CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. InfectoFos, 40 mg/ml, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO InfectoFos, 40 mg/ml, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml przygotowanego roztworu zawiera 40 mg fosfomycyny. Każda butelka z 2,69 g proszku zawiera 2,64 g fosfomycyny sodowej, co odpowiada 2 g fosfomycyny i 0,64 g sodu, do rozpuszczenia w 50 ml rozpuszczalnika. Każda butelka z 5,38 g proszku zawiera 5,28 g fosfomycyny sodowej, co odpowiada 4 g fosfomycyny i 1,28 g sodu, do rozpuszczenia w 100 ml rozpuszczalnika. Każda butelka z 10,76 g proszku zawiera 10,56 g fosfomycyny sodowej, co odpowiada 8 g fosfomycyny i 2,56 g sodu, do rozpuszczenia w 200 ml rozpuszczalnika. Wykaz wszystkich substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub kremowy proszek. 4 SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Fosfomycyna jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci, w tym noworodków (patrz punkt 5.1): - zapalenie szpiku kostnego - powikłane zakażenia układu moczowego - szpitalne zakażenia dolnych dróg oddechowych - bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych - bakteriemia, która przebiega w związku z zakażeniami wymienionymi wyżej lub istnieje podejrzenie, że przebiega w związku z tymi zakażeniami Fosfomycynę należy stosować tylko wtedy, gdy uważa się za niewłaściwe stosowanie leków przeciwbakteryjnych, które są zazwyczaj zalecane do początkowego leczenia zakażeń wymienionych wyżej, lub gdy te leki przeciwbakteryjne okazały się nieskuteczne. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 1

2 Informacje dotyczące leczenia skojarzonego z innymi antybiotykami, patrz punkt 4.4 i Dawkowanie i sposób podawania Dawkę dobową fosfomycyny określa się na podstawie wskazania, ciężkości i umiejscowienia zakażenia, wrażliwości drobnoustrojów na fosfomycynę i wyliczonego klirensu kreatyniny. U dzieci określa się ją również na podstawie wieku i masy ciała. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat (>40 kg): Fosfomycyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny >80 ml/min są następujące: Wskazanie do stosowania Zapalenie szpiku kostnego Powikłane zakażenie układu moczowego Szpitalne zakażenie dolnych dróg oddechowych Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Dawka dobowa g a w 2 3 dawkach podzielonych g b w 2 3 dawkach podzielonych g a w 2 3 dawkach podzielonych g a w 3 4 dawkach podzielonych Pojedyncze dawki nie mogą przekraczać 8 g. a Schemat leczenia za pomocą dużych dawek, w 3 dawkach podzielonych należy stosować w ciężkich zakażeniach, spowodowanych przez mniej wrażliwe bakterie, co jest oczekiwane lub stwierdzone. b Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, w szczególności dla dawek przekraczających 16 g/dobę. W przypadku przepisywania takich dawek zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności. Dawkowanie w niewydolności nerek Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są oparte na modelowaniu farmakokinetycznym i ograniczonych danych klinicznych; bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nie określono dotychczas w badaniach klinicznych. Nie jest jasne, czy konieczne jest zmniejszenie dawki dla pacjentów z wyliczonym klirensem kreatyniny w zakresie ml/min. W tych przypadkach należy zachować dużą ostrożność, zwłaszcza jeśli rozważane są dawki z górnej granicy zalecanego zakresu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki fosfomycyny do stopnia zaburzeń czynności nerek. Dostosowanie dawki powinno być oparte na wartościach klirensu kreatyniny. U dorosłych klirens kreatyniny można obliczyć według poniższego wzoru Cockrofta i Gaulta: 2

3 Klirens kreatyniny (Cl kr ) = (140 wiek [lata]) x masy ciała [kg] u mężczyzn [ml/min] 72 x stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl] W celu obliczenia Cl kr u kobiet wynik tego wzoru należy pomnożyć przez 0,85. Tabela dawkowania dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: Cl kr pacjenta Cl kr pacjenta / Cl kr normalne Zalecane dawkowanie dobowe a 40 ml/min 0, % (w 2 3 dawkach podzielonych) 30 ml/min 0, % (w 2 3 dawkach podzielonych) 20 ml/min 0, % (w 2 3 dawkach podzielonych) 10 ml/min 0, % (w 1 2 dawkach podzielonych) a Dawka jest wyrażona jako proporcja dawki, którą byłaby uznawana za właściwą, gdyby czynność nerek pacjenta była prawidłowa. Pierwszą dawkę należy zwiększyć o 100% (dawka nasycająca), ale nie może przekraczać 8 g. Pacjenci poddawani leczeniu nerkozastępczemu Pacjenci poddawani przewlekłej przerywanej hemodializie (co 48 godzin) powinni otrzymywać 2 g fosfomycyny na koniec każdego zabiegu hemodializy. Fosfomycyna jest skutecznie eliminowana podczas ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej (CVVHF po rozcieńczeniu). Pacjenci poddawani CVVHF po rozcieńczeniu nie wymagają dostosowania dawki. W badaniu z udziałem 12 pacjentów poddawanych CVVHF zastosowano zwykłe hemofiltry z polietylenu sulfonu o powierzchni membrany 1,2 m 2 i średniej szybkości ultrafiltracji 25 ml/min. W takich warunkach klinicznych średnie wartości klirensu osocza i okres półtrwania w fazie eliminacji wynosiły odpowiednio 100 ml/min i 12 h. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fosfomycyny dożylnie u pacjentów poddawanych CVVHF przed rozcieńczeniem lub innym formom leczenia nerkozastępczego. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zastosować zalecaną dawkę dla dorosłych. Zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku rozważania stosowania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu (patrz również zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek). Dzieci i młodzież 3

4 Zalecenia dotyczące dawki są podane w oparciu o bardzo ograniczone dane. Noworodki, niemowlęta i dzieci w wieku <12 lat (<40 kg) Dawka fosfomycyny u dzieci zależeć od wieku i masv ciała (mc.): Wiek/masa ciała Wcześniaki (wiek a <40 tygodni) Noworodki (wiek a tygodni) Niemowlęta 1 12 miesięcy (do 10 kg mc.) Niemowlęta i dzieci w wieku 1 12 lat (10-40 kg mc.) Dawka dobowa 100 mg/kg mc. w 2 dawkach podzielonych 200 mg/kg mc. w 3 dawkach podzielonych b mg/kg mc. w 3 dawkach podzielonych b mg/kg mc. w 3 4 dawkach podzielonych a Suma wieku ciążowego i pourodzeniowego. b Schemat leczenia za pomocą dużych dawek można rozważyć dla ciężkich zakażeń i (lub) poważnych zakażeń (takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zwłaszcza spowodowanych drobnoustrojami o umiarkowanej wrażliwości, co jest potwierdzone lub podejrzewane. Nie można podać zaleceń dotyczących dawki dla dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Sposób i czas trwania podawania Sposób podawania Fosfomycyna sodowa jest przeznaczona do podania dożylnego. Czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 15 minut w przypadku wielkości opakowania 2 g, co najmniej 30 minut w przypadku wielkości opakowania 4 g i co najmniej 60 minut w przypadku wielkości opakowania 8 g. Stosować tylko przejrzyste roztwory. Ponieważ przypadkowe podanie dotętnicze produktów, które nie są specjalnie przeznaczone do leczenia dotętniczego, może prowadzić do powikłań, niezbędne jest zapewnienie, aby fosfomycyna była podawana tylko dożylnie. Przygotowanie roztworu do infuzji, patrz punkt 6.6. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien uwzględniać rodzaj zakażenia, jego ciężkość oraz reakcję kliniczną pacjenta. Podczas podejmowania decyzji o czasie trwania leczenia należy przestrzegać odpowiednich wytycznych terapeutycznych. 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, fosfomycynę, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4

5 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy rozważyć jednoczesne podawanie fosfomycyny dożylnie z innym lekiem przeciwbakteryjnym, biorąc pod uwagę pozostałą wrażliwość drobnoustroju (drobnoustrojów) objętych leczeniem. Ponieważ nie jest wiadome, czy rozwój oporności na fosfomycynę podawaną dożylnie jest większy w przypadku stosowania jej w monoterapii, należy również rozważyć jednoczesne podawanie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi w celu zapobiegnięcia powstaniu oporności. Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania fosfomycyny u pacjentów z niewydolnością serca, nadciśnieniem, hiperaldosteronizmem, hipernatremią lub obrzękiem płuc. 1 g fosfomycyny (co odpowiada 1,32 g fosfomycyny sodowej) zawiera 14 mmol (320 mg) sodu. Jedna butelka z 2 g fosfomycyny zawiera 28 mmol (640 mg) sodu, jedna butelka z 4 g fosfomycyny zawiera 56 mmol (1280 mg) sodu i jedna butelka z 8 g fosfomycyny zawiera 111 mmol (2560 mg) sodu. Duży ładunek sodu związany ze stosowaniem fosfomycyny może prowadzić do zmniejszonego stężenia potasu w surowicy lub osoczu. Podczas leczenia zalecana jest dieta niskosodowa. W niektórych przypadkach może być konieczne podanie potasu. Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy i bilansu wodnego. W bardzo rzadkich przypadkach mogą wystąpić ostre, potencjalnie zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości (wstrząs anafilaktyczny). Po wystąpieniu pierwszych objawów (w tym nasilonego pocenia, nudności, sinicy) należy natychmiast przerwać infuzję fosfomycyny. Linię dożylną należy pozostawić na miejscu. W zależności od sytuacji klinicznej może być konieczne rozpoczęcie odpowiednich działań ratowniczych. Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym fosfomycyny, obserwowano występowanie związanego z przyjmowaniem leku przeciwbakteryjnego, zapalenia jelita grubego i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o stopniu nasilenia od łagodnego do zagrażającego życiu. Z tego powodu ważne jest, aby rozważyć taką diagnozę u pacjentów, u których w czasie podawania lub po podaniu fosfomycyny wystąpiła biegunka. Należy rozważyć przerwanie leczenia fosfomycyną i podanie swoistego leczenia przeciwko Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) eliminacja fosfomycyny jest znacznie spowolniona. Odpowiednie dawkowanie fosfomycyny w niewydolności nerek, patrz punkt Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosfomycyny z innymi produktami leczniczymi. Dotychczas nie zgłaszano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakologicznych między fosfomycyną a innymi produktami (leki, używki lub produkty spożywcze). Leczenie skojarzone z innymi antybiotykami Badania in vitro wykazały, że skojarzenie fosfomycyny z antybiotykiem β- laktamowym, takim jak penicylina, ampicylina, cefazolina lub klasa karbapenemów, 5

6 zazwyczaj wykazuje działanie addytywne lub synergiczne. To samo dotyczy skojarzenia fosfomycyny z większością leków przeciwgronkowcowych (linezolid, chinuprystyna/dalfoprystyna, moksyfloksacyna) w leczeniu zakażeń gronkowcami. Skojarzenie fosfomycyny z aminoglikozydami przeważnie nie wykazuje działania addytywnego. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Dotychczas nie zgłaszano zmniejszenia płodności u ludzi po leczeniu fosfomycyna. U samców i samic szczurów obserwowano zmniejszoną płodność po podaniu doustnym fosfomycyny w dawkach większych niż terapeutyczne (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania fosfomycyny w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Fosfomycyny nie należy z tego powodu przepisywać kobietom w okresie ciąży, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Karmienie piersią Po podaniu fosfomycyny w mleku ludzkim wykryto niewielkie ilości fosfomycyny. Fosfomycyny nie należy z tego powodu podawać kobietom karmiącym piersią, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Czasami, nawet w przypadku prawidłowego podawania produktu, mogą wystąpić działania niepożądane, mające wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz również punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia są zaburzenia żołądkowo-jelitowe i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Inne ważne działania niepożądane obejmują hipokaliemię i (lub) hipernatremię. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często: 1/10 Często: 1/100 do <1/10 Niezbyt często: 1/1000 do <1/100 Rzadko: 1/ do <1/1000 Bardzo rzadko: <1/ Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych 6

7 Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość występowania Działania niepożądane Rzadko Niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia Częstość nieznana Agranulocytoza, granulocytopenia, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość, neutropenia Zaburzenia układu Bardzo rzadko Wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4) immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Zmniejszenie apetytu, hipernatremia i (lub) hipokaliemia (patrz punkt 4.4), obrzęk odżywiania Zaburzenia Częstość Splątanie psychiczne nieznana Zaburzenia układu Niezbyt często Zaburzenie smaku, ból głowy nerwowego Zaburzenia oka Bardzo rzadko Wada wzroku Zaburzenia ucha i Niezbyt często Zawroty głowy błędnika Zaburzenia serca Częstość Tachykardia nieznana Zaburzenia układu Niezbyt często Duszność oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Napad astmy Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Częstość nieznana Niezbyt często Bardzo rzadko Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Często Niezbyt często Odruchy wymiotne, ból brzucha Nudności, wymioty, biegunka Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4) Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej we krwi (przemijające) Stłuszczenie wątroby (całkowicie odwracalne po przerwaniu podawania fosfomycyny) Zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka Wysypka Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, świąd, pokrzywka Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia Zmęczenie Opis wybranych działań niepożądanych Hipokaliemia może prowadzić do wystąpienia objawów ogólnych, takich jak osłabienie, zmęczenie lub obrzęk i (lub) drżenie mięśni. Ciężkie postaci mogą 7

8 spowodować osłabienie odruchów i zaburzenia rytmu serca. Hipernatremia może być związana z nadciśnieniem i objawami zatrzymania płynów, takimi jak obrzęk (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży. Częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych są spodziewane podobne jak w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa, tel.: , faks: , ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie zgłaszano przypadków nieumyślnego przedawkowania z klinicznie istotną nietolerancją. Jeśli uważa się, że doszło do przedawkowania, konieczne jest monitorowanie pacjenta (zwłaszcza stężenia elektrolitów w osoczu/surowicy) i leczenie objawowe. Fosfomycyna jest skutecznie usuwana z organizmu za pomocą hemodializy przy średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 4 godzin. 5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne Kod ATC: J01XX01 Mechanizm działania Fosfomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na mnożące się drobnoustroje poprzez zapobieganie syntezie enzymatycznej ścian komórkowych bakterii. Fosfomycyna hamuje pierwszy etap syntezy wewnątrzkomórkowej ściany komórkowej bakterii poprzez blokowanie syntezy peptydoglikanu. Fosfomycyna jest aktywnie transportowana do komórki bakteryjnej poprzez dwa różne układy transportowe (układ transportowy sn-glicerolo-3-fosforanowy i heksozy-6). 8

9 Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ograniczone dane wskazują, że fosfomycyna najprawdopodobniej działa w sposób zależny od czasu. Mechanizm oporności Głównym mechanizmem oporności jest mutacja chromosomalna, powodująca zmianę bakteryjnych układów transportowania fosfomycyny. Dodatkowe mechanizmy oporności, które przenoszone przez plazmidy lub transpozony, powodują enzymatyczną inaktywację fosfomycyny odpowiednio poprzez wiązanie cząsteczki do glutationu lub poprzez rozszczepienie wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny. Oporność krzyżowa Mechanizm działania fosfomycyny różni się od mechanizmu wszystkich pozostałych klas antybiotyków. Wykazano zasadniczo, że fosfomycyna jest aktywna in vitro przeciwko izolatom klinicznym gronkowców opornych na metycylinę, enterokoków opornych na wankomycynę, paciorkowców opornych na penicylinę i erytromycynę i wieloopornych Pseudomonas. Spektrum przeciwbakteryjne fosfomycyny (in vitro) Dane przewidują jedynie prawdopodobieństwo wrażliwości drobnoustrojów na fosfomycynę. Dla fosfomycyny podawanej dożylnie wartości graniczne wrażliwości, ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) są następujące (tabela wartości granicznych EUCAST wersja 5.0, 2015): Gatunek wrażliwy oporny Enterobacteriaceae 32 mg/l > 32 mg/l Staphylococcus spp. 32 mg/l > 32 mg/l Częstość występowania oporności nabytej poszczególnych gatunków może zmieniać się geograficznie oraz w czasie. Z tego powodu konieczne są informacje lokalne dotyczące oporności, zwłaszcza w celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń. Spektrum aktywności in vitro fosfomycyny i oporność Poniższa tabela jest oparta na wartościach granicznych zgodnie z EUCAST i obejmuje drobnoustroje istotne dla zatwierdzonych wskazań do stosowania: Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne Citrobacter spp. Edwardsiella spp. 9

10 Enterobacter cancerogenus Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Neisseria spp. Proteus mirabilis Proteus penneri Providencia rettgeri Drobnoustroje beztlenowe Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta Drobnoustroje Gram-dodatnie Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis Drobnoustroje Gram-ujemne Enterobacter cloacae Klebsiella pneumonia Proteus inconstans Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Gatunki o oporności wrodzonej Drobnoustroje Gram-ujemne Morganella morganii Drobnoustroje beztlenowe Bacteroides spp. Fizjologicznie ważne apatogenne gatunki beztlenowe, Lactobacillus i Bifidobacterium, nie są wrażliwe na fosfomycynę. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka Pojedyncza infuzja dożylna 4 g i 8 g fosfomycyny podana młodym, zdrowym mężczyznom prowadziła do maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynoszącego odpowiednio 200 i 400 μg/ml. Okres półtrwania w osoczu wynosił około 2 godzin. U osób w podeszłym wieku i (lub) mężczyzn i kobiet w stanie krytycznym pojedyncze dawki dożylne 8 g fosfomycyny prowadziły do średniego C max i okresów półtrwania w osoczu wynoszących odpowiednio około µg/ml i 3,6 3,8 h. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji fosfomycyny wynosi ok. 0,30 l/kg masy ciała. Fosfomycyna jest dobrze dystrybuowana do tkanek. Wysokie stężenia są osiągane w gałce ocznej, kościach, wydzielinach z ran, mięśniach, skórze właściwej, tkance podskórnej, płucach i żółci. U pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego osiąga 20-50% odpowiedniego stężenia w 10

11 surowicy. Fosfomycyna przenika przez barierę łożyskową. Nieznaczne ilości występowały w mleku ludzkim (około 8% stężenia w surowicy). Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metabolizm Fosfomycyna nie jest metabolizowana w wątrobie i nie podlega krążeniu jelitowowątrobowemu. Z tego powodu nie jest oczekiwana akumulacja u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Eliminacja 80 90% ilości fosfomycyny podanej zdrowym dorosłym jest eliminowane przez nerki w ciągu 10 godzin po jednorazowym podaniu dożylnym. Fosfomycyna nie jest metabolizowana, tzn. związek czynny biologicznie ulega eliminacji. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) około 50-60% dawki całkowitej jest wydalane w ciągu pierwszych 3-4 godzin. Liniowość Po infuzji dożylnej dawek stosowanych terapeutycznie farmakokinetyka fosfomycyny jest liniowa. Specjalne grupy pacjentów Dane dotyczące specjalnych grup pacjentów są bardzo ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki tylko ze względu na wiek nie jest konieczne. Należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie dowodów na zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka fosfomycyny u dzieci i młodzieży w wieku 3-15 lat, jak również donoszonych noworodków z prawidłową czynnością nerek jest zasadniczo podobna do farmakokinetyki u zdrowych osób dorosłych. Jednak u noworodków i niemowląt w wieku do 12 miesięcy, ze zdrowymi nerkami, szybkość przesączania kłębuszkowego jest fizjologicznie mniejsza w porównaniu ze starszymi dziećmi i dorosłymi. Jest to związane z wydłużeniem okresu półtrwania fosfomycyny w fazie eliminacji w zależności od etapu dojrzewania nerek. Niewydolność nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest przedłużony proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Pacjenci z wartościami klirensu kreatyniny 40 ml/min lub poniżej wymagają dostosowania dawki (więcej informacji, patrz również punkt 4.2. Dawkowanie w niewydolności nerek ). Niewydolność wątroby 11

12 Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby, ponieważ farmakokinetyka fosfomycyny pozostaje bez zmian w tej grupie pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność podostra i przewlekła Toksyczność fosfomycyny po podaniu wielokrotnym przez okres do 6 miesięcy oceniano u szczurów, psów, królików i małp. Po dużych dawkach dootrzewnowych fosfomycyny (>500 mg/kg/dobę) u szczurów wystąpiło zatrzymanie oddychania, skurcze mięśni, niedokrwistość, zmniejszenie stężenia białka we krwi, zwiększenie cholesterolu w surowicy i zmniejszone stężenie glukozy we krwi. Ponadto u psów i małp wystąpiła biegunka spowodowana związanymi z antybiotykiem zmianami flory bakteryjnej po podaniu dożylnym dawek wynoszących odpowiednio powyżej 250 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę. U królików nie zaobserwowano działania toksycznego po podaniu dożylnym 400 mg/kg/dobę przez okres 1 miesiąca. Toksyczny wpływ na reprodukcję Płodność U samców i samic szczurów zaobserwowano po maksymalnej testowanej dawce zmniejszoną płodność po wielokrotnym podawaniu (przez rurkę gardłową) dawek do 1400 mg/kg/dobę. Teratogenność Fosfomycynę podawano myszom, szczurom i królikom przez rurkę gardłową w dawkach maksymalnych wynoszących odpowiednio 2 x 120 mg/kg/dobę, 1400 mg/kg/dobę i 420 mg/kg/dobę lub dożylnie myszom i królikom w dawkach wynoszących odpowiednio 55,3 mg/kg/dobę i do 250 mg/kg/dobę. Nie było dowodów na toksyczne działanie na zarodek ani teratogenność. Toksyczność okołoporodowa i pourodzeniowa U szczurów podawano maksymalną dawkę 2800 mg/kg/dobę przez rurkę gardłową. Nie było dowodów na toksyczne działanie na płód ani toksyczność okołoporodową ani pourodzeniową. Mutagenność Badania in vitro przeprowadzono w celu zbadania właściwości alkilujących i działania mutagennego fosfomycyny. Fosfomycyna nie wykazała działania alkilującego. W teście Amesa nie zaobserwowano działania mutagennego w badanych szczepach Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, z dodatkiem lub bez dodatku homogenatu wątroby szczura) po ekspozycji na fosfomycynę w dawce do 1600 µg/ml. 12

13 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Chociaż nie wykazano niezgodności chemicznych i (lub) farmaceutycznych, nie mieszać roztworów produktu InfectoFos z innymi produktami pozajelitowymi, oprócz wymienionych w punkcie Okres ważności 4 lata. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przygotowanego w warunkach aseptycznych roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25 C w przypadku ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast użyć. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca lek. Czas przechowywania roztworu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp. 2ºC - 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z bezbarwnego szkła typu II z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu pull-off, zawierające odpowiednio 2 g (w butelce 100 ml), 4 g (w butelce 100 ml) lub 8 g (w butelce 250 ml) produktu InfectoFos, w opakowaniach po 10 butelek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do infuzji W celu przygotowania roztworu do infuzji: 13

14 Produkt InfectoFos 2 g należy rozpuścić w 50 ml wody do wstrzykiwań, 5% lub 10% roztworze glukozy do infuzji. Produkt InfectoFos 4 g należy rozpuścić w 100 ml wody do wstrzykiwań, 5% lub 10% roztworze glukozy do infuzji. Produkt InfectoFos 8 g należy rozpuścić w 200 ml wody do wstrzykiwań, 5% lub 10% roztworze glukozy do infuzji. Podczas rozpuszczania proszku występuje nieznacznie ogrzanie. Odtworzony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy. Wartość przesunięcia Wartości przesunięcia dla odtworzonych roztworów to 1 ml w przypadku wielkości opakowania 2 g, 2 ml w przypadku wielkości opakowania 4 g i 4 ml w przypadku wielkości opakowania 8 g. Objętości te odpowiadają zwiększeniu objętości o 2%. Należy to uwzględnić podczas przygotowania końcowego roztworu w przypadku nieużywania całej zawartości fiolki. 7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str Heppenheim Niemcy 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 14