JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 6 NUMER 1 LUTY 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Znaczenie liczby wolnych w przewidywaniu miejscowo-regionalnego nawrotu raka piersi Department of Oncology, University of Göteborg, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden; International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Statistical Center, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard School of Public Health; Frontier Science and Technology Research Foundation, Boston, MA; Dartmouth Medical School, Lebanon, NH; Inselspital; IBCSG, Bern; Senology Center of Eastern Switzerland, Kantonsspital, St Gallen; Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona; Swiss Group for Clinical Cancer Research, Bern, Switzerland; University of Sydney, Sydney; Department of Surgery, Royal Melbourne Hospital, Victoria; Australian New Zealand Breast Cancer Trials Group, University of Newcastle, Newcastle Mater Hospital, Newcastle, New South Wales, Australia; Division of Cancer Sciences and Molecular Pathology, Western Infirmary, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom; Groote Shuur Hospital and University of Cape Town, Cape Town, South Africa; The Institute of Oncology, Ljubljana, Slovenia; Centro di Riferimento Oncologico, Aviano; and European Institute of Oncology, Milan, Italy. Otrzymano 3 listopada 2006; zaakceptowano 21 lutego 2007; opublikowano przed drukiem na stronie 9 kwietnia 2007 roku. Badanie częściowo wspierane przez Swiss Group for Clinical Cancer Research, Frontier Science and Technology Research Foundation, The Cancer Council Australia, Australian New Zealand Breast Cancer Trials Group (National Health Medical Research Council), National Cancer Institute (CA-75362), Swedish Cancer Society, Cancer Association of South Africa oraz Foundation for Clinical Cancer Research of Eastern Switzerland. Część pracy przedstawiona w postaci plakatu na Europejskiej Konferencji Raka Piersi, marca 2006 roku, Nicea, Francja. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich wkładu zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Per Karlsson, MD, Department of Oncology, University of Göteborg, Sahlgrenska University Hospital, S Göteborg, Sweden; per.karlsson@oncology. gu.se by American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO Per Karlsson, Bernard F. Cole, Karen N. Price, Alan S. Coates, Monica Castiglione-Gertsch, Barry A. Gusterson, Elizabeth Murray, Jurij Lindtner, John P. Collins, Stig B. Holmberg, Martin F. Fey, Beat Thürlimann, Diana Crivellari, John F. Forbes, Richard D. Gelber, Aron Goldhirsch i Arne Wallgren S T R E S Z C Z E N I E Cel Celem badania była identyfikacja grup chorych z rozpoznaniem wczesnego raka piersi charakteryzujących się istotnym ryzykiem (ryzyko 10-letnie 20%) wystąpienia nawrotu miejscowo-regionalnego (locoregional failure, LRF), które mogłyby odnieść korzyści z radioterapii po przeprowadzeniu amputacji piersi. Chore i metody Ocenę czynników rokowniczych dla LRF przeprowadzono u 6660 chorych (2588 chorych z wolnymi węzłami chłonnymi, 4072 chore z przerzutami do ) biorących udział w badaniach Breast Cancer Study Group I do IX, które były poddane chemioterapii i/lub hormonoterapii, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14 lat. W sumie zidentyfikowano 1251 przypadków LRF. Wszystkie chore z LRF były poddane amputacji piersi bez radioterapii uzupełniającej. Wyniki Wśród chorych z wolnymi węzłami chłonnymi nie udało się zidentyfikować grupy o 10-letnim ryzyku LRF przekraczającym 20%. Wśród chorych z przerzutami do rosnąca liczba wolnych węzłów była istotnie związana z obniżeniem ryzyka LRF nawet po dostosowaniu pod względem innych czynników rokowniczych. Przeprowadzono porównanie najwyższego oraz najniższego kwartyla wolnych. Wśród chorych przed menopauzą ryzyko LRF obniżyło się o 35% (P = 0,0010), a wśród chorych po menopauzie o 46% (P! 0,0001). Skumulowana 10-letnia częstość występowania LRF wynosiła 20% wśród chorych z liczbą węzłów chłonnych z przerzutami od jednego do trzech i mniej niż 10 wolnymi węzłami chłonnymi. Wiek chorych poniżej 40 lat życia oraz naciek naczyń były również istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem LRF. W grupie chorych z przerzutami do czas przeżycia był istotnie dłuższy przy dużej liczbie wolnych węzłów chłonnych (P! 0,0001). Wnioski Chore z jednym do trzech z przerzutami, małą liczbą wolnych lub w młodym wieku charakteryzują się zwiększonym ryzykiem LRF i mogą być kandydatkami do sposobu leczenia, jakiemu poddawane są chore z przynajmniej czterema zajętymi węzłami chłonnymi. J Clin Oncol 25: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Pomimo ostatnich postępów w leczeniu chorych na raka piersi ciągle niewyjaśniona pozostaje kwestia optymalnej kontroli miejscowo-regionalnej. Przegląd badań randomizowanych dotyczących wpływu radioterapii oraz różnic w rozległości zabiegów chirurgicznych u chorych z rozpoznaniem wczesnego raka piersi wykazują, że zmienność leczenia miejscowego mająca wpływ na ryzyko nawrotu miejscowo-regionalnego (locoregional failure, LRF) wpływa również na długoterminową umieralność z powodu raka piersi. 1 Ogólnie uważa się, że chore z przynajmniej czterema zajętymi węzłami chłonnymi charakteryzują się na tyle dużym ryzykiem LRF, aby móc odnieść korzyści z pooperacyjnej radioterapii, ale równowaga między korzyściami a działaniem niepożądanym radioterapii jest mniej pewna w przypadku liczby zajętych wynoszącej od jednego do trzech. 2,3 Jednak w badaniach 82b oraz 82c przeprowadzonych przez Danish Breast Cancer Study Group 4,5 zastosowanie pooperacyjnej radioterapii istotnie obniżyło częstość LRF i wydłużyło czas życia kobiet przed oraz po menopauzie, u których przerzuty stwierdzono w jednym do trzech węzłach chłon- 1

2 Karlsson i wsp. nych lub nie stwierdzono przerzutów, ale nowotwór charakteryzował się wysokim ryzykiem wznowy. W sytuacji, w której w powyższych badaniach nie zastosowano radioterapii pooperacyjnej, LRF występował istotnie częściej niż to obserwowano we wcześniejszych badaniach dotyczących chorych leczonych bez zastosowania radioterapii. 6-8 W przeprowadzonych badaniach średnia liczba zbadanych wynosiła od 15 do 17, w porównaniu z jedynie siedmioma w badaniach duńskich. Powyższe wyniki rodzą pytanie, czy część korzyści z radioterapii pooperacyjnej obserwowanych w badaniach duńskich nie wynika z suboptymalnego chirurgicznego usunięcia węzłów chłonnych. 9 Vinh-Hung i wsp. 10 badali wpływ liczby przebadanych na umieralność chorych, stosując bazę danych SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results). Doszli oni do wniosku, że zależność pomiędzy liczbą oraz liczbą z przerzutami jest złożona i sugeruje, że więcej danych rokowniczych może dostarczyć liczba zajętych oraz wolnych lub stosunek z przerzutami do wszystkich przebadanych węzłów. Nasze wcześniejsze badanie opierające się na danych z badań International Breast Cancer Study Group (IBCSG) I do VII wykazało, że do czynników rokowniczych względem LRF po amputacji piersi bez radioterapii należy liczba z przerzutami, a także cechy związane z samym nowotworem: duży guz, stopień złośliwości histologicznej oraz naciek naczyń. 7 Celem niniejszego badania jest poszerzenie analizy o chore z badań VIII oraz IX, u których nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych, i zbadanie roli bez przerzutów. Wszystkie dziewięć badań wymagało przeprowadzenia oceny pewnej minimalnej liczby, co opisano poniżej. W niniejszym badaniu postawiliśmy hipotezę, że chore z małą liczbą wolnych po amputacji piersi mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem LRF, a u niektórych z nich gdy liczba zajętych węzłów wynosi poniżej czterech zwiększenie ryzyka może uzasadnić zastosowanie radioterapii. CHORE I METODY Projekt badania W latach od 1978 do 1999 badania IBCSG I do IX objęły 9570 chorych. Wyniki porównania metod leczenia oraz szczegółowe definicje stanu menopauzy, cechy chorych oraz kryteria wejścia do badań zostały przedstawione w innych pracach. 7,11-17 Z wyjątkiem badania V, gdzie chore były włączane przed zakończeniem oceny histopatologicznej, wszystkie badania obejmowały chore z nowotworem scharakteryzowanym jako pt1, pt2 lub pt3, a marginesy wycięcia były wolne od komórek nowotworowych. Schemat badań wymagał usunięcia pachowych z przynajmniej pięcioma (badania I do IV) lub ośmioma (badania V do IX) węzłami chłonnymi w preparacie. Wszystkie chore biorące udział w badaniach od I do V były poddane jedynie amputacji piersi bez radioterapii uzupełniającej. Chore objęte badaniami od VI do IX były poddane amputacji piersi bez radioterapii lub zabiegowi oszczędzającemu w większości przypadków z radioterapią pooperacyjną. Chore poddane zabiegowi oszczędzającemu zostały wyłączone z niniejszej analizy. Powyższe dziewięć randomizowanych badań oceniało chwilę zastosowania i/lub czas trwania chemioterapii (klasyczny schemat cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl [CMF]), hormonoterapii (tamoksyfen lub goserelina), chemioterapii skojarzonej z leczeniem hormonalnym lub bez leczenia uzupełniającego. Protokoły badań zostały ocenione i zatwierdzone przez komisje do spraw badań i od każdej chorej wymagano świadomej zgody na udział w badaniu zgodnej z kryteriami przyjętymi w poszczególnych krajach. W przypadku badań od I do V oraz VIII i IX centralna procedura ponownej analizy histopatologicznej obejmowała histologiczną ocenę pierwotnego guza nowotworowego pod kątem nacieku naczyń (chłonnych lub krwionośnych) wokół guza. 18 W badaniach VI oraz VII nie stosowano centralnej ponownej analizy histopatologicznej, a informacja o nacieku naczyń pochodziła z oceny histopatologicznej przeprowadzonej w ośrodkach biorących udział w badaniach. Naciek naczyń został zdefiniowany jako obecność zatorów z komórek nowotworowych w świetle naczyń zidentyfikowany na podstawie towarzyszącego zakrzepu i/lub liniowego ustawienia komórek śródbłonka otaczających te komórki. Protokół badania wymagał pobrania przynajmniej dwóch preparatów z guza pod odpowiednim względem siebie kątem tak, aby objąć granicę rosnącego nowotworu oraz przylegające tkanki piersi. Ogólnie do oceny nacieku naczyń wokół guza badano około 6 cm 2 tkanek piersi bezpośrednio przylegających do guza, ale pozostających w promieniu 1 cm od jego granicy. Stan menopauzy był zdefiniowany jednakowo we wszystkich dziewięciu badaniach. W niniejszym badaniu chore przed menopauzą oraz w okresie okołomenopauzalnym zostały połączone w jedną grupę i były traktowane jako osoby przed menopauzą. Chore przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym zostały zdefiniowane jako osoby w wieku ponad 52 lat, które miały ostatnią prawidłową miesiączkę w ciągu ostatniego roku; osoby w wieku # 52 lat, które miały ostatnią prawidłową miesiączkę w ciągu ostatnich trzech lat lub aktualnie niesiączkujące; osoby w wieku # 55 lat po histerektomii bez obustronnej resekcji jajników; lub osoby o biologicznie potwierdzonej czynności jajników (w przypadku chorych o wątpliwym stanie menopauzy). Chore po menopauzie zostały zdefiniowane jako osoby w wieku powyżej 52 lat i niemiesiączkujące przynajmniej od roku; osoby w wieku # 52 lat i niemiesiączkujące od przynajmniej 3 lat; chore w wieku powyżej 55 lat po histerektomii bez obustronnej resekcji jajników; lub osoby o biologicznie potwierdzonym braku czynności jajników (w przypadku chorych o wątpliwym stanie menopauzy). Dobór chorych Tak jak w przypadku naszej poprzedniej pracy, 7 populację badaną stanowiły chore wyznaczone do amputacji piersi bez radioterapii, ale poddane odpowiedniemu leczeniu systemowemu zdefiniowanemu jako przynajmniej trzy cykle schematu CMF (chore przed menopauzą z przerzutami do ), przynajmniej trzy cykle CMF lub tamoksyfenu przez 1 5 lat (chore po menopauzie z przerzutami do ) lub chemioterapia i/lub hormonoterapia (chore przed i po menopauzie bez przerzutów do ). Powyższe kryteria spowodowały wykluczenie z badania 722 chore, które 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Znaczenie liczby wolnych otrzymały mniejszą liczbę cykli leczenia uzupełniającego oraz 2177 chorych poddanych zabiegowi oszczędzającemu. Kolejnych 11 chorych zostało wykluczonych z badania z powodu braku informacji na temat liczby bez przerzutów. Pozostałych 6660 chorych spełniało kryteria przeprowadzenia analizy. Wśród nich u 93% (95% w grupie bez przerzutów oraz 91% w grupie z przerzutami do ) przebadano osiem lub więcej pachowych, a u 49% ocenie poddano 15 lub więcej węzłów (51% w grupie bez przerzutów oraz 47% w grupie z przerzutami do ). Analiza statystyczna Przeprowadzono oddzielne analizy dla następujących czterech grup: chore przed menopauzą bez przerzutów do węzłów chłonnych, chore po menopauzie bez przerzutów do węzłów chłonnych, chore przed menopauzą z przerzutami do węzłów chłonnych oraz chore po menopauzie z przerzutami do węzłów chłonnych. W celu przeprowadzenia analizy zdefiniowano następujące zmienne: stan (brak przerzutów, jeden do trzech z przerzutami lub " cztery węzły chłonne z przerzutami), wielkość guza (# 2 cm lub 2 cm), stan receptorów estrogenowych (! 10 lub " 10 fmol/mg białka w cytozolu lub w późniejszych latach w oparciu o jakościową ocenę immunohistochemiczną), wiek (! 40 lub " 40 lat dla kobiet przed menopauzą oraz! 60 lub " 60 lat dla kobiet po menopauzie), stopień złośliwości histologicznej (1, 2 lub 3) oraz naciek na naczynia (tak lub nie). W celu uwzględnienia brakujących wartości uwzględniliśmy kategorię dodatkową (nieznane). Liczbę bez przerzutów określono jako liczbę węzłów przebadanych minus węzły chłonne z przerzutami. Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie LRF z lub bez nawrotu odległego (distant failure, DF; LRF S DF). Nawrót miejscowo-regionalny został zdefiniowany jako pierwsza wznowa na ścianie klatki piersiowej, w dole pachowym po tej samej stronie co nowotwór pierwotny, okolicy nadobojczykowej lub w dole podobojczykowym również po tej samej stronie lub w okolicy piersiowych wewnętrznych po stronie guza pierwotnego. Czas do LRF S DF został zdefiniowany jako odstęp czasu od momentu wejścia do badania (data losowego przydzielenia) do momentu udokumentowania LRF z jednoczesnym nawrotem odległym lub bez tego. Czas przeżycia chorych został określony jako czas od momentu wejścia do badania do zgonu z dowolnej przyczyny. Analizę LRF S DF przeprowadziliśmy, stosując metody częstości skumulowanej (cumulative incidence), traktując wszystkie pozostałe zdarzenia jako ryzyko konkurencyjne (competing risks). Określiliśmy odsetek 10-letniej częstości skumulowanej na podstawie szacunkowej funkcji częstości skumulowanej (cumulative incidence function, CIF). 19 Funkcja częstości skumulowanej wyznacza prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzenia w określonym czasie w obecności ryzyka konkurencyjnego (np. zgony z innego powodu niż nowotwór złośliwy). 19,20 Czas przeżycia chorych przeanalizowaliśmy, stosując metodę granicznego iloczynu (Kaplana-Meiera). 21 Biorąc pod uwagę liczbę węzłów chłonnych bez przerzutów, podzieliliśmy chore na grupy według kwartyli zdefiniowanych oddzielnie dla chorych bez przerzutów oraz z przerzutami do węzłów. Następnie przeprowadziliśmy porównanie tych grup ze względu na ryzyko LRF S DF, stosując testy dla częstości skumulowanej 19 i stosując test log-rank dla czasu przeżycia chorych. Następnie zastosowaliśmy model regresji dla CIF w celu określenia połączonego wpływu czynników rokowniczych 22 oraz wpływu liczby wolnych po dostosowaniu pod kątem innych czynników rokowniczych. W obrębie każdej grupy chorych zastosowaliśmy procedurę wyboru modelu w celu określenia, które z czynników rokowniczych były istotne i niezależne. Początkowo każdy czynnik był oceniany oddzielnie przy użyciu testu Walda. Czynniki określone jako istotne w wyniku powyższej analizy (to jest dwustronne P! 0,05) były następnie łączone w modelu wielozmiennym. Testy ilorazu wiarygodności posłużyły ocenie łącznej istotności każdego z czynników. Czynniki, dla których stwierdzono P 0,10, były kolejno wykluczane z modelu. Następnie wykorzystano testy ilorazu wiarygodności w celu indywidualnej oceny czynników nieuwzględnionych w pierwszym etapie, a te czynniki, w przypadku których zanotowano P! 0,05, były dodane do modelu. Cała procedura była powtarzana do momentu, w którym żadne dodatkowe zmienne nie spełniały kryteriów włączenia do modelu lub wykluczenia z modelu. W kolejnym etapie do każdego modelu dołączono liczbę bez przerzutów (kwartyle). Następnie uwzględniono interakcję pomiędzy liczbą z przerzutami a liczbą bez przerzutów poprzez dodanie składników iloczynów do modelu i stosując test ilorazu wiarygodności. Dla poprawy interpretacji oszacowane parametry zostały zamienione na ilorazy ryzyka, a wartości 95% przedziałów ufności (CI) zostały oparte na odpowiadających SE przy normalnym rozkładzie. Ogólne wartości P dla czynników wielopoziomowych zostały wyznaczone przy użyciu testów ilorazu wiarygodności. Wpływ liczby wolnych na LRF był oceniony opisowo przy zastosowaniu analizy wykresu schematu skuteczności leczenia subpopulacji chorych, 23 w której chorzy zostali podzieleni na nakładające się podgrupy w oparciu o liczbę wolnych. Każda z podgrup została zaplanowana tak, aby obejmować przynajmniej 150 osób oraz by nakładać się na poprzednią podgrupę w obrębie maksymalnie 130 chorych. Skumulowana 10-letnia częstość LRF S DF została określona wewnątrz każdej podgrupy, a wyniki zostały przedstawione w postaci wykresu (względem punktu środkowego odstępu) w celu uwidocznienia, w jaki sposób zmienia się ryzyko LRF S DF wraz ze wzrostem liczby bez przerzutów. WYNIKI Tabela 1 przedstawia charakterystykę chorych oraz nowotworów 6660 osób spełniających kryteria analizy dla czterech podgrup zdefiniowanych w zależności od stanu menopauzy oraz stanu. W Tabeli 2 zestawiono mediany czasu obserwacji oraz liczbę LRF (z nawrotem lub bez nawrotu odległego; n = 1251) dla każdego badania oddzielnie oraz sumarycznie. Mediana czasu obserwacji dla całej próbki chorych wynosiła 14 lat, a mediana czasu obserwacji dla poszczególnych badań od 7 do 22 lat. Mediana liczby wolnych od przerzutów wynosiła 15 dla chorych z węzłami bez przerzutów oraz 10 dla chorych z węzłami chłonnymi zajętymi przez nowotwór. Chore zostały podzielone na grupy według kwartyli liczby wolnych w podgrupach o określonym stanie. W podgrupie z wolnymi węzłami chłonnymi powyższe kwartyle wynosiły od 1 do 10 (22% chorych), 11 do 14 węzłów (27%), węzłów (23%) oraz "19 węzłów (28%). W podgrupie chorych z przerzutami do kwartyle 3

4 Karlsson i wsp. Cecha Tabela 1. Charakterystyka chorych oraz nowotworów według subpopulacji Wszystkie chore Chore przed menopauzą bez przerzutów do Chore po menopauzie bez przerzutów do Chore przed menopauzą z przerzutami do Chore po menopauzie z przerzutami do Ogółem Badanie I II III IV V VI VII VIII IX Wiek, lata! " * * Stan menopauzy Chore przed menopauzą / w okresie menopauzy Chore po menopauzie z przerzutami Brak " Wielkość guza, cm # Nieznana Stopień złośliwości nowotworu Nieznany Stan receptorów estrogenowych " Nieznany Naciek naczyń Nie Tak Nieznany przebadanych " bez przerzutów " *Według definicji protokołu badania obie 60-letnie chore znajdowały się w okresie okołomenopauzalnym. miały wartość od 0 do 5 (24%), 6 do 9 węzłów (26%), 10 do 14 (25%) oraz " 15 węzłów (25%). W Tabeli 3 wymieniono pierwotne (nieskorygowane) odsetki 10-letniej skumulowanej częstości występowania LRF S DF oraz nieskorygowany odsetek całkowitych przeżyć 10-letnich dla każdego kwartyla wolnych. Ogólnie ryzyko LRF oraz ryzyko zgonu mają tendencję do obniżania się wraz ze wzrostem liczby wolnych węzłów chłonnych, a w przypadku grupy chorych z przerzutami do zależność ta jest istota statystycznie 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Znaczenie liczby wolnych Badanie Mediana okresu obserwacji (lata) Tabela 2. Mediana okresu obserwacji oraz liczba obserwowanych nawrotów miejscowo-regionalnych (z jednoczesnym nawrotem odległym lub bez) Wszystkie chore Chore przed menopauzą bez przerzutów do Chore po menopauzie bez przerzutów do Chore przed menopauzą z przerzutami do Chore po menopauzie z przerzutami do I 22, II 22, III 22, IV 21, V 17, VI 12, VII 12, VIII 7, IX 9, Łącznie 14, (Tabela 3). Powyższe trendy ilustruje również Ryc. 1 przedstawiająca wykres zmian wpływu leczenia w subpopulacjach chorych. W wyniku analizy wpływu wolnych po skorygowaniu ze względu na inne czynniki rokownicze (Tabela 4) wykazaliśmy, że następujące czynniki są istotne rokowniczo wobec prawdopodobieństwa LRF: dla chorych przed menopauzą z wolnymi węzłami chłonnymi są to młodszy wiek (! 40 lub " 40 lat; P = 0,017) oraz naciek naczyń (P = 0,0031); dla kobiet po menopauzie z wolnymi węzłami chłonnymi jest to naciek naczyń (P! 0,0001); dla kobiet przed menopauzą i z przerzutami do węzłów chłonnych jest to liczba zajętych (od jednego do trzech lub " cztery; P! 0,0001), młodszy wiek (! 40 lub " 40 lat; P = 0,0076), stopień złośliwości histologicznej nowotworu (P = 0,0001) oraz naciek naczyń (P! 0,0001); dla chorych po menopauzie i z przerzutami do istotne były: liczba zajętych Tabela letnie oszacowanie LRF S DF, CIF, OS, SE, liczba zdarzeń oraz całkowita liczba chorych według liczby bez przerzutów bez przerzutów (kwartyle) CIF (%) SE LRF S DF LRF S DF/całkowita liczba chorych OS (%) SE Przeżycie całkowite Zgony/całkowita liczba chorych Chore przed menopauzą bez przerzutów do ,7 2,22 39 z ,0 2,70 61 z ,7 2,92 34 z ,9 2,62 63 z ,3 2,02 33 z ,7 2,48 46 z 285 " 19 10,9 1,90 31 z ,5 2,61 48 z 307 P 0,66 0,63 Chore po menopauzie bez przerzutów do ,6 1,91 33 z ,2 2,67 67 z ,4 1,46 31 z ,5 2,31 82 z ,0 1,63 23 z ,7 2,68 61 z 312 " 19 6,2 1,27 23 z ,5 2,21 72 z 412 P 0,12 0,53 Chore przed menopauzą z przerzutami do ,2 2, z ,0 2, z ,8 1, z ,7 2, z ,6 1, z ,1 1, z 610 " 15 18,2 1, z ,6 1, z 602 P! 0,0001! 0,0001 Chore po menopauzie z przerzutami do ,2 2, z ,3 2, z ,2 1, z ,9 2, z ,0 1,89 75 z ,2 2, z 420 " 15 14,8 1,77 60 z ,4 2, z 408 P! 0,0001! 0,0001 UWAGA. Przedstawiona liczba zdarzeń odzwierciedla zdarzenia obserwowane w okresie 10 lat od chwili włączenia do badania. Skróty: LRF S DF nawrót miejscowo-regionalny z nawrotem odległym lub bez; CIF funkcja częstości skumulowanej; OS przeżycie całkowite. 5

6 Karlsson i wsp. Ryc. 1. Wykres efektu leczenia subpopulacji dla 10-letniej częstości kumulatywnej nawrotów miejscowo-regionalnych według liczby wolnych u (A) kobiet przed menopauzą bez przerzutów do ; (B) chorych po menopauzie bez przerzutów do ; (C) chorych przed menopauzą z przerzutami do ; (D) chorych po menopauzie z przerzutami do. W przypadku chorych z grup ze stwierdzonymi przerzutami do oddzielnie przedstawiono wyniki analizy dla chorych z jednym do trzech zajętych ( oraz dla chorych z " 4 zajętymi węzłami chłonnymi ( ). ) Oszacowane wartości uzyskano, uwzględniając nakładające się podgrupy zdefiniowane według liczby wolnych od przerzutów. (od jednego do trzech lub " cztery; P! 0,0001), młodszy wiek (! 60 lub " 60 lat; P = 0,042) oraz stopień złośliwości histologicznej nowotworu (P = 0,015). W powyższych modelach uwzględniono liczbę wolnych w celu uzyskania skorygowanej oceny wpływu tego czynnika. bez przerzutów nie była w istotny sposób związana z ryzykiem LRF w podgrupach chorych bez przerzutów do (P = 0,72 dla osób przed menopauzą; P = 0,13 dla kobiet po menopauzie). Wśród chorych z przerzutami do zaobserwowano statystycznie istotny wpływ liczby wolnych i to zarówno w przypadku kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie (P = 0,0074 dla osób przed menopauzą; P = 0,0007 dla kobiet po menopauzie), przy czym nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy liczbą węzłów chłonnych z przerzutami i liczbą węzłów wolnych od nowotworu (P = 0,14 dla osób przed menopauzą; P = 0,69 dla kobiet po menopauzie). Powyższe wyniki wykazują, że pośród chorych z przerzutami do, ryzyko LRF ulega istotnemu obniżeniu wraz ze wzrostem liczby wolnych od nowotworu. Zależność ta utrzymuje się po skorygowaniu analizy pod względem pozostałych istotnych czynników rokowniczych. U chorych z podgrupy osób przed menopauzą i z przerzutami do, ryzyko LRF ulega obniżeniu o 35% dla porównania najwyższego kwartyla wolnych z najniższym (P = 0,0010). W podgrupie kobiet po menopauzie i z przerzutami do obniżenie to wynosi 46% (P! 0,0001). Dodatkowo dopasowaliśmy modele, stosując odsetek węzłów chłonnych z przerzutami (liczba z przerzutami podzielona przez liczbę węzłów przebadanych), przy czym interpretacja wyników była podobna (dane nieprzedstawione). Oceniliśmy również nieskorygowaną skumulowaną częstość LRF w zależności od liczby z przerzutami, jak i węzłów bez przerzutów (Tabela 5). 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Znaczenie liczby wolnych Tabela 4. Wynik wielozmiennej regresji częstości skumulowanej dla LRF S DF Zmienna Wskaźnik ryzyka 95% CI P Chore przed menopauzą bez przerzutów do Wiek, lata! 40 1,00 " 40 0,64 0,44 do 0,91 0,014 Naciek naczyń Nie 1,00 Tak 1,81 1,29 do 2,54 0,0007 Nieznany 1,23 0,62 do 2,43 0,55 Węzły chłonne bez przerzutów , ,80 0,51 do 1,25 0, ,89 0,56 do 1,40 0,61 " 19 0,80 0,50 do 1,26 0,33 Chore po menopauzie bez przerzutów do Naciek naczyń Nie 1,00 Tak 2,46 1,67 do 3,63! 0,0001 Nieznany 1,97 1,10 do 3,52 0,023 Węzły chłonne bez przerzutów , ,78 0,48 do 1,26 0, ,67 0,39 do 1,13 0,13 " 19 0,55 0,33 do 0,91 0,021 Chore przed menopauzą z przerzutami do Wiek, lata! 40 1,00 " 40 0,78 0,64 do 0,94 0,0086 zajętych 1-3 1,00 " 4 1,52 1,28 do 1,82! 0,0001 Stopień złośliwości nowotworu 1 1,00 2 1,34 0,99 do 1,81 0, ,75 1,29 do 2,38 0,0004 Nieznany 1,90 1,34 do 2,71 0,0004 Naciek naczyń Nie 1,00 Tak 1,53 1,26 do 1,86! 0,0001 Nieznany 1,09 0,80 do 1,49 0,59 Węzły chłonne bez przerzutów 0-5 1, ,84 0,67 do 1,06 0, ,77 0,61 do 0,98 0,033 " 15 0,65 0,50 do 0,84 0,0010 Chore po menopauzie z przerzutami do Wiek, lata! 60 1,00 " 60 0,81 0,66 do 0,99 0,0044 zajętych 1-3 1,00 " 4 1,77 1,43 do 2,19! 0,0001 Stopień złośliwości nowotworu 1 1,00 2 1,25 0,89 do 1,77 0,20 3 1,66 1,16 do 2,38 0,0055 Nieznany 1,19 0,82 do 1,73 0,36 Węzły chłonne bez przerzutów 0-5 1, ,83 0,64 do 1,08 0, ,68 0,52 do 0,91 0,0087 " 15 0,54 0,40 do 0,74 0,0001 Skróty: LRF S DF nawrót miejscowo-regionalny z nawrotem odległym lub bez. SzczególneznaczeniemazwiększoneryzykoLRFwgrupie chorych z liczbą z przerzutami wynoszącą od jednego do trzech i mniej niż 10 wolnymi węzłami chłonnymi. Skumulowana 10-letnia częstość LRF wśród tych chorych wynosi w przybliżeniu 20% (Ryc. 1). DYSKUSJA W niniejszym badaniu retrospektywnym wykazano, że chore z zajętymi węzłami chłonnymi w liczbie od jednego do trzech oraz liczbą wolnych poniżej 10 charakteryzowały się skumulowaną częstością LRF wynoszącą 20% lub więcej. Dlatego też takie chore mogłyby być kandydatkami do radioterapii uzupełniającej po amputacji piersi. Wykazaliśmy również, że wiek poniżej 40 lat (kobiety przed menopauzą) lub poniżej 60 lat (kobiety po menopauzie), stopień złośliwości histologicznej 3 oraz naciek naczyń (u kobiet przed menopauzą) stanowiły czynnik rokowniczy wobec ryzyka wystąpienia LRF. Poddaliśmy analizie czynniki ryzyka dla LRF wśród chorych, u których wykonano amputację piersi oraz usunięto pachowe węzły chłonne bez uzupełniającej radioterapii, ale z uzupełniającym leczeniem systemowym. Badania IBCSG ograniczały się do chorych z jednoogniskowym, radykalnie usuniętym guzem i z określoną minimalną liczbą przebadanych pachowych. Pomimo powyższych restrykcyjnych zasad włączenia do badania do LRF (z jednoczesnym nawrotem odległym lub bez jednoczesnego nawrotu odległego) doszło u 19% chorych. W ostatniej uaktualnionej przez Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group ocenie wyników zależnych od zastosowanego leczenia miejscowego 1 wykazano, że kontrola miejscowo-regionalna wydłuża czas przeżycia, przy czym osiągnięcie kontroli za pomocą radioterapii zwiększa ryzyko zgonu z innych przyczyn (głównie z przyczyn kardiologicznych lub z powodu innych nowotworów). Według powyższej oceny zapobiegnięcie czterem przypadkom nawrotu miejscowego może pozwolić na uniknięcie jednego zgonu z powodu raka piersi w okresie następnych 15 lat (przy hipotetycznym braku innych przyczyn zgonu). Dlatego też uważa się, że kontrola miejscowo-regionalna przy wykorzystaniu radioterapii jest w niektórych przypadkach zalecana. Nasza obserwacja o związku nacieku naczyń z LRF znajduje poparcie u innych badaczy. 24,25 Podobnie obserwowany przez nas związek młodego wieku (chore mające mniej niż 40 lat) ze zwiększonym ryzykiem LRF jest również zgodny z innym przeprowadzonym już dużym badaniem. 8 Powyższa obserwacja jest zapewne związana z ogólnie gorszym przeżyciem kobiet mających mniej niż 35 lat. 26 Przeprowadzona przez nas analiza wielozmienna wykazała, że w grupie chorych z przerzutami do węzłów chłonnych wysoka liczba wolnych była związana z obniżeniem ryzyka LRF nawet po uwzględ- 7

8 Karlsson i wsp. Tabela letnie LRF S DF, CIF, SE, liczba zdarzeń LRF S DF oraz całkowita liczba chorych według liczby z przerzutami oraz liczby wolnych od przerzutów dla chorych z przerzutami do bez przerzutów (kwartyle) CIF (%) SE 1-3 zajęte węzły chłonne " 4 zajęte węzły chłonne LRF S DF/całkowita liczba chorych CIF (%) SE LRF S DF/całkowita liczba chorych Chore przed menopauzą z przerzutami do ,5 3,34 33 z ,0 2, z ,4 2,18 76 z ,5 2,99 62 z ,2 1,83 66 z ,9 3,36 65 z 198 "15 16,1 1,71 75 z ,4 3,79 34 z 134 Chore po menopauzie z przerzutami do ,7 3,71 23 z ,3 2, z ,2 2,34 60 z ,4 3,49 48 z ,4 2,09 41 z ,9 3,85 34 z 132 "15 12,9 1,93 39 z ,5 4,03 21 z 103 Skróty: LRF S DF nawrót miejscowo-regionalny z nawrotem odległym lub bez; CIF funkcja częstości skumulowanej. nieniu pozostałych czynników rokowniczych. Powyższa obserwacja jest zgodna z wynikami kilku innych badań. 8,10,27-29 Istnieje jednak przynajmniej jedno badanie wykazujące odwrotną zależność. 30 przebadanych jest funkcją objętości usuniętych tkanek dołu pachowego, osobniczej zmienności anatomicznej oraz dokładności badania histopatologicznego. Dlatego też związek pomiędzy mniejszą liczbą wolnych oraz wynikiem leczenia może odzwierciedlać albo niedokładność postępowania chirurgicznego (pozostawienie wolnych ) lub zaniżenie stopnia zaawansowania choroby, co może prowadzić do niewłaściwego leczenia miejscowego lub systemowego. Podobnie w raku jelita grubego suboptymalny zabieg chirurgiczny (tj. usunięcie poniżej 14 regionalnych ) stanowi wyższe ryzyko nawrotu i dlatego stanowi wskazanie do chemioterapii uzupełniającej przy stopniu Dukesa B2, w którym chemioterapia uzupełniająca zwykle nie jest konieczna. 31 W przypadku, gdy 20% częstość LRF stanowiłaby punkt odcięcia dla zaproponowania chorym pooperacyjnej radioterapii, to zgodnie z aktualnym konsensusem większość naszych chorych z przynajmniej czterema zajętymi węzłami chłonnymi byłaby kandydatkami do takiego postępowania. 2,3 Jednak największe kontrowersje rokownicze co do pooperacyjnej radioterapii budzi grupa kobiet z mniej niż czterema zajętymi węzłami chłonnymi. W badaniach duńskich powyższa grupa chorych uzyskała korzyści w przeżyciu z zastosowania radioterapii pooperacyjnej. 4,5 W wyniku retrospektywnej analizy wpływu leczenia miejscowo-regionalnego na chorych w trzech badaniach EORTC wykazano, że wpływ radioterapii uzupełniającej na LRF oraz czas przeżycia był największy w przypadku chorych mających od jednego do trzech zajętych węzłów chłonnych, 32 ale nie znajduje to potwierdzenia w badaniu przeprowadzonym przez Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. 1 W naszym badaniu wykazaliśmy, że lepsze rokowanie wystąpienia LRF stwierdzone w przypadku mniejszej niż większej liczby zajętych węzłów chłonnych ulega pogorszeniu, jeżeli liczba pachowych bez przerzutów także jest mała. Jednak wśród chorych bez przerzutów do ani nie zaobserwowaliśmy istotnego związku pomiędzy liczbą wolnych a LRF, ani nie zidentyfikowaliśmy grup wysokiego ryzyka LRF. Dlatego też przeprowadzone przez nas badanie nie wykazuje gorszego rokowania związanego z małą liczbą wolnych węzłów chłonnych u chorych bez przerzutów do zidentyfikowanych na podstawie biopsji węzła wartowniczego lub na podstawie wybiórczego usunięcia kilku wyczuwalnych. 33,34 Ponadto bardziej rozległe usunięcie pachowych może prowadzić do dodatkowej chorobowości i dlatego też u każdej chorej indywidualnie należy rozważyć korzyści oraz ryzyko rozleglejszego zabiegu chirurgicznego na dole pachowym. Przeprowadzone przez nas badanie przemawia za stosowaniem radioterapii po amputacji piersi w niektórych grupach chorych z liczbą zajętych poniżej czterech. Wynika to z tego, że chore takie mogą charakteryzować się podobnym odsetkiem LRF jak chore z czterema lub większą liczbą zajętych. Do takiej grupy można zakwalifikować chore o małej liczbie wolnych, stwierdzonym nacieku naczyń lub chore w młodym wieku. Jednak, pomimo że chore biorące udział w naszym badaniu otrzymały leczenie systemowe, to możliwe, że zastosowanie współczesnych metod leczenia, takich jak inhibitory aromatazy, antracykliny oraz taksoidy, a także trastuzumab mogą zmienić ryzyko wystąpienia LRF i, co za tym idzie, wskazania do pooperacyjnej radioterapii. Idealnym rozwiązaniem byłaby ocena wspólnego zastosowania tych metod leczenia w przebiegu badań prospektywnych o mocy wystarczającej do wykrycia korzyści w przeżyciu dla chorych z ważnych rokowniczo podgrup. 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Znaczenie liczby wolnych PIŚMIENNICTWO 1. Clarke M, Collins R, Darby S, et al: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366: , Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al: Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 19: , Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 16: , Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337: , Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 353: , Recht A, Gray R, Davidson N, et al: Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: Experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 17: , Wallgren A, Bonetti M, Gelber RD, et al: Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer patients: Results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. J Clin Oncol 21: , Taghian A, Jeong JH, Mamounas E, et al: Patterns of locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: Results from five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials. J Clin Oncol 22: , Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al: Radiotherapy and chemotherapy in high-risk breast cancer. N Engl J Med 338: , Vinh-Hung V, Cserni G, Burzykowski T, et al: Effect of the number of uninvolved nodes on survival in early breast cancer. Oncol Rep 10: , Castiglione-Gertsch M, Johnsen C, Goldhirsch A, et al: The International (Ludwig) Breast Cancer Study Group Trials I-IV: 15 years follow-up. Ann Oncol 5: , Ludwig Breast Cancer Study Group: Combination adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Inadequacy of a single perioperative cycle. N Engl J Med 319: , Ludwig Breast Cancer Study Group: Prolonged disease-free survival after one course of perioperative adjuvant chemotherapy for node-negative breast cancer. N Engl J Med 320: , International Breast Cancer Study Group: Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 14: , The International Breast Cancer Study Group: Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15: , The International Breast Cancer Study Group: Endocrine responsiveness and tailoring adjuvant therapy for postmenopausal lymph node-negative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst 94: , International Breast Cancer Study Group: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph nodenegative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst 95: , Davis BW, Gelber R, Goldhirsch A, et al: Prognostic significance of peritumoral vessel invasion in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer with axillary lymph node metastasis. Hum Pathol 16: , Kalbfleish JD, Prentice RL: The Statistical Analysis of Failure Time Data. New York, NY, Wiley, Satagopan JM, Ben-Porat L, Berwick M, et al: A note on competing risks in survival data analysis. Br J Cancer 91: , Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53: , Fine JP, Gray RJ: A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc 94: , Bonetti M, Gelber RD: Patterns of treatment effects in subsets of patients in clinical trials. Biostatistics 5: , Sundquist M, Thorstenson S, Klintenberg C, et al: Indicators of loco-regional recurrence in breast cancer: The South East Swedish Breast Cancer Group. Eur J Surg Oncol 26: , Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al: Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: Pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 19: , Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, et al: Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer? Lancet 355: , Mersin H, Yildirim E, Bulut H, et al: The prognostic significance of total lymph node number in patients with axillary lymph node-negative breast cancer. Eur J Surg Oncol 29: , Salama JK, Heimann R, Lin F, et al: Does the number of lymph nodes examined in patients with lymph node-negative breast carcinoma have prognostic significance? Cancer 103: , Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, et al: Loco-regional recurrence after mastectomy in high-risk breast cancer-risk and prognosis: An analysis of patients from the DBCG 82 b&c randomization trials. Radiother Oncol 79: , Camp RL, Rimm EB, Rimm DL, et al: A high number of tumor free axillary lymph nodes from patients with lymph node negative breast carcinoma is associated with poor outcome. Cancer 88: , Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al: Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: A secondary survey of intergroup trial INT J Clin Oncol 21: , van der Hage JA, Putter H, Bonnema J, et al: Impact of locoregional treatment on the early-stage breast cancer patients: A retrospective analysis. Eur J Cancer 39: , Chetty U, Jack W, Prescott RJ, et al: Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: A randomized clinical trial. Br J Surg 87: , Ahlgren J, Holmberg L, Bergh J, et al: Fivenode biopsy of the axilla: An alternative to axillary dissection of levels I-II in operable breast cancer. Eur J Surg Oncol 28:97-102, 2002 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesu Autorzy nie stwierdzili możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Per Karlsson, Bernard F. Cole, Arne Wallgren Wsparcie administracyjne: Karen N. Price, Monica Castiglione-Gertsch Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Per Karlsson, Alan S. Coates, Monica Castiglione-Gertsch, Barry A. Gusterson, Elizabeth Murray, Jurij Lindtner, John P. Collins, Stig B. Holmberg, Martin F. Fey, Beat Thürlimann, Diana Crivellari, John F. Forbes, Aron Goldhirsch, Arne Wallgren Zbieranie i gromadzenie danych: Karen N. Price, Monica Castiglione-Gertsch, Barry A. Gusterson, Richard D. Gelber, Aron Goldhirsch Analiza i interpretacja danych: Per Karlsson, Bernard F. Cole, Alan S. Coates, Arne Wallgren Pisanie manuskryptu: Per Karlsson, Bernard F. Cole, Karen N. Price, Alan S. Coates, Arne Wallgren Ostateczna akceptacja manuskryptu: Per Karlsson, Bernard F. Cole, Karen N. Price, Alan S. Coates, Monica Castiglione-Gertsch, Barry A. Gusterson, Elizabeth Murray, Jurij Lindtner, John P. Collins, Stig B. Holmberg, Martin F. Fey, Beat Thürlimann, Diana Crivellari, John F. Forbes, Richard D. Gelber, Aron Goldhirsch, Arne Wallgren Podziękowania Chcielibyśmy podziękować chorym, lekarzom, pielęgniarkom oraz analitykom, którzy biorą udział w badaniach International Breast Cancer Study Group. 9