznego z udziałem małoletnich należy: zapewnić w badaniu klinicznym udział personelu posiadającego wiedzę i umiejętności w zakresie postępowania z małoletnimi; stosować metody mające na celu minimalizację dyskomfortu związanego z wykonywanymi procedurami, w szczególności stosować miejscowe znieczulenie w celu założenia cewników dożylnych, pobierać krew, jeżeli to możliwe, przy dokonaniu jednego nakłucia żyły w celu dokonania kilku badań, używać w badaniach laboratoryjnych czułych testów laboratoryjnych, przeprowadzać badania laboratoryjne w laboratoriach mających doświadczenie w pracy z próbkami krwi o małej objętości oraz używać cewników zakładanych na stałe; zamieszczać w protokole badania klinicznego uzasadnienie pobrania danych objętości krwi.

12 Wybrane aspekty badań klinicznych w pediatrii

13 Inicjowanie programu rozwoju leku w populacji pediatrycznej Przed podjęciem decyzji o zainicjowaniu takiego programu należy: zanalizować występowanie danej choroby w populacji pediatrycznej i ocenić jak poważny problem medyczny ona stanowi zanalizować aktualnie dostępne alternatywne metody leczenia danej choroby oraz leki będą będące aktualnie w rozwoju przyjąć założenia odnośnie tego czy lek może mieć zastosowanie w leczeniu chorób występujących jedynie u dzieci określić zakres wieku pacjentów, u których lek może mieć zastosowanie określić spodziewany profil bezpieczeństwa leku w populacji dziecięcej potwierdzić możliwość wyprodukowania pediatrycznych postaci leków potwierdzić zgodność planowanych prac badawczych z wymogami prawnymi Rozporządzenia Pediatrycznego i uzgodnić Pediatryczny Plan Badawczy z Komitetem Pediatrycznym EMA

14 Stworzenie pediatrycznych postaci leku należy uwzględnić wymogi odnośnie postaci leku badanego we wszystkich przedziałach wiekowych, w jakich planowane jest prowadzenie badań. należy przewidzieć możliwe trudności w akceptacji postaci doustnych u młodszych pacjentów (smak, zapach, kolor, konsystencja, stężenie i objętość dawki leku) w przypadku leków stosowanych w iniekcjach należy dopasować dopasowanie stężenia i objętości dawki dla różnych przedziałów wiekowych. Zbyt duże stężenie leku utrudni jego dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała pacjenta, natomiast zbyt małe stężenie może grozić przewodnieniem zwłaszcza u wcześniaków i noworodków. należy wykluczyć toksyczność substancji dodatkowych (np. alkohol benzylowy) w przypadku leków dla w populacji pediatrycznej

15 Planowanie i prowadzenie badań pediatrycznych w poszczególnych grupach wiekowych Wcześniaki Noworodki urodzone o czasie (do 27 dnia życia) Niemowlęta i dzieci młodsze (28 dni 23 miesiące życia) Dzieci starsze (2-11 lat) Młodzież (12-18 lat)

16 Badania farmakokinetyczne u dzieci konieczność uwzględnienia zróżnicowanych grup wiekowych z reguły wykonywane u małoletnich chorujących na daną jednostkę chorobową trudności w ustaleniu ustalanie dawki leku badanego w oparciu o masę ciała (mg/kg) lub powierzchnię ciała (mg/m2) oba te parametry ulegają zmianom w tej populacji a powierzchnia ciała jest trudna do dokładnego wyliczenia, zwłaszcza u małych dzieci konieczność ograniczenia ilości krwi pobieranej podczas badania (czułe metody, wyspecjalizowane laboratoria, pobieranie badań rutynowych razem z próbkami farmakokinetycznymi, stosowanie cewników naczyniowych zamiast jednorazowych wkłuć)

17 Całkowita planowana utrata krwi (pobrane próbki oraz krew utracona w trakcie procedur inwazyjnych) maksymalnie 3% TBV (total blood volume) na 4 tygodnie trwania badania (około 2.4 ml / kg m.c.) na jeden dzień maksymalnie 1% TBV (około 0.8 ml / kg m.c.) ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/ethical-considerationspaediatrics_en.pdf TBV = około ml/ kg m.c.

18 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Ryzyko potencjalny uszczerbek (szkoda), potencjalne negatywne konsekwencje podejmowanych działań lub ich zaniechania fizyczne, psychologiczne, emocjonalne, społeczne natychmiastowe lub opóźnione zależne od grupy wiekowej (często nie występujące w populacji dorosłych)

19 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Potencjalne ryzyka: ryzyko związane z działaniem produktu badanego (również komparatora i placebo) ryzyko nie zastosowania określonych leków lub procedur ryzyko związane z rozwojem choroby podstawowej i chorób współistniejących ryzyko procedur protokołu (zwłaszcza inwazyjnych) kumulacja ryzyk

20 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Zarządzanie ryzykiem: identyfikacja ryzyk ocena prawdopodobieństwa, skutków, nasilenia i czasu trwania poszczególnych ryzyk plan zminimalizowania ryzyka (np. kryteria wyłączenia w protokole, plan szkoleń zespołu ośrodka badawczego) bieżące monitorowanie i analizowanie ryzyka w trakcie i po badaniu procedury oceny bezpieczeństwa (nadzór badacza, testy diagnostyczne) udział monitora medycznego możliwość odślepienia rodzaju stosowanego leczenia regularna analiza danych odnośnie bezpieczeństwa (DSMB) raportowanie zdarzeń Safety do agencji regulatorowych i komisji bioetycznych pełna analiza profilu bezpieczeństwa leku w raporcie z badania klinicznego

21 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Poziomy ryzyk: Ryzyko minimalne (możliwość uszczerbku lub dyskomfortu nie większe niż występujące na co dzień lub występujące w trakcie badania fizykalnego lub standardowych testów diagnostycznych) Ryzyko nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne Ryzyko większe niż nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne

22 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych

23 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Ryzyko minimalne Pobranie próbek krwi żylnej Badania próbek moczu, śliny, plwociny, stolca, włosów, tkanek uzyskanych w trakcie standardowych zabiegów Gazometria krwi (nakłucie palca) Iniekcje podskórne EKG, EEG, USG Badana wzroku i słuchu Oftalmoskopia Tympanometria Testy wydolności układu oddechowego Badanie podmiotowe Badanie przedmiotowe Ocena rozwoju psychologicznego Testy behawioralne Kwestionariusze Ocena wg skali Tannera Znieczulenie miejscowe Monitorowanie RR Przezskórne monitorowanie utlenowania krwi Test doustny obciążenia glukozą

24 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Ryzyko nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne Pobranie moczu cewnikiem lub z nakłucia pęcherza Nakłucie tętnicy ph-metria Użycie sondy nosowożołądkowej Użycie cewnika pępowinowego Testy elektrofizjologiczne (np. ze stymulacją) Użycie cewników naczyniowych dożylnych Testy reaktywności skórnej lub oskrzelowej Biopsja szpiku Biopsja skóry Densytometria kości RTG MRI, CT Stosowanie kontrastów do badań radiologicznych Badania z użyciem izotopów stabilnych Testy wysiłkowe

25 Ocena i zarządzanie ryzykiem w badaniach pediatrycznych Ryzyko większe niż nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne Cewnikowanie serca Badania endoskopowe Biopsje (inne niż skóry lub szpiku) Zabiegi operacyjne Modyfikacje standardowych zabiegów operacyjnych Znieczulenie ogólne Sedacja Testy hipoglikemiczne PET Badania scyntygraficzne z użyciem izotopów niestabilnych

26 Analiza korzyści i ryzyk dopuszczalne poziomy równowagi Ryzyko minimalne i korzyści dla uczestnika lub danej grupy terapeutycznej Ryzyko nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne i korzyści dla uczestnika lub korzyści dla grupy (a jednocześnie stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta przynajmniej tak korzystny jak w dostępnych alternatywnych sposobach leczenia) Ryzyko większe niż nieznacznie przekraczające ryzyko minimalne i korzyści dla uczestnika (te korzyści muszą być większe niż korzyści dostępnego alternatywnego /standardowego postępowania)

27 Inne ograniczenia w badaniach klinicznych w pediatrii Konieczność uzyskania świadomej zgody opiekunów prawnych / rodziców małoletniego uczestnika badania Trudności w uzyskiwaniu zgody / przyzwolenia małoletniego uczestnika na udział w badaniu klinicznym Ograniczenia w ekstrapolacji danych z populacji dorosłej na pediatryczną Ograniczenia w ekstrapolacji danych z populacji dzieci starszych na młodsze grupy wiekowe Złożoność i długi czas trwania badań pediatrycznych Ograniczona ilość pacjentów w wielu wskazaniach niskie tempo rekrutacji konieczność prowadzenia badań wieloośrodkowych Ograniczenia jeżeli chodzi o prowadzenia działań bezpośrednio wspierających rekrutację Konieczność edukacji rodziców i organizacji pacjentów Ograniczona ilość ośrodków pediatrycznych doświadczonych w prowadzeniu badań zgodnie z ICH-GCP

28 Badania kliniczne w pediatrii prowadzone w Polsce

29 W bazie ClinicalTrials.gov: 163,090 badań 35,412: badania z udziałem pacjentów < 18 r.ż. 24,679: badania interwencyjne (70%) 5,804: rekrutujące (24%) 149 w Polsce (2.6%) ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

30 Badania kliniczne interwencyjne, rekrutujące, z udziałem pacjentów poniżej 18 r.ż. ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

31 Badania kliniczne interwencyjne, rekrutujące, z udziałem pacjentów poniżej 18 r.ż. ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

32 Struktura badań klinicznych z udziałem pacjentów poniżej 18 r.ż. w Polsce (ClinicalTrials.gov) 637 badań 459 zakończonych 170 rekrutujących 128 z wynikami 149 interwencyjnych 21 obserwacyjnych 1 faza: 9 badań (6%) 2 faza: 32 badania (21.5%) 3 faza: 80 badań (53.7%) 4 faza: 24 badania (16.1%) ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

33 Struktura badań klinicznych z udziałem pacjentów poniżej 18 r.ż. w Polsce (ClinicalTrials.gov) Choroby układu oddechowego (32) Choroby płuc (24) Astma (18) Alergie (21) Alergia wziewna (19) Zaburzenia neurologiczne OUN (19) Padaczki (9) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (16) Zaburzenia genetyczne (18) Wrodzone zaburzenia krzepnięcia (11) Mukowiscydoza (2) ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

34 Sponsorzy prowadzący interwencyjne badania kliniczne z udziałem pacjentów małoletnich w Polsce Novartis (17 badań) Pfizer (11 badań) GSK (11 badań) Hoffmann-LaRoche (10 badań) (-) (-) Warszawski Uniwersytet Medyczny (8 badań, głownie suplementy diety) ClinicalTrials.gov (15 Mar 2014)

35

36 PYTANIA?