CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imatinib Generics, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Ciemnożółte do brązowo-pomarańczowych, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 10,1 mm (± 5%) z linią podziału po jednej stronie i napisem 100 po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Imatinib Generics jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia, CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego. dorosłych pacjentów z CML Ph+ w przebiegu przełomu blastycznego. dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate diseases MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR). dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku. Imatinib jest wskazany w: leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego 1

2 współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutowymi DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczętę przez lekarza mającego odpowiednie doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) są dostępne podzielne tabletki 100 mg. Przepisaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można rozpuścić tabletki w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml na tabletkę 100 mg i w około 200 ml na tabletkę 400 mg) i zamieszać łyżeczką. Zawiesinę należy podać natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu się tabletki (tabletek). Dawkowanie w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatinib Generics wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów jest 30% we krwi lub szpiku lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów z przełomem blastycznym, u których nie występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po conajmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ze względu na możliwość zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych podczas stosowania większych dawek. Dawkowanie w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg). Produkt leczniczy można podawać w postaci jednej dawki dobowej lub można podzielić dawkę dobową na dwie części jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc. do 570 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po conajmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ze względu na możliwość zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych podczas stosowania większych dawek. 2

3 Dawkowanie w Ph+ ALL Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Generics to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Imatinib Generics w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Imatinib Generics może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Imatinib Generics dawała lepsze wyniki. Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL, monoterapia produktem leczniczym Imatinib Generics w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Generics u dorosłych pacjentów z MDS/MPD, to 400 mg na dobę. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Generics wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg jeśli nie występują działania niepożądane leku, a badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Generics to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych leczenie produktem leczniczym Imatinib Generics musi być przerwane do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy (GGN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN, należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Imatinib Generics do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość GGN, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość GGN. Leczenie produktem leczniczym Imatinib Generics można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 600 mg do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, natomiast u dzieci z 340 mg/m 2 pc. do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. 3

4 Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią: HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400 mg) CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m 2 pc.) CML w przebiegu przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l 1. Przerwać podawanie produktu Imatinib Generics aż do chwili, gdy ANC 1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 75 x 10 9 /l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatinib Generics w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 1. Przerwać leczenie produktem Imatinib Generics do czasu, gdy ANC 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 75 x 10 9 /l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatinib Generics w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatinib Generics w dawce zmniejszonej do 300 mg. 1. Przerwać leczenie produktem Imatinib Generics do czasu, gdy ANC 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 75 x 10 9 /l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatinib Generics w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatinib Generics w dawce zmniejszonej do Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Imatinib Generics do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Imatinib Generics do czasu, gdy ANC 1 x 10 9 /l i płytki krwi 20 x 10 9 /l. Następnie należy ponownie podjąć leczenie, podając dawkę 300 mg. 4

5 CML w fazie akceleracji i przebiegu przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m 2 pc.) a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja) 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Imatinib Generics do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Imatinib Generics do czasu, gdy ANC 1 x 10 9 /l i płytki krwi 20 x 10 9 /l. Następnie należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m 2 pc. DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 / i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l 1. Przerwać leczenie produktem Imatinib Generics do czasu, gdy ANC 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 75 x 10 9 /l. 2. Wznowić leczenie produktem Imatinib Generics w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatinib Generics w dawce zmniejszonej do 400 mg. ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych a występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia Szczególne populacje pacjentów Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph+ ALL jest ograniczone. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone w badaniach klinicznych. Obecnie dostępne opublikowane dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Niewydolność wątroby: Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby: Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Umiarkowane Ciężkie GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Próby czynnościowe wątroby Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) Bilirubina całkowita: > 1,5 3,0 GGN AspAT: dowolna wartość Bilirubina całkowita: > 3 10 GGN AspAT: dowolna wartość 5

6 Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl, alfafentanyl, terfenadyna, bortezomid, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub zielem dziurawca Hypericum perforatum) może znacznie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko braku skuteczności leczenia. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH). Toksyczność dla wątroby Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować parametry krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. 6

7 U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib Generics. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib Generics, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęk powierzchniowy). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować, a w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej oraz leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z ukrytym naciekaniem mięśnia sercowego komórkami HES, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES podczas rozpoczynania leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest przemijający po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (1 2 mg/kg mc.) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. U pacjentów z CML, AML i innymi chorobami po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano antralne poszerzenie naczyniowe żołądka (ang. gastric antral vascular ectasia - GAVE) będące rzadką przyczyną krwawień z przewodu pokarmowgo (patrz punkt 4.8). Jeżeli to niezbędne, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Imatinib Generics. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) przed rozpoczęciem podawania imatynibu zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie pacjentów z CML imatynibem może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie 7

8 przewlekłej CML. Leczenie imatynibem można przerwać lub dawka leku może być zmniejszona, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem kwaśnej alfa glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Dlatego należy zbadać czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, a następnie ściśle monitorować w trakcie terapii, uwzględniając szczególnie pacjentów wykazujących czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie ze standarowymi wytycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib. Długoterminowe skutki przewlekłego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są znane. Dlatego zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia produktem leczniczym Imatinib Generics (patrz punkt 4.8). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir, azole przeciwgrzybicze, w tym: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, niektóre makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie stosowania imatynibu razem z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko braku skuteczności leczenia. Wcześniejsze wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki 400 mg imatynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0- ) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (ang. enzyme-inducing anti-epileptic drugs - EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomid, docetaksel i chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie 8

9 innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na wzrost ryzyka związanego ze leczeniem imatynibem, pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny takich jak warfaryna. In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany jednocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatynibu oraz 1000 mg paracetamolu. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany. Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Jednakże badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Imatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany podczas ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dobowe spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią. Płodność 9

10 W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci, którzy obawiają się o swoją płodność podczas stosowania imatynibu, powinni skonsultować się z lekarzem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia, ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniachdo najczęściej zgłaszanych ( 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchniowe obrzęki, opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże obrzęki te rzadko były ciężkie i mogą być kontrolowane przez podanie diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako zatrzymanie płynów. Działania te mogą być zazwyczaj kontrolowane przez tymczasowe odstawienie imatynibu i podanie diuretyków oraz inne środki pomocnicze. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być ciężkie lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Działania niepożądane Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1 000, do <1/100), rzadko ( 1/ do 1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawione w Tabeli 1 opracowano w oparciu o główne badania rejestracyjne. 10

11 Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie płuc 1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Zakażenia grzybicze Nieznana: Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zespół rozpadu guza Nieznana: Krwotok z guza / martwica guza * Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: Pancytopenia, neutropenia z gorączką Niezbyt często: Nadpłytkowość, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna moczanowa, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Niezbyt często: Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy 2 Często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często: Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Nieznana: Obrzęk mózgu* Zaburzenia oka Często: Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często: Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Nieznana: Krwotok do ciała szklistego * Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy, szumy uszne, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 3, obrzęk płuc Niemiarowość serca, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Nieznana: Zapalenie osierdzia *, tamponada serca * Zaburzenia naczyniowe 4 Często: Zaczerwienie twarzy, krwotok Niezbyt często: Nadciśnienie, krwiaki, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda 11

12 Nieznana: Zakrzepica / zatorowość * Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Wysięk opłucnowy 5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Nieznana: Ostra niewydolność oddechowa 10*, choroba śródmiąższowa płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha 6 Często: Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 7, odbijanie się, smoliste stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego Nieznana: Niedrożność / niedrożność jelit *, perforacja przewodu pokarmowego *, zapalenie uchyłków *, antralne poszerzenie naczyniowe żołądka (GAVE)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Niewydolność wątroby 8, martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często: Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często: Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa- Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) Nieznane: Zespół dłoniowo- podeszwowy (rumień dłoni i podeszew stóp)*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, martwica rozpływna naskórka*, polekowa wysypka z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości 9 Często: Obrzęk stawów Niezbyt często: Sztywność stawów i mięśni Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Nieznane: Martwica wywołana brakiem ukrwienia / martwica stawu biodrowego*, zahamowanie wzrostu u dzieci* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Nieznana: Przewlekła niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia 12

13 Często: Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, sztywnienie mięśni Niezbyt często: Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Wymienione działania niepożądane były zgłaszane po wprowadzeniu imatynibu do obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1 Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3 W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca, były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4 Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5 Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML- BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 10 Przypadki zgonu zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 11 Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR- ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59 64% i 44 63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. Takie przypadki można zazwyczaj kontrolować zarówno przez zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia imatynibem, ale sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia, obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). 13

14 Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL Warszawa Tel.: Faks: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było polepszenie lub wyzdrowienie. Przy różnych zakresach dawek donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej Kod ATC: L01XE01 Mechanizm działania 14

15 Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Rezultat działania farmakodynamicznego Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl na poziomie in vitro w komórce oraz in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia). W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono jedno, duże, międzynarodowe, otwarte, niekontrolowane badanie II fazy, u pacjentów z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph +) CML w fazie przełomu blastycznego. Ponadto dzieci były leczone w dwóch badaniach klinicznych I fazy i jednym badaniu II fazy. W badaniu klinicznym 38% pacjentów było w wieku > 60 lat a 12% pacjentów w wieku > 70 lat. Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) wcześniej otrzymywało chemioterapię w leczeniu zarówno fazy akceleracji lub przełomu blastycznego ( pacjenci leczeni uprzednio ), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii ( pacjenci nieleczeni uprzednio ). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie od dawki 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. W tym badaniu odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów leczonych uprzednio). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p = 0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca. Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n = 10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2-3 miesiące. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML 15