Uniwersytet Warszawski Wydział Matematyki, Informatyki i Mechaniki. Najlepszy Student. Nr albumu: O pewnym modelu

Transkrypt

1 Uniwersytet Warszawski Wydział Matematyki, Informatyki i Mechaniki Najlepszy Student Nr albumu: O pewnym modelu Praca licencjacka na kierunku MATEMATYKA w zakresie MATEMATYKI STOSOWANEJ Praca wykonana pod kierunkiem dr hab. Urszuli Foryś Kwiecień 2009

2 Oświadczenie kierującego pracą Potwierdzam, że niniejsza praca została przygotowana pod moim kierunkiem i kwalifikuje się do przedstawienia jej w postępowaniu o nadanie tytułu zawodowego. Data Podpis kierującego pracą Oświadczenie autora (autorów) pracy Świadom odpowiedzialności prawnej oświadczam, że niniejsza praca dyplomowa została napisana przeze mnie samodzielnie i nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. Oświadczam również, że przedstawiona praca nie była wcześniej przedmiotem procedur związanych z uzyskaniem tytułu zawodowego w wyższej uczelni. Oświadczam ponadto, że niniejsza wersja pracy jest identyczna z załączoną wersją elektroniczną. Data Podpis autora (autorów) pracy

3 Streszczenie W pracy przedstawiono zmodyfikowany model angiogenezy... Słowa kluczowe angiogeneza, stabilność, równania różniczkowe zwyczajne, model Hahnfeldta 11.1 Matematyka Dziedzina pracy (kody wg programu Socrates-Erasmus) 34E15 Singular perturbations, general theory 92B05 General biology and biomathematics Klasyfikacja tematyczna About some model Tytuł pracy w języku angielskim

4

5 Spis treści Wprowadzenie Podstawowe modele procesu angiogenezy Model Hahnfeldta Model drugi

6

7 Wprowadzenie Guzy nowotworowe nieunaczynione rosna średnio do wielkości ok. 1-3 mm. Ich dalszy rozwój, w istotny sposób dotyczy to nowotworów złośliwych, jest uzależniony od tworzenia się naczyń krwionośnych, które doprowadzaja składniki pokarmowe, umożliwiaja wymianę gazową, usuwaja toksyczne produkty metabolizmu komórek oraz pomagaja w przemieszczaniu się czynników wzrostu, por. [4, 8]. Proces tworzenia się nowych naczyń krwionośnych w oparciu o istniejacy układ krwionośny, który ma miejsce m.in. w przypadku unaczyniania guzów nowotworowych, nazywamy angiogeneza. Intensywne badania nad tym procesem przez ostatnie ok. 20 lat doprowadziły do jego lepszego zrozumienia oraz rosnacych możliwości wykorzystania w terapii nowotworów złośliwych, por. np. [5, 19]. Po raz pierwszy na możliwość wykorzystania tego procesu jako celu dla terapii przeciwnowotworowej zwrócił uwagę Folkman już w 1972 r., por. [7], ale dopiero odkrycie na poczatku lat dziewięćdziesiatych ubiegłego wieku pierwszych preparatów antyangiogennych przez O Reillego i in. [17, 18] doprowadziło do szerokiej akceptacji tego pomysłu. 5

8

9 Rozdział 1 Podstawowe modele procesu angiogenezy 1.1. Model Hahnfeldta Podstawowy model angiogenezy został zaproponowany przez Hahnfeldta i in. [13]. Wyraża się on jako układ dwóch RRZ opisujacych dynamikę zagęszczenia komórek nowotworowych p(t) oraz komórek śródbłonka q(t). Zakłada się, że wzrost nowotworu można opisać za pomoca modelu Gompertza z pojemnościa środowiska równą zagęszczeniu naczyń, czyli ( p ṗ= ξpln, q) gdzie ξ oznacza współczynnik wzrostu nowotworu. Z kolei komórki śródbłonka zarówno produkuja czynniki wzrostu stymulujace proliferację komórek nowotworowych, jak i posiadaja receptory wrażliwe na inhibitory angiogenezy (typu endostatyn). Równanie uwzględniajace te czynniki ma w omawianym modelu postać: q= µq+s(p,q) I(p,q), gdzie µ oznacza współczynnik naturalnego ubytku komórek śródbłonka, natomiast S i I reprezentuja odpowiednio stymulację i inhibicję. Typowoµjest bardzo małe i często pomija się ten składnik modelu. W [13] na podstawie przestrzennego modelu konsumpcji-dyfuzji (por. [12]) zaproponowano funkcję inhibicjii(p,q)=ap 2/3 q, gdziea= const, natomiast funkcja stymulacji powinna zależeć od inhibicji w taki sposób, ace parametry że I(p,q) S(p,q) qα p β zα+β= 2 3. ZatemS(p,q)=bp2 3 β q 1 α. W [13] zostały wybrane następuj α = 1 i β = 1/3, co prowadzi do funkcji stymulacji postaci S(p, q) = bp. Natomiast w [16] wybrano α = 0 iβ=2/3, skąds(p,q)=bq. W ogólnym przypadku model ma postać: ṗ= ξpln ( p q), q=bp α q 1 α (ap 2/3 +µ)q, przy czym z ogólnej postaci funkcji inhibicji wynika, że α [0, 1], zatem w pracach [13, 16] wybrane zostały skrajne wartości parametrów. Twierdzenie 1 Układ (1.1) ma globalnie stabilny dodatni punkt krytyczny. Dowód. Analizujac portret fazowy układu (1.1) i stosujac kryterium Dulaca-Bendixsona (patrz Dodatek) łatwo sprawdzić, że dla dowolnych wartości parametrów a, b > µ, ξ oraz α [0, 1] istnieje globalnie stabilny dodatni punkt krytyczny, por. rys Do układu (1.1) zastosujemy kryterium Dulaca-Bendixsona z klasyczna funkcja B(p,q)= 1 pq >0w( + ) 2. Jeśli przezg i (p,q),i=1,2 oznaczymy prawą stronę układu (1.1), to ( ) ξ (BG 1,BG 2 )(p,q)= q lnq p, b α ap2/3 +µ p 1 α. q p Zatem BG 1 p + BG 2 q z czego wynika, że w( + ) 2 układ (1.1) nie ma cykli. = ξ pq α b p 1 α q 1+α<0, 7 (1.1)

10 Rysunek 1.1: Portrety fazowe układu (1.1) dlaξ=0,2,a=0,3,b=0,5,µ=0,1 orazα=0 na wykresie z lewej (parametr z [16]),α=1/2 w środku orazα=1na wykresie z prawej (parametr z [13]) Model drugi Na podstawie tego skomplikowanego modelu komputerowego w [2] został zaproponowany, a w [9] dokładniej przeanalizowany uproszczony model opisany za pomocą układu równań różniczkowych zwyczajnych, w których w [2] uwzględniono opóźnienie. Autorom [2] chodziło głównie o odzwierciedlenie niestabilności i cykli obserwowanych w procesie angiogenezy. W najprostszej, analizowanej w [9] postaci, w modelu występuja trzy zmienne: rozmiar guza N(t), zagęszczenie protein regulujacych P(t) i efektywne zagęszczenie naczyń krwionośnyche(t)= V(t) N(t) iv(t) oznacza całkowita objętość naczyń krwionośnych. Analizowana była zarówno wersja bez opóźnienia, jak i wpływ opóźnienia na modelowany proces. Model opisujemy za pomoca następujacego układ równań: Ṅ=f 1 (E(t τ 1 ))N(t), P=f 2 (E(t))N(t) δp(t), (1.2) Ė=(f 3 (P(t τ 2 )) f 1 (E(t τ 1 )))E(t), gdzieτ 1,τ 2 0. Tempo wzrostu per capita zarówno guza, jak i naczyń, opisane zostało za pomoca funkcji przełaczeniowychf 1,f 1 3, które w chwili poczatkowej przyjmuja ujemne wartości i wysycaja się na pewnym dodatnim poziomie. Mamy więcf i (0)= a i orazf i (x) rosna if i (x) b i >0 przyx +, gdziei=1,3 orazx=edlai=1, natomiastx=p dlai=3. Z kolei produkcja protein wyraża się za pomoca funkcjif 2 malejacej do zera. 1 Funkcja przełaczeniowaf(x) określona na[0,+ ) jest rosnac a funkcja łączac a dwie wartościa<b, co oznacza, żef(0)=a ilim x + f(x)=b. Najczęściej funkcje te mają kształt esowaty, tzn. istnieje punkt przegięciax 0 >0 i funkcjaf jest wypukła dlax<x 0 oraz wklęsła dlax>x 0. 8

11 Bibliografia [1] Arakelyan L., Vainstein V., Agur Z., A computer algorithm describing the process of vessel formation and maturation, and its use for predicting the effects of anti-angiogenic and anti-maturation therapy on vascular tumor growth, Angiogenesis 5, , [2] Agur Z., Arakelyan L., Daugulis P., Ginosar Y., Hopf point analysis for angiogenesis models, Disrete& Cont. Dyn. Sys. B 4(1), 29-38, [3] Arakelyan L., Merbl Y., Agur Z., Vessel maturation effects on tumour growth: validation of a computer model in implanted human ovarian carcinoma spheroids, Eur. J. Cancer 41, , [4] Bigda J., Okrój M., Rola czynnika martwicy nowotworu (TNF) w procesie angiogenezy, Artykuły ze współczesnej onkologii, [5] Carmeliet P., Jain R.K., Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 407, , [6] Ergun A., Camphausen K., Wein L.M., Optimal scheduling of radiotherapy and angiogenic inhibitors, Bull. Math. Biol. 65, , [7] Folkman J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications, N. Engl. J. Med. 285, 1971, [8] Folkman J., Agiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease, Nat. Med. 1(1), 27-31, [9] Foryś U., Kheifetz Y., Kogan Y., Critical point analysis for three-variable cancer angiogenesis models, Math. Biosci. Eng., 2(3), , [10] Foryś U., Two dimensional cancer angiogenesis model, w Proceedings of the XII National Conference on Application of Mathematics in Biology and Medicine, wyd. Wyższa Szkoła Telekomunikacji w Kielcach, Kielce [11] Gilead A., Neeman M., Dynamic remodeling of the vascular bed precedes tumor growth: MLS ovarian carcinoma spheroids implanted in nude mice, Neoplasia 1, , [12] Greenspan H.P., Models for the growth of solid tumour by diffusion, Stud. Appl. Math. 52, , [13] Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L., Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy, Cancer Res. 59, , [14] Holash S.J., Wiegandand G.D., Yancopoulos G.D., New model of tumor angiogenesis: Dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF, Oncogene 18, 1999, [15] Ledzewicz U., Schättler H., Optimal control for a system modelling tumor anti-angiogenesis, w Proceedings of the ICGST International Conference on Automatic Control and System Engineering, ACSE-05, Kair 2005, , ukaże się także w J. Autom. Control&Sys. Eng.. [16] d Onofrio A., Gandolfi A., Tumor eradication by antiangiogenic therapy: analysis and extensions of the model by Hahnfeldt et al. (1999), Math. Biosci. 191, ,

12 [17] O Reilly M.S. i in., Agiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma, Cell 79, 1994, [18] O Reilly M.S. i in., Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth, Cell 88, 1997, [19] Yangopoulos G.D., Davis S., Gale N.W., et al., Vascular-specific growth factors and blood vessel formation, Nature 407, ,