Poszukuje się więc innych, inwazyjnych. spektakularnego rozwoju tej metody leczenia, nadal 1/3 chorych nie odnosi

Transkrypt

1 Recenzja pracy doktorskiej lekarz medycyny Ewy Jędrzejczyk-Patej: "Wpływ migotania przedsionków i ablacji łącza przedsionkowo-komorowego na wyniki leczenia i rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca leczonych za pomocą terapii resynchronizującej". 1. Wstęp. Niewydolność serca (HF) staje się głównym problemem współczesnej kardiologii. Z uwagi na starzenie się społeczeństw i coraz lepsze leczenie innych schorzeń kardiologicznych coraz większa liczba chorych dożywa wieku, w którym rozwija się HF. Aczkolwiek w ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w leczeniu farmakologicznym HF, to jednak wyniki tego leczenia są nadal niezadowalające. Poszukuje się więc innych, inwazyjnych metod leczenia. Jedną z nich jest resynchronizacja serca (CRT). Jednak mimo spektakularnego rozwoju tej metody leczenia, nadal 1/3 chorych nie odnosi korzyści z CRT. Spowodowane jest to wieloma czynnikami, zależnymi zarówno od ograniczeń i niedoskonałości samej metody, jak i zależnymi od pacjenta. Jednym z nich jest współwystępowanie migotania przedsionków (AF), które samo w sobie pogarsza rokowanie, ale również bezpośrednio ujemnie wpływa na skuteczność CRT, zmniejszając u wielu chorych odsetek stymulacji, który powinien być jak najbardziej zbliżony do 100%. Aby to osiągnąć, stosuje się leki zwalniające przewodzenie przedsionkowokomorowe (p-k), a jeśli one nie wystarczają - ablację łącza p-k (AVJA). Jednak wiele aspektów dotyczących wykonywania tego zabiegu u chorych z CRT nie zostało jeszcze wyjaśnionych - (i) komu wykonywać ten

2 "okaleczający" zabieg, (ii) czy można właściwych kandydatów wyłonić wcześniej, zanim okaże się, że CRT u nich nie działa, bo odsetek stymulacji komór jest zbyt niski oraz (iii) czy AVJA rzeczywiście poprawia rokowanie, szczególnie w porównaniu do chorych z AF i CRT niewymagających AVJA jak i w porównaniu do chorych z CRT i rytmem zatokowym (SR). Na te i inne pytania związane z tym tematem stara się odpowiedzieć w swej pracy lek med. Ewa Jędrzejczyk-Patej. 2. Podsumowanie wyników pracy Celem pracy była ocena związku pomiędzy AF a wynikami leczenia i rokowaniem u chorych z CRT, wpływu AVJA na dalsze losy chorych oraz próba określenia charakterystyki chorych, którzy będą mieli wskazania do AVJA. W tym celu Autorka włączyła do badania 200 kolejnych chorych z CRT i porównała trzy grupy chorych: 120 pacjentów z SR, 40 chorych z AF, u których farmakologicznie udało się uzyskać prawie 100% stymulacji komorowej (grupa AF-nonABL) i pozostałych 40 chorych, u których leki były w tym względzie nieskuteczne i konieczne było wykonanie AVJA (grupa AF ABL). Wszyscy chorzy zostali poddani obserwacji oceniającej skuteczność leczenia ("responders"), a wiele badań nieinwazyjnych wykonanych przed i po interwencji (wszczepienie CRT oraz wykonanie AVJA w jednej z podgrup) pozwoliło na wnikliwą ocenę mechanizmów wpływających na skuteczność lub jej brak porównywanych sposobów leczenia. Na podstawie uzyskanych wyników Autorka wysnuła 5 wniosków: (i) Chorzy z AF gorzej odpowiadają na CRT niż ci z SR, (ii) rokowanie u chorych z AF jest gorsze niż z SR, (iii) chorzy z AF wymagający AVJA mają istotnie

3 krótszy czas trwania natywnych zespołów QRS niż ci z AF, którzy nie wymagają tego zabiegu, oraz (iiii) wyjściowa charakterystyka chorych nie miała istotnego znaczenia na pojawienie się wskazań do AVJA. 3. Zalety pracy a. Praca dotyczy bardzo ważnego zagadnienia klinicznego - terapii chorych z HF. Każda próba lepszej identyfikacji chorych, którzy skorzystają z CRT, poprawia efektywność tej terapii, pomaga chorym i obniża poniesione koszty, bo zwiększa odsetek "responderów". W tym względzie praca lek med. Ewy Jędrzejczyk-Patej przynosi nowe, istotne informacje, szczególnie jeśli chodzi o dobór kandydatów do AVJA. Zgodnie z wynikami tej pracy, można się spodziewać, że chory z HF i AF spełniający kryteria kwalifikacji do CRT może okazać się IInonresponderem" i będzie tym bardziej wymagał AVJA im mniej poszerzony jest zespół QRS przed implantacją. Być może więc u takich chorych trzeba będzie wykonać AVJA szybciej niż dopiero wtedy, gdy okaże się jest "non-reponderem", ma niewystarczający odsetek stymulacji komorowej i nadal cierpi z powodu HF. Problemem jest tu oczywiście zagadnienie, czy chorzy z HF, AF i relatywnie wąskim zespołem QRS są w ogóle odpowiednimi kandydatami do CRT. Autorka w dyskusji omawia szeroko i kompetentnie ten problem aczkolwiek trzeba powiedz i eć, że wszyscy ci chorzy spełniali kryteria kwalifikujące do CRT według wytycznych obowiązujących w czasie wykonywania badania. Może więc wskazane będzie przyjmowanie innych, ostrzejszych kryteriów do kwalifikacji do CRT i AVJA chorych z AF, nie tylko opierając się na oczywistym

4 kryterium, jakim jest brak poprawy i niezadowalający odsetek stymulacji komorowej, ale również wyjściowy czas trwania zespołów QRS. Wymaga to oczywiście prospektywnego badania. Pytaniem istotnym jest też przyczyna, dla której chorzy z AF i węższym zespołem QRS trudniej poddają się farmakologicznej kontroli przewodzenia p-k niż chorzy z szerszym zespołem QRS. Autorka dyskutuje to zagadnienie w pracy wskazując na różne możliwości, jak na przykład to, że być może chorzy z szerszym zespołem QRS mają również mniej sprawne przewodzenie p-k, co ułatwia farmakologiczną kontrolę rytmu komór i powoduje, że nie ma konieczności wykonywania AVJA. Ta koncepcja mogłaby być poparta analizą monitorowań EKG metodą Holtera wykonanych przed wszczepieniem CRT i oceną maksymalnego przewodzenia p-k w zależności od szerokości zespołu QRS, ale takich wyników w pracy nie podano. b. Praca jest napisana bardzo przejrzyście, zrozumiałym językiem. Metody statystyczne zastosowane w pracy są prawidłowe, a wnioski opierają się na interesujących i rzetelnie przedstawionych wynikach. Dyskusja jest bardzo bogata, omawia wszelkie aspekty dotyczące niniejszej pracy w aspekcie zastanego piśmiennictwa i bardzo dobrze wskazuje na wartości oryginalne ocenianej pracy i niejasności w literaturze. Szczególnie cenne jest pokazanie, jak niejednoznaczne są wyniki literaturowe dotyczące doboru kandydatów do AVJA, wpływu tego zabiegu na rokowanie oraz niedoskonałości różnych grup kontrolnych, które stanowiły porównanie dla chorych z AVJA (przede wszystkim nieoptymalna farmakoterapia). Dyskusja jest nie tylko bardzo

5 fachowym omówieniem wyników własnych, ale też kompetentnym przeglądem literatury opublikowanej na ten temat. c. Wnioski pierwszy i drugi nie są specjalnie zaskakujące, bo mimo pewnych rozbieżności w literaturze, które przytacza Autorka, raczej wiadomo, że chorzy z AF gorzej rokują niż chorzy z SR i to mimo, że wykona się u nich AVJA. Można bowiem założyć, ze chorzy z CRT z SR i 100% stymulacji będzie lepiej rokował niż chory z CRT i AF ze 100% stymulacji osiągniętej dzięki AVJA, gdyż samo AF działa niekorzystnie i jest związane z gorszym rokowaniem. Ale jest to istotny głos w tym temacie, być może sugerujący, że u pewnego odsetka chorych z CRT i AF należałoby raczej myśleć o przyczynowym leczeniu AF czyli ablacji, a nie od razu o leczeniu paliatywnym czyli AVJA. Ponadto w dotychczas opublikowanych badaniach dotyczących CRT chorzy z AF byli często pomijani tak więc każda praca dotycząca tej podgrupy pacjentów przynosi nowe informacje o istotnym znaczeniu klinicznym. d. Wniosek trzeci jest oryginalny i jego znaczenie już omówiłem powyżej. e. Wniosek czwarty jest bardzo ważny klinicznie i pokazuje, że nie jesteśmy w stanie ustalić efektu rokowniczego pojawienia się wskazań do AVJA w zależności od wstępnej charakterystyki chorych. 4. Ograniczenia pracy

6 Ograniczenia pracy przedstawione są w osobnym podrozdziale i właściwie w sposób wyczerpujący je przedstawiają. Według mnie głównym ograniczeniem pracy jest włączenie do analizy chorych zarówno z utrwalonym jak i napadowym AF. Jak pisze Autorka, analiza podgrup w zależności od rodzaju AF byłaby niemożliwa z uwagi na zbyt małą liczebność chorych, ale wiele wskazuje na to, że mogłaby być wartościowa. Te dwie podgrupy mogą się przecież różnić zaawansowanie przebudowy lewego przedsionka, funkcją lewej komory, a również odsetkiem stymulacji komorowej (łatwo sobie wyobrazić, że chory z utrwalonym AF i szybką czynnością komór będzie miał większy odsetek własnych zespołów QRS niż chory z napadowym, sporadycznym AF o niewielkim "AF burden"). Innym ograniczeniem pracy jest fakt istnienia istotnych różnic w charakterystyce klinicznej chorych z AF poddanych lub niepoddanych AVJA (grupy AF-ABL i AF-nonABL) (tabela 1). Jest to z jednej strony ważny klinicznie wynik, ale utrudnia ustalenie, czy AVJA poprawia rokowanie, bo wyjściowo obie grupy się istotnie różnią. Akurat dla mnie porównanie tych dwóch podgrup jest ciekawsze niż AF vs SR, bo, jak wspomniałem, nie wierzę, żeby chory z AF miał lepsze rokowanie niż chory z SR, jeśli wszystkie inne parametry pozostają takie same. A tu porównanie grup AF-ABL i AF non ABL jest utrudnione właśnie przez te wyjściowe różnice. Chorzy z grupy AF ABL mają bardziej zaawansowany proces chorobowy: są starsi (62 lata vs 57 lat, NS), maja istotnie częściej najbardziej zaawansowaną postać HF (klasa NYHA IV 35% vs 15%, p=0.04), istotnie częściej utrwalone a nie napadowe AF (62% vs 42%, p=0.07), nadciśnienie tętnicze (70% vs 45%, p=0.02), cukrzycę (40% vs 28%, NS) oraz, co już szeroko było dyskutowane, węższe

7 zespoły ORS (przy tym samym odsetku występowania LBBB). Również NTproBNP jest istotnie wyższe w tej grupie. Prawdopodobnie więc, mimo wyników analizy wieloczynnikowej, to te czynniki jednak decydują o tym, że chorzy z grupy AF-ABL odnieśli mniej korzyści z CRT niż chorzy z grupy AFnonABL. Widać to po wynikach przedstawionych na rycinach 2-10 i rycinie 12. Chorzy z grupy AF-ABL "startują" z nieco niższej wartości LVEF (aczkolwiek poprawa po CRT jest istotna w obu podgrupach), nie poprawia się u nich istotnie LVESV, LVEDV, LVESD, ani LVEDD. Również Vo2 max nie poprawia się istotnie statystycznie. Podsumowując, chorzy z grupy AF-ABL w porównaniu do grupy AF-nonABL wyjściowo mają bardziej nieprawidłowe liczne parametry określające stopnień zaawansowania HF, a ich poprawa po CRT w większości przypadków jest również mniejsza niż u chorych AFnonABL. Jak słusznie zauważa Autorka, być może nie są idealni kandydaci do CRT i, wracając do poruszonego już tematu, szerokość natywnych zespołów ORS powinna być większa niż obecnie zalecana, aby mieli szansę dobrze odpowiedzieć na CRT. Ale to oczywiście utrudnia ustalenie roli AVJA w niniejszej pracy, bo poddani jej zostali chorzy o wyjściowo gorszej charakterystyce niż grupa AF-nonABL. Wyniki przeżywalności przedstawiono na rycinie 12, gdzie widać, że były one gorsze u chorych z AF niż u chorych z SR. Wyniki te przedstawione są w postaci krzywych Kaplana-Meiera po skorygowaniu względem NTproBNP. Jest to zabieg zrozumiały z punktu widzenia statystyki, ale daje nieco mylne wrażenie, jeśli chodzi o porównanie śmiertelności pomiędzy grupami AF-ABL i AF-nonABL. Z wykresu widać, że przeżycie jest gorsze w grupie AF ABL niż ABL-nonABL, ale brak jest informacji, czy jest to różnica istotna

8 statystycznie. Z kolei, jeśli śmiertelność jest oceniana bez korekcji względem wyjściowego stężenia NT-proBNP, to jest ona wyższa w grupie AF-nonABL niż AF-ABL (32.5% vs 27.5%, str. 48, wiersz 3 od góry - również brak informacji co do wartości "p"). Myślę, że warto byłoby przedstawić również krzywe Kaplana-Meiera bez korygowania ich względem różnych parametrów wyjściowych, bo one pokazałyby rzeczywiste różnice w śmiertelności pomiędzy grupami AF-ABL i AF-nonABL. Autorka skoncentrowała się raczej na porównaniu grupy SR z obiema podgrupami AF. A szkoda, bo, jak nadmieniłem uprzednio, porównanie grup AF-ABL i AF-non ABL wydaje mi się nawet ciekawsze niż SR vs AF. Interesujące byłoby też ustalenie, dlaczego po skorygowaniu względem NTproBNP śmiertelność była wyższa w grupie AF-ABL. Czy tylko zależała od tego, że chorzy ci mieli bardziej zaawansowaną HF czy też może od innych czynników jak np. częstsze stosowanie digoksyny (53% vs 23%, p=0.06) (dane sprzed implantacji CRT, ale brak informacji, czy takie leczenie było kontynuowane po AV JA) czy też może częściej zdarzyły się nagłe zgony po AVJA niż u osób leczonych farmakologicznie (fakt znany z początków stosowania AVJA ale niepotwierdzany we współczesnych opracowaniach). W tym kontekście nieco zastanawia wynik przedstawiony na rycinie 11, gdzie odsetek "responderów" w grupach AF-ABL i AF-nonABL jest bardzo podobny (52.5% vs 50%, NS). Być może jest to pochodną użytej definicji "respondera" (przeżycie 6 miesięcy bez przeszczepu serca i poprawa co najmniej o 1 klasę NYHA). Poprawa w zakresie NYHA była podobna wobu podgrupach, więc siłą rzeczy odsetek "responderów" był podobny, o ile nie było różnic w śmiertelności. Warto być może popatrzeć jak się układały

9 składowe tej definicji w praktyce podczas obserwacji (np. większa śmiertelność w grupie AF-ABL, ale lepsza poprawa NYHA?) lub zastosowanie innych definicji "responderów". Warto również postarać się o analizę przyczyn zgonów. Oczywiście śmiertelność całkowita jest najlepszym i najbardziej obiektywnym parametrem końcowym, ale liczba zgonów w niniejszej pracy nie była bardzo duża i kilka zgonów z przyczyn ewidentnie nie-kardiologicznych mogło by bardzo istotnie wpłynąć na uzyskane wyniki. Uważam, że warto to sprawdzić. Innym parametrem, która jest istotna podczas oceny ambulatoryjnej, jest częstość hospitalizacji z powodu nasilenia HF. Czy Autorka ma takie dane? Jeśli tak, to istotnie by to wzmocniło wagę osiągniętych wyników. Trzeba powiedzieć, że Autorka miała trudne zadanie w pokazaniu, że AVJA poprawia rokowanie, bo grupa AF-nonABL była wyjątkowo skutecznie leczona farmakologicznie. Osiągnięcie odsetka stymulacji 99.6% świadczy o znakomitym poziomie leczenia w ośrodku Autorki, ale też sprawia, że trudno wykazać, żeby jakakolwiek inna interwencja w grupie chorych z AF poprawiała rokowanie (może poza ewentualna ablacją podłoża AF u części chorych). Inne drobne uwagi obejmują: Str. 13, wiersz 17 od góry - jak RBBB doprowadza do zaburzenia sekwencji skurczu lewej komory? Str. 16, wiersz 5 od dołu - powinno być "należy rozważyć" a nie "można rozważyć", bo klasa wskazań lia

10 Str kwalifikacja do AVJA - < 95% odsetka stymulacji - te dane brane były z Holtera EKG czy kontroli urządzenia (wiadome ograniczenia z kontroli ICD w postaci pobudzeni zsumowanych i pseudozsumowanych)? Str jeszcze raz pytanie o definicję "respondera" - a nie warto wzbogacić ją np. o wyniki marszu korytarzowego, poprawę parametrów echokardiograficznych czy konieczność ponownej hospitalizacji z powodu nasilenia HF? Str Tabela V - brak danych dotyczących istotności różnic (wartości "p"). 5. Wnioski Praca doktorska lek med. Ewy Jędrzejczyk-Patej jest bardzo wartościowym i interesującym opracowaniem dotyczącym roli AF i AVJA u chorych z CRT. Przynosi wyniki istotne dla praktyki klinicznej i generuje nowe hipotezy i zapytania. Wyróżnia się dobrą jakością metodyczną i przejrzystością przedstawionych wyników i dyskusji. Dowodzi, że Doktorantka dobrze radzi sobie z naukowym opracowaniem, prezentacją i interpretacją otrzymanych wyników. Z pełnym przekonaniem zatem zwracam się do Wysokiej Rady o dopuszczenie lek med. Ewy Jędrzejczyk- Patej do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Prof. dr hab. n med. Piotr Kułakowski Klinika Kardiologii CMKP, Szpital Grochowski, warszawa