Benzodiazepiny: sposoby odstawienia u osób uzależnionych

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA ISSN Karol Grabowski Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Akademii Medycznej w Gdańsku Benzodiazepiny: sposoby odstawienia u osób uzależnionych Benzodiazepines: schedules of discontinuation STRESZCZENIE Uzależnienia od benzodiazepin są narastającym problemem zarówno medycznym, jak i społecznym. Poza nielicznymi wyjątkami, odstawienie tych leków może się odbyć w poradni ogólnolekarskiej. Nie ma jednego schematu uniwersalnego dla każdego pacjenta, zwykle jednak schematy dłuższe (powyżej 4 tygodni), w których dawka redukowana jest wolniej, charakteryzują się większą skutecznością. Schematy te opierają się na kilku podstawowych zasadach: zmianie preparatów krótkodziałających na długodziałające, tygodniowej redukcji dawki nie większej niż 10% dawki dobowej i dostosowaniu długości okresu między kolejnymi zmianami dawki do występowania i nasilenia objawów zespołu abstynencyjnego, który jest główną przyczyną niepowodzeń terapii detoksykacyjnej. Do jego najczęstszych objawów należą: bezsenność, zaburzenia lękowe, bóle i sztywność mięśni, obniżenie nastroju, szum w uszach, zaburzenia równowagi. Objawy te są zwykle krótkotrwałe i ustępują samoistnie. Mimo że nie ma leków, które mogłyby zapobiec ich wystąpieniu, to zastosowanie w ich łagodzeniu znajdują leki przeciwdepresyjne, b-adrenolityki i środki przeciwbólowe. Najlepszym sposobem na uniknięcie zespołu abstynencyjnego jest powolne odstawianie substancji uzależniającej, dostosowane do indywidualnych możliwości pacjenta. Słowa kluczowe: benzodiazepiny, uzależnienie, odstawienie, zespół abstynencyjny Adres do korespondencji: Karol Grabowski Studenckie Koło Naukowe Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych AM w Gdańsku ul. Dębinki 7, Gdańsk tel. (058) , faks (058) Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 03; 3 (2): Copyright 03 Via Medica ABSTRACT The benzodiazepine addiction has become a giant medical and sociological problem. Except for a few special cases, discontinuation of these drugs can easily be conducted in outpatient department conditions. There is no universal schedule, suitable for each patient. Usually longer schedules (more than four weeks) with less rapid reduction in daily drug dose are more efficient. Schedules are based on three rules: conversion of the short acting agents to diazepam, weekly reduction of daily dose no more than 10% and adjusting the period of time between the changes of doses to the occurance and severity of the withdrawal syndrome. The withdrawal syndrome is the main cause of failures of discontinuation therapy. The most common complaints are: insomnia, anxiety, muscle pain and stiffness, mood disorders, tinnitus and balance disorders. These ailments are usually short-term and disappear spontaneously. Although there are no medications to avoid these symptoms, they can be alleviated with antidepressants, b-blockers and painkillers. The best way to avoid the withdrawal symptom is slow tappering off the drug, adjusted to the patient s individual abilities. Key words: benzodiazepines, addiction, discontinuation, withdrawal syndrome W ciągu ostatnich lat można zaobserwować rosnącą popularność benzodiazepin. Stosuje się je powszechnie w warunkach zarówno szpitalnych (np. jako premedykacja, sedacja), jak i ambulatoryjnych (głównie jako leki nasenne i przeciwlękowe). Jednakże korzyści terapeutyczne płynące ze stosowania tych leków są w dużej mierze ograniczone przez ich właściwości uzależniające. Już po 2 tygodniach ciągłej terapii rozwija się tolerancja na działanie leku i chcąc utrzymać efekt terapeutyczny, należy zwiększyć jego dawkę, co jest 99

2 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 03, tom 3, nr 2 zwykle pierwszym krokiem w kierunku uzależnienia. Jeśli chce się przed nim ustrzec, właśnie po 2 tygodniach następuje moment, aby bezpiecznie i bez skutków ubocznych przerwać przyjmowanie tych leków. Dalsze stosowanie benzodiazepin ma już cechy uzależnienia. Problem ten, choć nie tak poważny jak w Europie Zachodniej, jest w naszym kraju coraz bardziej zauważalny. Pacjenci uzależnieni od benzodiazepin stanowią 8% wszystkich osób leczonych z powodu uzależnień [1]. Liczba cichych uzależnień, niezgłaszanych i nieleczonych, jest trudna do oceny. Rozwój uzależnienia nie jest jedynym powodem, dla którego należy ograniczyć nadmierne stosowanie benzodiazepin. Proporcjonalnie do czasu trwania kuracji tymi lekami zwiększa się tolerancja na ich działanie, co wiąże się z zanikiem efektu terapeutycznego. W celu jego podtrzymania zwiększa się dawkę leku, co z kolei pociąga za sobą nasilenie objawów niepożądanych. U chorych przyjmujących coraz większe dawki leku funkcje poznawcze mogą być upośledzone [1 3], często są oni zamroczeni, senni, a przez to bardziej podatni na wszelkiego rodzaju wypadki (np. komunikacyjne) oraz mniej efektywni w pracy. Niekiedy zamiast działania sedatywnego obserwuje się efekt paradoksalny, gdy pacjent staje się pobudzony, drażliwy, skłonny do aktów agresji [2]. Znamienny jest spadek napięcia mięśniowego, co u osób w starszym wieku bywa częstą przyczyną upadków i powstałych w ich wyniku trudnych do leczenia urazów. Chorzy skarżą się także na bóle i zawroty głowy. Dokuczliwe zaburzenia snu i zaburzenia lękowe są, przy braku efektu leczniczego benzodiazepin, powracającymi objawami choroby pierwotnej, będącej przyczyną rozpoczęcia terapii tymi lekami [1, 2, 4, 5]. Przedłużająca się terapia nie przynosi poprawy, wzrastają natomiast koszty, zarówno dla samego pacjenta (kupno leku), jak i dla jego pracodawcy (zmniejszenie efektywności pracy) oraz całego systemu opieki zdrowotnej (porady lekarskie, leczenie ofiar wypadków). Koszty te są jednak trudne do oceny z uwagi na niewystarczającą ilość dokładnych danych. Proces odstawiania benzodiazepin nie wiąże się z tak dużym ryzykiem jak w wypadku alkoholu czy opiatów i nie musi się odbywać w szpitalu można go równie dobrze prowadzić w warunkach ambulatoryjnych. Przed zakwalifikowaniem pacjenta do tego procesu należy jednak wykluczyć istnienie któregokolwiek z poniższych przeciwwskazań [2, 6, 7]: Zdiagnozowana padaczka lub choćby jej najmniejsze podejrzenie dyskwalifikuje chorego z ambulatoryjnego odstawienia benzodiazepin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia napadu padaczkowego. Decyzję o przerwaniu leczenia benzodiazepinami może w takim przypadku podjąć tylko i wyłącznie lekarz neurolog po wcześniejszym ustaleniu odpowiedniej terapii alternatywnej; Jeżeli współistnieją jakiekolwiek inne ciężkie schorzenia neurologiczne (szczególnie przebiegające ze spastycznością) lub psychiczne, decyzję o odstawieniu leku (o zasadności i przebiegu tego procesu) powinien podjąć lekarz odpowiedniej specjalności; Jeżeli pacjent próbował już wcześniej odstawić leki i doszło do ciężkich reakcji organizmu na ten proces, kolejną próbę należy podjąć w warunkach szpitalnych; Jeżeli współistnieją ciężkie zaburzenia osobowości, to proces odstawienia może być powikłany wieloma nieprzewidzianymi zachowaniami (do prób samobójczych włącznie), dlatego decyzję o odstawieniu i jego sposobie należy skonsultować z psychologiem i psychiatrą; Jeżeli współistnieją inne uzależnienia, na przykład od alkoholu czy narkotyków, proces detoksykacji należy przeprowadzić na odpowiednim oddziale; Pacjenci w podeszłym wieku, którzy wymagają opieki, nie powinni przerywać terapii, jeśli lekarz wcześniej nie upewni się, że są oni otoczeni odpowiednią troską i ich opiekunowie są w stanie zareagować w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zespołu abstynencyjnego lub choroby podstawowej, będącej przyczyną włączenia benzodiazepin; Brak odpowiedniego wsparcia ze strony otoczenia chorego (rodzina, przyjaciele) w znacznym stopniu utrudnia proces odstawienia benzodiazepin. Początkowy okres abstynencji jest dla pacjentów szczególnie trudny i brak wsparcia psychicznego może ich szybko zniechęcić do kontynuowania terapii. Wybór strategii postępowania podczas odstawiania zależy od kilku podstawowych czynników: długości okresu przyjmowania leku, czasu jego działania i wielkości stosowanej dawki. Warto jednak podkreślić, że zasadą przestrzeganą przez wszystkich cytowanych autorów jest unikanie gwałtownego odstawiania. Biorąc pod uwagę czas trwania kuracji, należy oszacować stopień uzależnienia. Jeżeli trwała ona nie dłużej niż 4 tygodnie, to istnieje szansa, że nie zdążyła się jeszcze rozwinąć zależność fizjologiczna i można zmniejszyć dawkę leku o połowę, a następnie po tygodniu całkowicie go odstawić. W przypadku pacjenta przyjmującego benzodiazepiny dłużej, a więc już od nich uzależnionego, sytuacja jest bardziej skomplikowana. Jeżeli okres stosowania leków 100

3 Karol Grabowski, Benzodiazepiny: sposoby odstawienia u osób uzależnionych jest krótszy niż 6 miesięcy, dawkę należy zmniejszyć o 25% i po 2 tygodniach ponownie zbadać chorego. W przypadku braku objawów zespołu abstynencyjnego można co 2 tygodnie zmniejszać dawkę o kolejne 25%, aż do całkowitego odstawienia leku. Jeżeli natomiast wystąpią objawy niepożądane, to należy się wstrzymać ze zmniejszeniem dawki przez kolejne 2 tygodnie. Jeżeli i takie działanie nie przyniesie oczekiwanych rezultatów, to odstawienie należy przeprowadzić w szpitalu, według schematów odpowiednich dla tych warunków. Nie wolno zwiększać dawki leku ani też stosować jednorazowych, doraźnych dawek benzodiazepin podczas odstawiania. Kolejnym czynnikiem, który należy rozważyć, jest czas działania przyjmowanego leku. Pod względem czasu połowicznego rozpadu benzodiazepiny można podzielić na krótko- i długodziałające [2, 7] lub też, według innych autorów, na krótko-, średnio długo- i długodziałające [1, 6, 8]. Leki krótkodziałające wywołują objawy zespołu abstynencyjnego po 1 3 dniach od odstawienia, natomiast leki długodziałające po 4 7 dniach. Objawy te są zwykle bardziej nasilone po benzodiazepinach krótkodziałających [2, 7, 9, 10]. W przypadku leków o bardzo krótkim czasie działania lub gdy wskutek rozwinięcia się tolerancji przyjmowana dawka jest zbyt mała, objawy zespołu abstynencyjnego mogą wystąpić nawet między zażywaniem poszczególnych dawek w ciągu jednego dnia [2]. Aby ułatwić odstawienie i zminimalizować ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, należy zamienić benzodiazepiny krótkodziałające na długodziałające [2]. Najlepszym lekiem do przeprowadzenia odstawienia jest diazepam, który działa długo (jego aktywne metabolity utrzymują się w surowicy do 0 h) i nie ulega kumulacji w tkance tłuszczowej. W tabeli 1 podano za- Tabela 1. Benzodiazepiny dostępne w Polsce Table 1. Benzodiazepines available in Poland Nazwa Nazwa Równoważna dawka Przelicznik Czas działania** międzynarodowa handlowa diazepamu dla 1 tabletki [mg] dla 1 mg* alprazolam bromazepam chlordiazepoksyd diazepam estazolam flunitrazepam klobazam klonazepam klorazepat lorazepam lormetazepam medazepam midazolam nitrazepam oxazepam temazepam Afobam Alprox Alprazomerck Neurol Xanax Zomiren Lexotan Elenium Relanium Estazolam Rohypnol Frisium Clonazepamum Rivotril Cloranxen Tranxene Lorafen Noctofer Medazepam Rudotel Dormicum Nitrazepam Oxazepam Signopam 5; 10; 10; 5; 10; 5; 5; 10; ; 40 5; 10; 6; 12 12,5; 25; 62,5 2; ; 40 10; 40 7,5; 15 7,5; 15; 75 10; 25 5; ,5; 5 5 0, ,5 1 0,33*** 1 Krótki Krótki * Nie ma ujednoliconego przelicznika poszczególnych benzodiazepin na równoważną dawkę diazepamu, ekwiwalenty zostały wyliczone przez różnych autorów na podstawie ich własnych doświadczeń klinicznych. Dane w tabeli 2 autor podaje za: [2]. **Krótki czas działania: t ½ < 6 h czas działania: t ½ : 6 24 h czas działania: t ½ >24 h W tekście leki o krótkim i średnio długim działaniu są traktowane łącznie jako krótkodziałające. *** Przelicznik dla midazolamu autor podaje za: Benzoprotocol 7, Afdeling Psychiatrie Academisch Ziekenhuis Nijmegen, maj 1999, ponieważ związek ten nie został uwzględniony w opracowaniu prof. Ashton [2]. Tabela 1 przedstawia dostępne w Polsce preparaty doustne, ponieważ to właśnie leki występujące w tej postaci zwykle stosują osoby uzależnione

4 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 03, tom 3, nr 2 rejestrowane w Polsce benzodiazepiny wraz z ich czasem działania i mnożnikiem, który ułatwia wyliczenie równoważnej dawki diazepamu dla innych preparatów z tej grupy. Przy zamianie leków krótkodziałających na długodziałające należy zacząć od dawki wieczornej i przeprowadzać zamianę stopniowo, aby uniknąć senności w ciągu dnia. Proces ten powinien trwać minimum tydzień. Często już w tym momencie można zredukować dawkę, co widać na schemacie odstawienia przedstawionym w tabeli 2. Schematem proponowanym dla pacjentów przyjmujących długotrwale duże dawki benzodiazepin, zarówno krótko-, jak i długodziałających, jest schemat zakładający ich wstępną zamianę na diazepam, a następnie stopniową redukcję dawki leku [2]. Zmiana dawki następuje co tydzień (lub 2, jeśli pacjent źle toleruje odstawianie) i nie przekracza 10% całkowitej dawki dobowej. Wielkość redukcji dawki można obliczyć według następującego schematu: a) dawka całkowita: > 40 mg redukcja dawki dobowej o 4 mg tygodniowo; b) dawka całkowita: 40 mg redukcja dawki dobowej o 2 4 mg tygodniowo; c) dawka całkowita: 10 mg redukcja dawki dobowej o 1 2 mg tygodniowo; d) dawka całkowita: < 10 mg redukcja dawki dobowej o 1 mg tygodniowo. Wielkość i stopień zmiany dawki należy dostosować do indywidualnych możliwości pacjenta. W przypadku złej adaptacji chorego do procesu odstawiania kolejne modyfikacje dawki należy wprowadzać co 2 tygodnie. Niektórzy pacjenci przy dawce 5 mg/d. lepiej tolerują redukcję o 0,5 mg tygodniowo, choć wiąże się to raczej z obawą przed całkowitym odstawieniem leku niż z rzeczywistymi objawami zespołu abstynencyjnego. W punktach b) i c) wartość redukcji powinna się mieścić w podanych przedziałach, można ją jednak modyfikować w indywidualnych przypadkach. W tabeli 2 przedstawiono przykład procesu odstawienia z uprzednią konwersją preparatu krótkodziałającego na diazepam [2]. Schemat ten można modyfikować, na przykład redukując dawkę dzienną o 3 4 mg w tygodniach 3 23 lub też przeciwnie, wydłużając okresy pomiędzy kolejnymi zmianami dawki do 2 tygodni. Wadą tego schematu jest jego długotrwałość, zaletami natomiast bezpieczeństwo dla pacjenta oraz skuteczność szacowana na 92%. Inną proponowaną metodą odstawiania [7] jest schemat trwający 8 tygodni, przy czym pierwsze 4 tygodnie to zamiana benzodiazepin krótkodziałających na diazepam, a następne 4 tygodnie zajmuje redukcja dawki według następującego wzorca: 1. tydzień redukcja o 25%; 2. tydzień redukcja o 25%; 3. tydzień dwustopniowa redukcja 2 12,5%; 4. tydzień dwustopniowa redukcja 2 12,5%. Kolejną propozycją jest schemat bez uprzedniej zamiany na diazepam [11, 12], z zachowaniem podobnej struktury redukcji dawek dobowych: 1. tydzień redukcja o 25%; 2. tydzień redukcja o 25%; 3. tydzień redukcja o 25%; 4. tydzień redukcja o 12,5%; 5. tydzień redukcja o 12,5%. Schemat ten charakteryzuje się małą skutecznością (niewielu chorym udało się ukończyć proces odstawienia). W celu rzetelnego porównania skuteczności poszczególnych sposobów odstawiania leku, konieczne byłoby przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego, porównującego poszczególne metody. Na rokowanie co do przebiegu i skuteczności odstawienia wpływa kilka czynników, takich jak [13, 14]: siła działania leku; czas półtrwania; dawka dobowa; okres i regularność przyjmowania leku; szybkość odstawiania (różnica stężeń leku we krwi); podatność neurochemiczna (indywidualna dla każdego pacjenta); płeć (u kobiet odstawienie benzodiazepin jest trudniejsze); osobowość bierno-zależna, osobowość neurotyczna, chwiejność emocjonalna, mała wrażliwość, niezaradność, nieodpowiedzialność, skłonność do izolowania się (to czynniki źle rokujące); inne uzależnienia współistniejące obecnie lub w przeszłości; brak odpowiedniego wsparcia społecznego; wykształcenie (niskie pogarsza rokowanie); współistniejące zaburzenia psychiczne (zespół depresyjny, zespół lęku napadowego); szczególnie uciążliwe objawy zespołu abstynencyjnego (zaburzenia snu, przewlekłe dolegliwości bólowe). Warto w tym miejscu powiedzieć nieco więcej o zespole abstynencyjnym, który może być przyczyną niepowodzenia terapii. Jest to naturalna reakcja na odstawienie substancji uzależniającej, występująca w każdym przypadku zależności fizjologicznej. Jego objawy mogą się pojawić już pierwszego dnia po odstawieniu, ale równie dobrze mogą po raz pierwszy wystąpić kilka dni lub nawet tygodni później. Do najczęstszych objawów zespołu abstynencyjnego należą [1, 2, 8, 9]: 102

5 Karol Grabowski, Benzodiazepiny: sposoby odstawienia u osób uzależnionych Tabela 2. Schemat odstawiania alprazolamu Table 2. Alprazolam discontinuation schedule Rano Południe Wieczór Dawka równoważna diazepamu Dawka początkowa Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 Tydzień 4 Tydzień 5 Tydzień 6 Tydzień 7 Tydzień 8 Tydzień 9 Tydzień 10 Tydzień 11 Tydzień 12 alprazolam 1,5 mg odstawić alprazolam diazepam 25 mg odstawić alprazolam Podzielić dawkę na rano i wieczór alprazolam 1,5 mg aprazolam 1 mg odstawić alprazolam diazepam 25 mg 110 mg 100 mg 90 mg 80 mg 70 mg 60 mg 50 mg 50 mg Tydzień 13 Tydzień 14 Tydzień 15 Tydzień 16 Tydzień 17 Tydzień 18 Tydzień 19 Tydzień Tydzień 21 Tydzień 22 Tydzień 23 Tydzień 24 Tydzień 25 Tydzień 26 Tydzień 27 Tydzień 28 Tydzień 29 Tydzień 30 Tydzień 31 Tydzień 32 Tydzień 33 Tydzień 34 Tydzień 35 Tydzień 36 Tydzień 37 Tydzień 38 Tydzień 39 Tydzień 40 diazepam 6 mg diazepam 5 mg diazepam 4 mg diazepam 3 mg diazepam 2 mg diazepam 1 mg odstawić diazepam diazepam 25 mg diazepam 7 mg diazepam 6 mg diazepam 5 mg diazepam 4 mg diazepam 3 mg diazepam 2 mg diazepam 1 mg 45 mg 40 mg 38 mg 36 mg 34 mg 32 mg 30 mg 28 mg 26 mg 24 mg 22 mg mg 18 mg 16 mg 14 mg 13 mg 12 mg 11 mg 10 mg 9 mg 8 mg 7 mg 6 mg 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg 103

6 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 03, tom 3, nr 2 zaburzenia snu, głównie bezsenność z odbicia ; obniżony lub dysforyczny nastrój, drażliwość, czasem agresja; lęk, niepokój; bóle mięśniowe, niekiedy skurcze lub sztywność mięśni; zaburzenia widzenia (zamglony obraz); zaburzenia równowagi; szum w uszach; wzrost temperatury ciała, tachykardia. Większość tych objawów utrzymuje się krótko i ustępuje samoistnie. Nie istnieje niestety lek, który mógłby komfortowo przeprowadzić pacjentów przez ten trudny okres, natomiast można stosować wiele leków objawowych. W przypadkach tachykardii dobrze działa propranolol w dawce 30 mg/d. [2, 7], którego zaletą jest jeszcze dodatkowe działanie przeciwlękowe. W przypadku zaburzeń depresyjnych lub lękowych skutecznie działają trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne [15] oraz leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. W piśmiennictwie donosi się również o pozytywnych wynikach prób ze stosowaniem melatoniny [16], kwasu walproinowego [17], karbamazepiny (lek ten jest w Stanach Zjednoczonych stosowany przy odstawianiu wszelkich substancji uzależniających; uważa się, że jest on pomocny w utrzymaniu późniejszej abstynencji) [1, 17]. Należy podkreślić, że leki łagodzące objawy zespołu abstynencyjnego nie mają wpływu na skuteczność leczenia odwykowego. Rozbieżne są wciąż opinie dotyczące stosowania psychoterapii, którą zalecają niektórzy autorzy [2, 18], inni jednak zaprzeczają jej skuteczności [19]. Z powodu niewielkiej wciąż dostępności tej metody leczniczej w naszym kraju rozważania dotyczące jej zastosowania w leczeniu uzależnień od benzodiazepin autor niniejszej pracy pozwala sobie pominąć. Decyzja o odstawieniu benzodiazepin i sposobie przeprowadzenia tego procesu jest indywidualną sprawą każdego lekarza. Brak nadal badań klinicznych porównujących poszczególne metody, dlatego nie można polecić którejkolwiek z nich jako uniwersalnej i najskuteczniejszej. Wybór schematu odstawienia powinien być zindywidualizowany, tak aby odpowiadał zarówno potrzebom, jak i możliwościom każdego pacjenta. Ważne jest, aby odpowiednio zmotywować chorego do rozpoczęcia terapii detoksykacyjnej i poinformować go o możliwych jej niedogodnościach. Nie należy zniechęcać lekarzy do stosowania benzodiazepin. Ważny jest jednak rozsądek i umiar w terapii tymi lekami. Przy przestrzeganiu wskazań do rozpoczęcia leczenia benzodiazepinami i nieprzedłużaniu go powyżej 2 tygodni leki te są przydatnym środkiem terapeutycznym, a nie potencjalnym zagrożeniem. W związku z tym, że dużą grupę pacjentów, którzy je przyjmują, stanowią osoby w podeszłym wieku, warto przypomnieć, że odpowiednia dla nich dawka dobowa powinna być zmniejszona do połowy dawki standardowej. Lekarze powinni zachować czujność, kiedy pacjent prosi ich o wypisanie recepty na benzodiazepiny. W takich przypadkach jest to z reguły osoba nadużywająca tych leków lub już od nich uzależniona. Nie przepisujmy w takich sytuacjach leków dla świętego spokoju, bo tym samym będziemy naszych pacjentów pogrążać jeszcze bardziej w uzależnieniu. PIŚMIENNICTWO 1. Habrat B., Steinbarth-Chmielewska K., Baran-Furga H. Zaburzenia spowodowane substancjami psychoaktywnymi. W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. (red.). Psychiatria. T.2 Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner 02: Ashton H. Benzodiazepines: how they work and how to withdraw. Medical research information from a benzodiazepine withdrawal clinic. University of Newcastle Unrug-Neervoort A., Coenen A. Benzodiazepiny w codziennym życiu. Zalety i konsekwencje stosowania. Zdrowie Psychiczne 1993; 1 2: Płaźnik A. Uzależnienie od benzodiazepin: aspekty farmakologiczne. Postępy neurologii i psychiatrii 1995; 4: Płaźnik A. Uzależnienie od benzodiazepin: farmakologia i aspekty kliniczne. Farmacja Polska 1995; 51: Czernikiewicz A. Czy i jak stosować benzodiazepiny, aby leczenie nie było gorsze od choroby? Medycyna Rodzinna 02; 5: Couvee J.E. Towards a treatment of chronic benzodiazepine users suffering from depression. GlaxoSmithKline Skaza M., Siemiątkowski M., Członkowski A. Bezsenność z odbicia problemy farmakoterapii. Leki psychotropowe 1994; 4: Habraken H., Soenen K., Blondeel L. i wsp. Gradual withdrawal from benzodiazepines in residents of home of the elderly: experience and suggestions for future research. Eur. J. Clinic. Pharmacol. 1991; 51: Petursson H. The benzodiazepine withdrawal syndrome. Addiction 1994; 89: Busto U., Sellers E.M., Naranjo C.A., Cappell H., Sanchez-Craig M., Sykora K. Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. New Engl. J. Med. 1986; 315: Fyer A.J., Liebowitz M.R., Gorman J.M. i wsp. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients. Am. J. Psych. 1987; 144: Murphy S.M., Tyrer P. A double-blind comparison of the effects of gradual withdrawal of lorazepam, diazepam and bromazepam in benzodiazepine dependence. Br. J. Psych. 1991; 158: Rzewuska M. Uzależnienia od benzodiazepin: aspekty kliniczne. Postępy neurologii i psychiatrii 1995; 4: O Connor K., Belanger L., Marchand A., Dupuis G., Elie R., Boyer R. Psychological distress and adaptational problems associated with discontinuation of benzodiazepines. Addictive Behaviors 1999; 24 (4):

7 Karol Grabowski, Benzodiazepiny: sposoby odstawienia u osób uzależnionych 15. Tyrer P., Ferguson B., Hallstrom C. i wsp. A controlled trial of dothiepin and placebo in treating benzodiazepine withdrawal symptoms. Br. J. Psych. 1996; 168: Garfinkel D., Zisapel N., Wainstein J., Laudon M. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin. Arch. Intern. Med. 1999; 159 (): Rickels K., DeMartinis N., Rynn M., Mandos L. Pharmacologic strategies for discontinuing benzodiazepine treatment. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19 (supl. 6): 12S 16S. 18. Spiegel D.A. Psychological strategies for discontinuing benzodiazepine treatment. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19 (supl. 6): 17S 22S. 19. Oude Voshaar R.C. i wsp. Tappering off long-term benzodiazpine use with or without group cognitive-behavioral therapy: three-condition, randomised controlled trial. Br. J. Psych. 03; 182: