Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego Dr n.med. Wanda Foltyn

Transkrypt

1 Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego Dr n.med. Wanda Foltyn Klinika Endokrynologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

2 Nowotwory Neuroendokrynne NEN Heterogenna grupa rzadko występujących nowotworów, Wywodzą się z komórek neuroendokrynnych rozproszonych w całym organizmie człowieka Charakteryzują się różnym stopniem złośliwości histologicznej Wykazują różną ekspresję receptorów somatostatynowych Mogą być czynne lub nieczynne hormonalnie

3 Nowotwory Neuroendokrynne w Gabinecie/Oddziale Endokrynologicznym Pacjent skierowany z rozpoznaniem nowotworu neuroendokrynnego na podstawie badania hist.pat. materiał pooperacyny, biopsyjny, polipektomia Pacjent skierowany z powodu objawów sugerujących nowotwór neuroendokrynny: flush, biegunki, zmiany zwłóknieniowe w prawej połowie serca (podejrzenie zespołu rakowiaka) hipoglikemia z objawami neuroglikopenii (podejrzenie insulinoma) stany hipergastrynemii (np. nawracająca choroba wrzodowa, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nowotwory neuroendokrynne żołądka)

4 Diagnostyka patomorfologiczna

5 Stopień zróżnicowania NET grading Stopień G1 G2 G3 Index mitotyczny (liczony w 10 dużych polach widzenia) < >20 Index Ki67 (%) >20 ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors, Neuroendocrinology 2009: 90,

6 B.Kos-Kudła Nowa klasyfikacja NEN AJCC/UICC/ WHO 2017 NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE, NEN Ki67 <20% Ki67 >20% NET G1 NET G2 NET G3 NEC Wysokozróżnicowane guzy Ki67 <3% Ki % Ki67>20% Zwykle 21-55% Niskozróżnicowane raki - drobnokmórkowe - wielkokomórkowe Ki67>20%, zwykle >50% Kos-Kudła B i wsp. Zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2) B. Kos-Kudła

7 Minimalny zakres badań patomorfologicznych w GEP NEN Zalecane jest ustalenie: typu nowotworu: wysokozróżnicowany NET, niskozróżnicowany NEC mieszany - MiNEN (mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms) stopnia dojrzałości (G1, G2, G3 w przypadkach NET) ocenę stopnia zaawansowania nowotworu według TNM w każdym przypadku należy potwierdzić rozpoznanie badaniami immunohistochemicznymi z oceną ekspresji CgA, synaptofizyny i aktywności proliferacyjnej Ki-67 z przeciwciałem MIB1 Kos- Kudła B i wsp. Zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

8 Diagnostyka biochemiczna w GEP NEN Markery nieswoiste Chromogranina A (CgA) Synaptofizyna Polipeptyd trzustkowy (PP, pancreatic polypeptide) Chormogranina B (CgB) NETest analiza profilu ekspresji wybranych transkryptów genowych, charakterystycznych dla NEN microrna Kos-Kudła B i wsp.zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

9 Chromogranina A Ograniczona wartość jak badanie przesiewowe w kierunku nowotworów neuroendokrynnych czułość % swoistość % Istotne znaczenie jako czynnik prognostyczny przeżycia i marker w monitorowaniu przebiegu choroby i leczenia GEP NEN. Kos-Kudła B i wsp.zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

10 choroby gruczołów dokrewnych pheochromocytoma nadczynność przytarczyc nadczynność tarczycy rak rdzeniasty tarczycy guzy przysadki Leki IPP inhibitory H2 glikokortykosteroidy choroby układu sercowo-naczyniowego nadciśnienie tętnicze niewydolność serca ostry zespół wieńcowy zapalenie tętnic wielkokomókowe CgA choroby p.pokarmowego Gastritis atrophicans Pancreatitis Colon irritabile Stany zapalne jelit Marskość wątroby przewlekłe zapalenie wątroby Rak jelita grubego Rak trzustki Rak wątroby choroby zapalne Rzs zakażenia uogólnione, przewlekłe zapalenie oskrzeli zwężenie dróg oddechowych u palaczy tytoniu Choroby nerek niewydolność nowotwory Nowotwory prostaty sutka

11 Diagnostyka biochemiczna w GEP NEN Markery swoiste hormony i substancje specyficzne dla danego zespołu, zależnie od prezentowanych przez pacjenta objawów klinicznych są użyteczne w monitorowaniu leczenia Kos-Kudła B i wsp.zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

12 Minimalny zakres badań biochemicznych w GEP NEN CgA hormony i substancje specyficznych dla danego zespołu, zależnie od prezentowanych przez pacjenta objawów klinicznych w przypadku podejrzenia MEN 1 Ca zjonizowany, PTH, hormony przysadki (głownie prolaktyna) rozważyć wykonanie badań genetycznych Kos-Kudła B i wsp. Zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

13 B.Kos-Kudła Rodzaj guza Rakowiak Insulinoma Gastrinoma NET układu pokarmowego Objawy kliniczne Flush, biegunki, bóle brzucha, skurcz oskrzeli, zmiany w prawej części serca triada Whipple a; zespół hipoglikemiczny, osłabienie, drżenia Nawracająca choroba wrzodowa żołądka, biegunki VIPoma Glukagonoma zespół WDHHA: ciężka wodnista biegunka, hipokalemia, achlorhydria Nekrolityczny rumień wędrujący, łagodna cukrzyca Somatostatinoma Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego Guzy nieczynne Objawy niecharakterystyczne, żółtaczka zaporowa, palpacyjnie wyczuwalny guz

14 Rakowiaki Nowotwory neuroendokrynne wydzielające serotoninę Najczęstsza lokalizacja jelito cienkie, kątnica, wyrostek robaczkowy, początkowy odcinek j.grubego (55%) Płuca (20-25%) Objawy kliniczne związane z działaniem serotoniny, histaminy, tachykinin noszą nazwę zespołu rakowiaka

15 Zespół rakowiaka objawy flushu,obejmującego twarz, szyję i górną połowę klatki piersiowej biegunki rakowiakowa choroba serca

16 Zespół rakowiaka - występowanie 95% chorych z NEN jelita cienkiego z meta do wątroby 5% chorych z NEN jelita cienkiego bez przerzutów do wątroby ale z obecnością meta do węzłów chłonnych przestrzeni pozaotrzewnowej i do miednicy.

17 Zespół rakowiaka diagnostyka biochemiczna Minimalny zakres badań biochemicznych: CgA przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie dalszego monitorowania kwas 5 hydrokysyindolooctowy (5-HIAA) w DZM (2x) czułość %, swoistość 85-90% N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B (NT-proBNP) w przypadku rakowiakowej choroby serca Serotonina w surowicy (mniejsza czułość i swoistość dlatego nie jest rekomendowana w ostatnich zaleceniach ENETS) Bednarczuk T i wsp. Nowotwory neuroendokrynne jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego zasady postępowania. Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

18 Zespół rakowiaka - diagnostyka różnicowa Zespół rakowiaka zaczerwienienie twarzy (flushing), bez towarzyszącego pocenia się (60-85%); sekrecyjna biegunka (60-80%) napadowy ból brzucha (40%), teleagiektazje objawy astmatyczne: (duszność, świsty) Zespół jelita drażliwego bóle brzucha wzdęcia zaburzenia rytmu wypróżnień (biegunki lub zaparcia) chromogranina A i 5HIAA chromogranina A i N/ 5HIAA

19 Czynniki wpływające na oznaczenie 5HIAA Fałszywie (+) Produkty bogate w tryptofan avocado, ananasy, banany, bakłażany, daktyle, figi, grejpfruty, kiwi, śliwki, orzechy, pomidory, szpinak, brokuły, kalafior, sery, czekolada, wino, produkty zawierające kofeinę, Leki: fenacetyna, efedryna, diazepam, fenobarbital, syropy wyksztuśne z guajakolem, niektóre cytostatyki (cisplatyna, 5 FU) Stany niedożywienia celiakia, Leki: Fałszywie (-) Neuroleptyki, inhibitory MAO, metyldopa, kwas acetylosalicylowy, izoniazyd,heparyna, trójcykliczne antydepresanty Inne: Niewydolność nerek Niewłaściwe zakwaszenie moczu (właściwe ph 1,5-4,0) Produkty i leki należy odstawić 3 doby przed badaniem!!

20 Zespół rakowiaka-diagnostyka lokalizacyjna, staging USG jamy brzusznej TK tomografia komputerowa MRI rezonans magnetyczny kolonoskopia Scyntygrafia receptorów somatostatynowych (Tectreotyd) PET pozytronowa tomografia emisyjna ( 68 Ga PET/CT) ECHO serca TK i MR enteroklyza Dwubalonowa enteroskopia Endoskopia przy użyciu viedeo kapsuły

21 Badania radioizotopowe w GEP NEN Radioizotopowe obrazowanie receptorów somatostatynowych techniką PET/CT z SSA znakowanymi 68 Ga, techniką SPECT/CT (SPECT) z SSA znakowanymi 99m Tc w ośrodkach niedysponujących aparatem PET Wskazania: poszukiwanie zmiany pierwotnej ocena stopnia zaawansowania choroby, ocena efektów leczenia kwalifikacja do leczenia PRRT/ antyproliferacyjnego SSA Kos-Kudła B i wsp. Zalecenia ogólne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego Endokrynol Pol, 2017; 68 (2)

22 Rakowiaki- możliwości terapeutyczne Leczenie chirurugiczne Terapia radioizotopowa Bioterapia Chemioterapia Radioterapia

23 Najskuteczniejszą metodą leczenia nowotworów neuroendokrynnych jest chirurgiczne usunięcie guza pierwotnego i przerzutów Öberg K. Expert Rev Anticaner Ther.2009; 9. Clark OH at al. JNCCN 2009;7.

24 B.Kos-Kudła Guzy neuroendokrynne. Cele leczenia Całkowite usunięcie guza lub Zmniejszenie masy nowotworu Zniesienie objawów klinicznych Poprawa jakości życia Kos-Kudła B i wsp. Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego. Via Medica, 2010,

25 Leczenie farmakologiczne GEP NET PRRT Terapie loko- regionalne Interferon-alfa Terapie cytotoksyczne SST analogi Inhibitory angiogenezy mtor inhibitory

26 Analogi somatostatyny zimne i gorące W GEP NET nie ma przeciwwskazań do łączenia terapii radioizotopowej z zimnymi analogami SST (także w guzach nieczynnych hormonalnie) Zalecenia diagnostyczno-lecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (GEP NET): Endokr Pol,2013; 64 (6):

27 Rakowiakowa choroba serca Powikłania sercowe występują u ok. 50% chorych z zespołem rakowiaka i stanowią główną przyczynę zgonu w tej grupie chorych. Leczenie operacyjne (wymiana uszkodzonych zastawek) jest jedyną efektywną formą terapii. Wczesna diagnostyka kardiologiczna i interwencja kardiochirurgiczna u chorych z dobrze kontrolowanym zespołem rakowiaka przynosi poprawę kliniczną i znamiennie wydłuża czas przeżycia.

28 B.Kos-Kudła Rakowiakowa choroba serca Objawy kliniczne: ciężkiej niedomykalności zastawki trójdzielnej prawokomorowej niewydolności serca Leczenie zachowawcze Decyzja o interwencji kardiologicznej, w tym operacji kardiochirurgicznej powinna być podjęta indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przez doświadczonego kardiologa i kardiochirurga. Pape U i wsp. Neuroendocrinology 2012

29 Zagrażający przełom rakowiaka Nagły wyrzut serotoniny, histaminy i tachykinin środki znieczulające zabieg operacyjny inne: embolizacja tętnic, ablacja, endoskopia, procedury diagnostyczne i terapeutyczne z użyciem radioizotopów PRRT Nasilone objawy zespołu rakowiaka: flushing, hypotonia lub nadciśnienie, arytmia nasilona biegunka zwężenie dróg oddechowych (objawy brochospastyczne przypominające astmę)

30 Przygotowanie Pacjenta z zespołem rakowiaka do planowanego zabiegu chirugicznego 12 h przed znieczuleniem Octreotyd 500 μg w 500 ml 0,9% NaCl i.v. ( μg/h). W razie utrzymywania się objawów zespołu rakowiaka należy zwiększyć dawkę leku. Leczenie Octreotydem kontynuować przez 7 dni, powolna redukcja dawki. W przypadku wystąpienia w trakcie znieczulenia objawów przełomu rakowiaka ze znaczną hipotonią nie należy podawać leków adrenergicznych z uwagi na możliwość nasilenia sekrecji serotoniny i tachykinin. Zaleca się zwiększenie dawki Octreotydu nawet do 500 ug/h, Hydrokortyzon i.v. i dożylna płynoterapia. W przypadku wystąpienia skurczu oskrzeli należy unikać podawania β2-mimetyków i teofiliny (rozważyć podanie w/w leków w ostateczności). Zaleca się zwiększenie dawki Octreotydu i steroidoterapię. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with NET, 2016r

31 Przygotowanie Pacjenta z zespołem rakowiaka do planowanego zabiegu chirurgicznego c.d. Należy unikać podawania leków sympatykomimetycznych oraz nasilających uwalnianie histaminy: morfiny, d-tubokuraryny. Zaleca się stosowanie niedepolaryzujących środków zwiotczających (wekuronium, rokuronium). W postępowaniu przeciwbólowym zaleca się stosowanie fentanylu. Inne leki: benzodiazepiny, H1 i H2 blokery (loratydyna, ranitydyna), ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with NET, 2016r

32 Insulinoma najczęstszy F-PNEN, 1-4/ /rok Lokalizacja: trzustka, inna (XII-ca, żołądek, drogi żółciowe) 1% Największa zachorowalność r. życia, 60% kobiety Guzy złośliwe < 10%, u 10% guzy mnogie (MEN-1), średnica< 2 cm

33 Triada Whipple a Insulinoma - objawy 1. Objawy hipoglikemii w trakcie głodzenia Objawy neuroglikopenii (zaburzenia widzenia, diplopia, zaburzenia zachowania, drgawki, śpiączka) Objawy ze strony układu autonomicznego (potliwość, osłabienie, uczucie głodu, drżenie, uczucie gorąca, lęk, tachykardia) 2. Glikemia 2.2 mmol/l (40 mg/dl) 3. Ustąpienie objawów po podaniu glukozy

34 Insulinoma diagnostyka biochemiczna oznaczenie stężenia insuliny nie jest wystarczające do postawienia rozpoznania insulinoma!! złoty standard 72 h próba głodowa badanie stężenie CgA we krwi często nie jest przydatne w porównaniu do NEN w innej lokalizacji (niska swoistość 73%)

35 Insulinoma próba głodowa w oddziale szpitalnym mającym doświadczenie w przeprowadzaniu tego typu diagnostyki w trakcie testu Pacjent nie przyjmuje pokarmów oraz leków mogących powodować hipoglikemię przed rozpoczęciem próby głodowej należy wykonać doustny test obciążenia glukozą (zwykle przedłużony) lub Chory powinien spożyć posiłek złożony w trakcie próby głodowej Pacjent powinien mieć założone wkłucie dożylne. krew w celu oznaczeń niezbędnych hormonów należy pobierać 2-4 x dziennie i w każdym przypadku zgłoszenia przez chorego objawów hipoglikemii test kończy się z chwilą udokumentowania hipoglikemii <2,2 mmol/l (<40 mg/dl)

36 Insulinoma - kryteria rozpoznania Udokumentowana hipoglikemia ENETS 2,2 mmol/l 40 mg/dl Endocrine Society 3,0 mmol/l 55 mg/dl insulina 6 µu/ml 36 pmol/l 3 µu/ml 18 pmol/l peptyd C 0,2 nmol/l 0,2 nmol/l proinsulina 5 pmol/l 5 pmol/l

37 Insulinoma trudności w obrazowaniu guza 80% przypadków insulinoma ma średnicę mniejszą niż 2 cm przedoperacyjna lokalizacja guza jest możliwa u ok. 60% chorych < 1% przypadków ektopowa lokalizacja insulinoma żołądek dwunastnica uchyłek Meckela, drogi żółciowe płuca

38 Insulinoma diagnostyka lokalizacyjna USG jamy brzusznej TK tomografia komputerowa MRI rezonans magnetyczny EUS endoskopowa ultrasonografia IDUS wewnątrzprzewodowa ultrasonografia Scyntygrafia receptorów somatostatynowych z użyciem GLP 1 (glucagon-like peptide 1) 68 Ga PET/CT mało użyteczny bo czułość 25% 18 FDG PET CT w złośliwych insulinoma Selektywna arteriografia USG śródoperacyjne

39 INSULINOMA - leczenie - operacyjne - metody ablacyjne (np. alkoholizacja pod kontrolą EUS) - diazoksyd (50-300mg/d, max. dawka 600mg/d) - analogi SST- mogą być skuteczne u chorych z ekspresją sstr 2 (30-50%), czasami mogą nasilać hipoglikemię - leczenie radioizotopowe PRRT - leczenie celowane (Everolimus) w złośliwych insulinoma - embolizacja/ chemoembolizacja zmian meta - Ca blokery: werapamil - glikokortykosteroidy, np. prednizolon (w przypadkach opornych na leczenie) - interferon α - w wybranych, nielicznych przypadkach. - chemioterapia- doksorubicyna i streptozotocyna (regresja choroby: do 60%; ustąpienie objawów hipoglikemii nawet do 1,5 roku). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors, 2016

40 Hipergastrynemia Pierwotna (gastrinoma) z hiperchlorhydrią zespół Zollinger-Ellisona sporadyczny ZES zespół Zollinger-Ellisona w przebiegu zespołu ZES/MEN1 - lokalizacja: XII-ca-70%, trzustka-25%, inna-5% Wtórna (najczęstsza) Z achlorhydrią/hipochlorhydrią przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka stosowanie leków z grupy IPP, H2 blokerów Z hiperchlorhydrią infekcja Helicobacter pylori zwężenie odźwiernika, niewydolność nerek,

41 Hipergastrynemia Gastryna stymuluje proliferację, migracje i różnicowanie komóŕek ECL, co prowadzi do ich hiperplazji/dysplazji i rozwoju nowotworów neuroendokrynnych żołądka g-nen jeśli istnieją dodatkowe czynniki transformujące ZES/MEN1 Defekt meniny Zanikowe zapalenie żołądka BCL2 - białko hamujące apoptozę, białko p53, FGF czynnik wzrostu fibroblastoẃ, TGF-α (transformujący czynnik wzrostu α), nieprawidłowe działanie białka Regla hamującego rozrost komoŕek ECL

42 Hipergastrynemia Pierwotna (gastrinoma) prowadzi do rozwoju g-nen- NEN żołądka typ.2 w gastroskopii - g-nen o wyglądzie polipów, przerost błony śluzowej żołądka, pogrubienie fałdów, mnogie owrzodzenia, gastryna i CgA we krwi, ph w żołądku Leczenie g-nen: polipektomia, leczenie gastrinoma (IPP, operacja) Wtórna zanikowe zapalenie żołądka prowadzi do rozwoju g-nen NEN żołądka typ.1 w gastroskopii g-nen o wyglądzie polipów, cechy zaniku błony śluzowej żołądka, gastryna i CgA we krwi, ph w żołądku Leczenie g-nen: polipektomia i dalsza obserwacja

43 Kiedy podejrzewać gastrinomę U chorych z chorobą wrzodową: z mnogimi owrzodzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, z nietypowa ich lokalizacja, nawrotami po leczeniu, wspo łistnieniem cie ż kiego zapalenia przełyku, negatywnym badaniem w kierunku H. pylori, powikłaniami choroby wrzodowej (perforacja przewodu pokarmowego, krwawienia).

44 Gastrinoma - diagnostyka biochemiczna Badania laboratoryjne Gastryna >10 krotna wartość górnej granicy normy przy ph w żołądku <2 W przypadkach wątpliwych Test sekretynowy

45 Gastrinoma - diagnostyka lokalizacyjna lokalizacja ogniska pierwotnego sporadyczny guz gastrynowy dwunastnica w 60 80%, wątroba (<1%) w zespole MEN1 dwunastnica %, trzustka 0-15% badania lokalizacyjne TK/ MRI EUS 68 Ga PET/CT

46 GASTRINOMA Leczenie farmakologiczne - Inhibitory pompy protonowej (IPP) mg/dobę w 2-3 dawkach - analogi SST - chemioterapia: - streptozotocyna z 5-FU lub doxorubicyną. Jensen R i wsp. Neuroendocrinology 2012

47 GASTRINOMA Leczenie farmakologiczne - Inhibitory pompy protonowej (PPI) Zalecana dawka początkowa PPI jest równoważna 60mg omeprazolu w sporadycznych ZES oraz 40-60mg w MEN1/ZES; - analogi SST - chemioterapia: streptozotocyna z 5-FU lub doxorubicyną. Jensen R i wsp. Neuroendocrinology 2012

48 Podejrzenie nowotworu neuroendokrynnego objawy kliniczne Diagnostyka biochemiczna Diagnostyka obrazowa (metody anatomiczne, czynnościowe), endoskopia Badanie histopatologiczne z biopsji przerzutów lub materiału chirurgicznego (Ki67;index mitotyczny, TNM) NEC Leczenie chirurgiczne (choroba zlokalizowana) NET G1-G2 Leczenie chirurgiczne guza pierwotnego i/lub przerzutów do wątroby Chemioterapia (cis/karboplatyna+etopozyd) Analogi somatostatyny lub INF Terapia radioizotopowa NOWE TERAPIE Terapie celowane PROGRESJA CHOROBY lub BRAK SSTR Chemioterapia (streptozocyna+5 FU/doxorubicyna) Leczenie chirurgiczne wznowy guza i/lub przerzutów do wątroby Transplantacja wątroby Leczenie chirurgiczne przerzutów do wątroby Terapia ablacyjna -Selektywna chemioembolizacja -Lokalna radioterapia ablacyjna -Radioembolizacja