(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/33 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/573 ( ) A61K 31/56 ( ) A61P 27/02 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Leczenie mineralokortykoidami retinopatii wysiękowej (30) Pierwszeństwo: AU AU AU (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/09 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/10 (73) Uprawniony z patentu: Eye Co Pty Ltd., Bywong, AU (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PHILIP LESLIE PENFOLD, Aranda, AU GHOLAM ALI PEYMAN, New Orleans, US DONALD ROBERT SANDERS, Elmhurst, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 18386/13/P-RO/MW EP Opis Leczenie mineralokortykoidami retinopatii wysiękowej [0001] Zgłoszenie korzysta z Australijskiego Tymczasowego Zgłoszenia Patentowego nr złożonego 8 kwietnia 2004, Australijskiego Tymczasowego Zgłoszenia Patentowego nr złożonego 3 września 2004 i Australijskiego Tymczasowego Zgłoszenia Patentowego nr złożonego 3 września Dziedzina wynalazku [0002] Opis dotyczy podawania związków terapeutycznych do leczenia stanów okulistycznych. Opis dotyczy także podawania związków terapeutycznych, które modulują aktywność receptorów mineralokortykoidów przy leczeniu, łagodzeniu lub zapobieganiu stanom okulistycznym. Bardziej szczegółowo, opis dotyczy leczenia sterydem przeciwobrzękowym stanów okulistycznych w obszarze tylnej części siatkówki. Opis dotyczy również sposobu wytwarzania leku do leczenia stanów okulistycznych. Tło [0003] Stany okulistyczne mogą obejmować choroby przedniego odcinka części oka, takie jak na przykład, obrzęk rogówki, zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej, skrzydlik, choroby rogówki lub zmętnienia z wysiękowym lub zapalnym komponentem, zapalenie spojówek, alergiczny i laserowo indukowany wysięk lub choroby tylnego odcinka oka, takie jak na przykład wysiękowe zwyrodnienie plamki, obrzęk plamki wynikający z laserowego leczenia siatkówki, retinopatia cukrzycowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej lub retinopatia wcześniaków. Choroby tylnego odcinka oka obejmują największą liczbę przyczyn utraty wzroku w krajach rozwiniętych. [0004] Zapalenie spojówek jest zapaleniem cienkiej błony śluzowej, która wyściela wnętrze powiek i rozciąga się nad przednią częścią twardówki. Zapalenie to często jest spowodowane infekcją bakteryjną lub wirusową lub alergią. Najczęściej zapalenie spojówek objawia się bladym wodnistym obrzękiem lub obrzękiem spojówek i czasami całej powieki, często z nie zawierającą ropy wydzieliną śluzowatą. Odnotowano również wrażliwość i obrzęk wokół oczu. [0005] Obrzęk rogówki jest gromadzeniem się płynu lub obrzękiem rogówki, które mogą dawać zmętnienie rogówki i znaczne ograniczenie widzenia. Obrzęk rogówki może wystąpić po zabiegu chirurgicznym na oku, LASIK, LASEK lub terapii laserowej (szczególnie chirurgii zaćmy) lub może pojawić się spontanicznie, z zapaleniem rogówki. Gdy rogówka puchnie to grubieje i mętnieje, zmniejszając przepływ światła docierającego do oka. [0006] Zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka jest zapalenie tkanek naczyniówki oka (tęczówki i ciała rzęskowego). Dokładna przyczyna zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka jest nieznana, ale może być związana z pewnymi chorobami ogólnoustrojowymi. Ogólne objawy kliniczne zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka obejmują: refleksy (białek i/lub komórek widoczne w komorze przedniej, wynikających z przerwania bariery krew-woda), zaczerwienienie lub przekrwienie w

3 - 2 - nadtwardówkowych/twardówkowych naczyniach krwionośnych, skrajną wrażliwość na światło i osady keratotyczne. [0007] Patogeneza retinopatii wysiękowych dotyczy naruszenia bariery krew-siatkówka (BRB) i zapalenia. Siatkówka jest zasadniczo utworzona z istoty neuronalnej i bariera między siatkówką i kompleksem i energicznym układem naczyniowym naczyniówki za siatkówką jest bardzo podobna do bariery krew-mózg. BRB jest utworzona z dwóch głównych miejsc: wewnętrznej bariery składającej się z komórek śródbłonka naczyń siatkówki, które wyścielają naczynia krwionośne naczyniówki; i zewnętrznej bariery składającej się z komórek nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), które oddzielają naczyniówkę od siatkówki. Funkcjonalność BRB jest zależna od integralności RPE, unaczynienia siatkówki i powiązanych ograniczeń glejowych, osłony procesów komórkowych, która hamuje bezpośredni dostęp naczyń krwionośnych do środowiska neuronalnego. BRB działa dla zachowania fizjologicznego środowiska neuronów siatkówki. [0008] Kiedy BRB jest naruszona, to przeciek płynów z układu krwionośnego przez całą BRB do siatkówki może powodować problemy, takie jak retinopatie wysiękowe i upośledzenie wzroku. Dolegliwości związane z przerwaniem BRB w obszarze tylnego odcinka siatkówki obejmują na przykład stany obrzękowe siatkówki, takie jak retinopatie krótkowzroczne, obrzęki plamki żółtej, takie jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki, wynikające z różnych etiologii, takich jak cukrzyca wynikająca z różnych etiologii, wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej i obrzęk plamki wynikający z leczenia laserowego siatkówki. [0009] Krótkowzroczna retinopatia jest stanem, który wynika z ciężkiej wady siatkówki po części ze względu na przerost twardówki. Odkształcenie prowadzi do ograniczenia naczyń krwionośnych naczyniówki i następnie nieprawidłowego wzrostu naczyń dla kompensacji. Nowe nieprawidłowe naczynia są kruche i podatne na przeciek i wysięk, co prowadzi do retinopatii wysiękowej. [0010] Obrzęk plamki żółtej, takie jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki jest stanem objawiającym się obrzękiem plamki i zazwyczaj występuje w wyniku etiologii, takich jak choroby (np. cukrzyca), urazu lub rzadziej chirurgii oka. Płyn gromadzi się w warstwach plamki, powodując niewyraźne, zniekształcone widzenie centralne. [0011] W wysiękowym zwyrodnieniu plamki żółtej (znanym również jako "mokre" lub neonaczyniowe związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (wet-amd)) występuje nieprawidłowy przerost naczyń krwionośnych z naczyniówki do siatkówki, naruszający BRB. Nieprawidłowe naczynia krwionośne są kruche i podatne na przeciek. Leczenie takich chorób obecnie skupia się na usunięciu lub zahamowaniu wzrostu naczyń przez leczenie laserowe, podawanie leku lub kombinację obu. [0012] Wśród chorób angiogennych siatkówki, retinopatia cukrzycowa jest główną przyczyną ślepoty u dorosłych w wieku od 18 do 72. Badania histologiczne konsekwentnie wskazują na

4 - 3 - dysfunkcję śródbłonka komórkowego w patologii. Retinopatia cukrzycowa jest uznawana za jedną z mikroangiopatii cukrzycowych, które są poważnymi powikłaniami cukrzycy. W początkowej fazie są stwierdzane mikrotętniak kapilarny i krwotok punktowy. Następnie są stwierdzane zmiany na siatkówce w postaci pojawiających się puszystych plam (ang. cotton wool patches) wynikające z zatkania mikronaczyń i obrzęku siatkówki, twarde wysięki lub podobne wynikające z nadmiernej przenikalności naczyniowej i występuje neowaskularyzacja. W ostatnim etapie odwarstwienie siatkówki spowodowane jest ciągnięciem tkanki łącznej wyrosłej w ciele szklistym. Ponadto powodowane są rubeoza tęczówki i jaskra neonaczyniowa, prowadzące do ślepoty. [0013] Niedokrwienie siatkówki lub zwyrodnienie jest innym stanem chorobowym, który jest dość powszechny. Może on być powodowany przez uraz, guzy lub tym podobne, lub może być związany z różnymi zaburzeniami, takimi, gdzie zamknięcie naczynia krwionośnego lub podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe zmniejsza dostępność krwi, tlenu lub innych substancji odżywczych do siatkówki i nerwu wzrokowego, co może skutkować śmiercią komórek nerwowych (zwyrodnieniem) i utratą wzroku. Takie zaburzenia obejmują np. cukrzycę, miażdżycę, niewydolność naczyń włosowatych żył, obstrukcyjne retinopatie tętnicze i żylne, jaskrę i starcze zwyrodnienie plamki. Uraz i uszkodzenie nerwu wzrokowego mogą również prowadzić do utraty wzroku i mogą wynikać z różnych stanów lub zdarzeń. [0014] Chociaż zasadnicza przyczyna tych angiogennych chorób siatkówki może być inna, to czynniki inicjujące proces angiogenezy są podobne. Jednym z najważniejszych czynników inicjacji odpowiedzi angiogennej jest zwiększenie ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), silnego czynnika angiogenezy i przepuszczalności, zwiększenie stwierdzono u pacjentów cierpiących na neowaskularne choroby oczu. [0015] Najpowszechniej stosowanym leczeniem tych zaburzeń jest laserowa fotokoagulacja siatkówki, leczenie ablacyjne, które niszczy obrzeża siatkówki do zachowania centralnej plamki, która jest odpowiedzialne za 80% ludzkiego widzenia. Proponowano wiele teorii dla wyjaśnienia korzystnego działania fotokoagulacji laserowej siatkówki w opóźnianiu angiogenezy siatkówki, jednak podstawowy mechanizm molekularny pozostaje do wyjaśnienia. [0016] Terapia laserowa jest ukierunkowana na usunięcie lub zablokowanie naczyń krwionośnych poprzez terapię fotodynamiczną lub fotokoagulację laserową. Na przykład, ogniskowe leczenie laserowe może być stosowane przy mikrotętniakach zidentyfikowanych w retinopatii cukrzycowej. Uważa się, że efekty terapeutyczne fotokoagulacji laserowej powodują zniszczenie fotoreceptorów, największych konsumentów tlenu w siatkówce. Następnie te fotoreceptory są zastępowane komórkami glejowymi umożliwiającymi zwiększenie dyfuzji tlenu z naczyniówki do wewnętrznej siatkówki zmniejszając tym samym wewnętrzne niedotlenienie siatkówki. To ulepszone natlenianie powoduje podwójną kaskadę zdarzeń, gdzie: (1) zwężenie tętnic siatkówki powoduje zmniejszenie ciśnienia hydrostatycznego we włośniczkach i skurcz naczyń włosowatych i żyłek; i (2) komórkowa produkcja VEGF jest zablokowana. Uważa się, że te efekty ostatecznie prowadzą do

5 - 4 - hamowania neowaskularyzacji i zmniejszenia obrzęku. Proliferacja komórkowa i regulacja białek komórkowych są indukowane przez fotokoagulację laserową i ich działanie terapeutyczne może być zasadniczą częścią odpowiedzi fizjologicznej. [0017] Jednak powikłaniem leczenia laserowego jest stan zapalny prowadzący do dalszych obrzęków. Ponadto leczenie laserowe nie zawsze jest całkowitym wyleczeniem, ponieważ naczynia krwionośne mogą zacząć ponownie rosnąć i mikrotętniaki mogą się odnawiać. Co więcej, leczenie laserowe nieprawidłowych naczyń krwionośnych nie może być przeprowadzane na naczyniach znajdujących się w pewnych obszarach siatkówki, takich jak centralny obszar plamki. [0018] Jako sposoby leczenia proponowano farmaceutyczne interwencje związkami leków o aktywności przeciwangiogennej lub właściwościach angiostatycznych, takich jak octan anekortawu lub związki (Lucentis, Macugen ) z przeciwnaczyniowym czynnikiem wzrostu śródbłonka (VEGF). Jednak do tej pory nie ma wystarczających dowodów wskazujących, jak skuteczne będą te związki. [0019] Wynalazek dotyczy dostarczenia ulepszonego sposobu użycia terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do wytwarzania kompozycji do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia osobnika ze stanem okulistycznym, w którym wspomniany stan okulistyczny jest wysiękową retinopatią, przy czym leczenie stanów okulistycznych przynajmniej spowalnia szybkość rozwoju stanu okulistycznego. Wynalazek ma zwłaszcza na celu zapewnienie sposobu wytwarzania leku do leczenia stanów okulistycznych, takich jak wysiękowe choroby oczu i szczególnie retinopatia wysiękowa, który to sposób poświęca się zasadniczemu problemowi leżącemu u podstaw chorób (np. wysięk płynu z naczyń). [0020] Odniesienie lub identyfikacja dowolnego dokumentu w tym zgłoszeniu, nie jest przyznaniem, że taki dokument jest dostępny w stanie techniki wynalazku. Podsumowanie wynalazku [0021] Opis dotyczy kompozycji do leczenia osobnika ze stanem okulistycznym obejmującym etap: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka leczonego osobnika. Korzystnie, ten związek jest sterydem przeciwobrzękowym, korzystniej mineralokortykoidem. [0022] Ponadto dostarcza się kompozycję do profilaktyki lub leczenia retinopatii wysiękowych u pacjenta, obejmującego etap: podawania terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów do lub w przylegających do komórek lub tkanki od lub u danego pacjenta, dotkniętego wysiękową retinopatią, przy czym te komórki lub tkanki są wybrane z grupy składającej się z: komórek siatkówki, komórek nabłonka barwnikowego siatkówki, komórek nabłonka BRB, komórek śródbłonka naczyniówki.

6 - 5 - [0023] Opis dostarcza ponadto kompozycję do profilaktycznego leczenia osobnika ze stanu okulistycznego w pierwszym oku, ale nie drugim oku, obejmującym etapy: podawania do drugiego oka wymienionego osobnika terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w lub przylegających do oka. [0024] W pierwszym korzystnym aspekcie opis zapewnia kompozycję do leczenia osobnika ze stanem okulistycznym obejmującym etapy: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka, w którym wspomniany związek jest mineralokortykoidem o strukturze ogólnej: Struktura [A] w której R 1 oznacza CH 3, CH=O, CH 2 OH, CR=O, CH 2 NH 2, COCHCH 2, NO 2 X lub CH 2 X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 2 oznacza H, OH, =O, NH 2 lub CN; R 3 oznacza H, CH 3 lub CH 2 OH; R 4 oznacza H, F lub Cl; R 5 oznacza H, OH, =O, SH, NH 2, CN, NO 2, CH 3, CH 2 OH, CH=O, X, CH 2 X, OR, OCOR, OPO(OR) 2, =CH 2 lub CHR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 6 oznacza H, CH 3 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 7 oznacza H, OH, CH 3, alkil, Ph, X, OCH 3, OR, SCOCH 3, SCOR, OCOR, CH 2 OH, CH 2 X, CH=O, CR=O lub NHCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 8 oznacza H, OH, CH 3, CH 2 CH 3, SH, NH 2 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 9 oznacza H, OH, SH, NH 2, CH 3, CH 2 CH 3 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 10 oznacza H, OH, CH 3, CH 2 CH 3, SH, NH 2, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, OR, OCOR, OPO(OR) 2, NHCOR CH=O, X lub CH 2 X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; i

7 - 6 - przy czym związek ten nie jest związkiem ujawnionym w patencie US 6,011,023, w którym związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom oczu wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy szyjnej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym urazem oka i zasoczewkowy rozrost włóknisty. [0025] W drugim korzystnym aspekcie opis stanowi leczenie osobnika ze stanu okulistycznego obejmującego etap: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka; w którym związek jest mineralokortykoidem o strukturze ogólnej: Struktura [B] w której R 1 oznacza CH 3, CH=O lub COCHCH 2 ; R 2 oznacza H, OH lub =O; R 3 oznacza H, CH 3 lub CH 2 OH; R 4 oznacza H, lub F; R 5 R 6 i R 7 oznaczają H; R 8 oznacza H lub OH; i przy czym związek ten nie jest związkiem ujawnionym w patencie US 6,011,023, w którym

8 - 7 - związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom ocznym wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy wieńcowej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym uszkodzeniem oka i zasoczewkowy rozrost włóknisty. [0026] W trzecim korzystnym aspekcie, opis dotyczy kompozycji do leczenia osobnika ze stanem okulistycznym obejmującym etap: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oczu, w którym wspomniany związek stanowi mineralokortykoid o strukturze ogólnej: Struktura [C] w której A oznacza O, S, NH, CH 2, CHOH, C=O, CHX, CHCH 3, CH 2 CH 2, OCH 2, SCH 2, NHCH 2, NRCH 2, NCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; B oznacza H, OH, SH, NH 2, CH 3, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH=O, X, CH 2 X, OR, OCOR, OPO(OR) 2, NHCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 1 oznacza H, CH 3, CH=O, CH 2 OH; R 2 oznacza H, F LUB Cl; R 3 oznacza H, CH 3 lub X przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 4 oznacza H, OH, CH 3, Alkil, Ph, X, OCH 3, SH, NH 2, OR, SCOCH 3, SCOR, OCOR, CH 2 OH, CH 2 X, CH=O, CR=O, SR lub NHCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br;

9 - 8 - R 5 oznacza H, CH 3, CH 2 CH 3, OH, SH, NH 2 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 6 oznacza H, OH, SH, NH 2, CH 2 CH 3, CH 3 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 7 oznacza H, OH, SH, NH 2, NO 2, CH=O, CH 3, CO 2 H, CN, CH 2 CH 3, CH 2 X lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; i przy czym związek ten nie jest związkiem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych 6,011,023, w którym związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom oczu wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy wieńcowej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym urazem oka i zasoczewkowy rozrost włóknisty. [0027] W opisie dostarczono także leczenie stanów okulistycznych u osobnika, obejmujące etap: podawania stosownie do stanu okulistycznego osobnika terapeutycznie skutecznej farmaceutycznie akceptowalnej formulacji kombinacji: (a) mineralokortykoidu, w którym wymieniony mineralokortykoid jest (i) zdolny do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu; (ii) w postaci farmaceutycznie akceptowalnej odpowiedniej do podawania do oka; i (b) co najmniej drugiego związku w stężeniu i dawce wystarczającej do zmniejszenia neowaskularyzacji ocznej, przy czym drugi związek jest wybrany z grupy składającej się z: pochodnej tetracykliny, sterydu, heparyny, substancji przeciwdrobnoustrojowej, antyprostaglandyny i/lub inhibitora metaloproteinazy. [0028] Kompozycja jest zapewniona także do leczenia stanu okulistycznego u osobnika, obejmującego etap: podawania stosownie do stanu okulistycznego osobnika terapeutycznie skutecznej farmaceutycznie akceptowalnej formulacji kombinacji: (a) mineralokortykoidu, w którym ten mineralokortykoid jest: (i) zdolny do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu, i (ii) w farmaceutycznie akceptowalnej postaci odpowiedniej do dostarczenia do oka; i (b) wielu związków w stężeniu i dawce wystarczającej do zmniejszenia

10 - 9 - neowaskularyzacji ocznej, w której liczne związki są wybrane z grupy składającej się z: pochodnej tetracykliny, sterydu, heparyny, substancji przeciwdrobnoustrojowych, antyprostaglandyny, i/lub inhibitora metaloproteinazy. [0029] W innym aspekcie opis zapewnia kompozycję farmaceutyczną do leczenia lub profilaktyki stanów oczu, obejmującego terapeutycznie skuteczną ilość związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w oku. Korzystnie, związek ten jest sterydem przeciwobrzękowym, korzystniej mineralokortykoidem. [0030] W kolejnym aspekcie opis zapewnia zastosowanie związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu w wytwarzaniu leku do leczenia stanu okulistycznego. Korzystnie, związek ten jest sterydem przeciwobrzękowym, korzystniej mineralokortykoidem. [0031] Opis dostarcza również zastosowania związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów, do wytwarzania leku do leczenia retinopatii wysiękowej u osobnika. Krótki opis rysunków [0032] Zrozumienie wynalazku ułatwia przeczytanie poniższego szczegółowego opisu w połączeniu z załączonymi rysunkami. Figura 1 przedstawia dane z aktywowanego fluorescencją sortowania komórek (FACS) komórek śródbłonka naczyniówki porównując nieleczone komórki z komórkami leczonymi octanem mirystynianu forbolu (PMA), komórkami leczonymi glukokortykoidowym acetonidem triamcynolonu i komórkami leczonymi fludrokortyzonem mineralokortykoidowym. Figura 2 przedstawia dane z FACS na komórkach śródbłonka naczyniówki porównując nieleczone komórki z komórkami leczonymi fludrokortyzonem mineralokortykoidowym i komórkami leczonymi czynnikiem martwicy nowotworów α. Figura 3 przedstawia transśródbłonkowy opór elektryczny (TER) komórek śródbłonka naczyniówki leczonych dimetylosulfotlenkiem (DMSO), komórek leczonych fludrokortyzonem mineralokortykoidowym i komórek leczonych glukokortykoidowym acetonidem triamcynolonu. Figura 4 przedstawia (TER) komórek śródbłonka siatkówki leczonych (DMSO), komórek leczonych fludrokortyzonem mineralokortykoidowym i komórek leczonych glukokortykoidowym acetonidem triamcynolonu. Figura 5 przedstawia wykres wpływu mineralokortykoidów 11-dezoksykortyzonu, octanu dezoksykortykosteronu, aldosteronu, octanu fludrokortyzonu i dezoksykortykosteronu na wywołane endotoksynami bakteryjnymi wysiękową

11 odpowiedź u królików [C=kontrola; DC-11=11-dezoksykortyzon; DA=octan dezoksykortykosteronu; AS = aldosteron; FA = octan fludrokortyzonu; DS = dezoksykortykosteron]. (średnia n = 5; według testu rankingowego Wilcoxona) Opis Wynalazku Ogólny [0033] Ujawnienie obejmuje również wszystkie etapy, właściwości, formulacje i związki do których odniesiono się lub wskazano w opisie, pojedynczo lub grupowo i dowolne i wszystkie kombinacje lub dowolne dwa lub więcej etapy lub właściwości. [0034] Wynalazek tu opisany może obejmować jeden lub więcej zakresów wartości (np. wielkość, stężenie itp.). Zakres wartości będzie rozumiany jako obejmujący wszystkie wartości z zakresu, w tym wartości określające zakres i wartości przyległe do zakresu, które prowadzą do tego samego lub zasadniczo tego samego wyniku jak wartości bezpośrednio przylegające do tej wartości, która wyznacza granicę zakresu. [0035] Plik patentu zawiera co najmniej jeden rysunek wykonany w kolorze. Kopie patentu z kolorowym rysunkiem(-ami) będą dostarczane przez Urząd Patentów i Znaków Towarowych na prośbę i po uiszczeniu wymaganej opłaty. [0036] W tej specyfikacji, o ile kontekst nie wymaga inaczej, słowo "obejmuje" lub jego odmiany takie jak "zawiera" lub "zawierający", będą rozumiane jako oznaczenie włączenia określonej liczby całkowitej lub grupy liczb całkowitych, ale nie wyłączenie jakiejkolwiek liczby całkowitej lub grupy liczb całkowitych. Należy również zauważyć, że w tym ujawnieniu i zwłaszcza w zastrzeżeniach i/lub akapitach, terminy takie jak "zawiera", "zawarty", "zawierający" i tym podobne mają znaczenie przypisane im w prawie patentowym USA; np. mogą one oznaczać "obejmuje", "zawiera", "zawierający" i tym podobne, i takie terminy, jak "składający się zasadniczo z" i "składa się zasadniczo z" mają znaczenie przypisane im w prawie patentowym USA, np. przyzwalają one na elementy niewymienione wyraźnie, ale wykluczają elementy, które znajdują się w stanie techniki lub które wpływają na podstawowe lub nowe cechy wynalazku. [0037] Inne definicje wybranych terminów tu stosowanych można znaleźć w opisie wynalazku i mają zastosowanie do całości. Dopóki nie określono inaczej wszystkie terminy naukowe i techniczne tu zastosowane mają znaczenie takie samo, jak powszechnie rozumiane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy wynalazek. Szczegółowe ujawnienie wynalazku [0038] Wynalazek ten bazuje na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że poprzez kontaktowanie receptorów mineralokortykoidów w obrębie lub w sąsiedztwie tkanki oka z substancjami, które są zdolne do aktywacji receptora mineralokortykoidów jest możliwe polepszenie stanów okulistycznych w oku pacjenta. [0039] W jednym aspekcie opisu, dostarczone jest leczenie osobnika ze stanem

12 okulistycznym obejmującym etap: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka u leczonego osobnika. [0040] Korzystnie, związek zdolny do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka jest sterydem przeciwobrzękowym. Korzystniej steryd przeciwobrzękowy jest mineralokortykoidem. Jeszcze korzystniej związek jest związkiem, który nie był ujawniony w patencie Stanów Zjednoczonych 6,011,023, przy czym wymieniony związek nie jest związkiem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych 6,011,023, w którym związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom ocznym wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy wieńcowej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetrację oka lub wstrząsowym urazem oka i zasoczewkowym rozrostem włóknistym. [0041] Zastosowane tu wyrażenie "związek zdolny do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów" odnosi się do związków zdolnych do wejścia do komórki, aby dotrzeć do cytozolu lub błony jądrowej, gdzie znajdują się receptory mineralokortykoidów, które są zdolne do modulowania aktywności receptora. Aktywność receptora będzie modulowana, gdy aktywność receptora zmienia się w następstwie interakcji związku z receptorem (np. przez aktywację receptora). Korzystnie takie związki będą miały profil lipofilowy, co ułatwi ich wejście do komórki. [0042] Rola mineralokortykoidów polega na regulacji stężenia składników mineralnych, zwłaszcza sodu i potasu, w płynach zewnątrzkomórkowych. Wiążą się one z receptorem mineralokortykoidów, wywołując serię zdarzeń, które prowadzą do zwiększenia aktywności nabłonkowego kanału sodowego i wzrostu absorpcji soli (szczególnie sodowej). To z kolei prowadzi do podwyższonego ciśnienia krwi i zwiększonej objętości płynu. W opisie tym wykazano, że podawanie takich związków do oka, w szczególności do obszarów naczyń oka, takich jak obszar siatkówki, spojówki, ciała rzęskowego i tęczówki, daje działania przeciwobrzękowe. Takie działania są szczególnie przydatne w leczeniu chorób wysiękowych takich jak wysiękowe retinopatie lub zapalenie przedniej błony naczyniowej oka. Niedawno wykazano, że tkanki oka, w tym komórki siatkówki, komórki nabłonka barwnikowego siatkówki, nabłonka ciała rzęskowego, tęczówki, rogówki i soczewki wszystkie ekspresjonują

13 receptory mineralokortykoidów. [0043] Korzystnie, związki stosowane w sposobie według opisu są mineralokortykoidami. Mineralokortykoidy są zdolne wiązać się z i aktywować receptor mineralokortykoidów. Wiele steroidów wykazuje aktywność mineralokortykoidową, co oznacza, że mogą one wiązać się z receptorem mineralokortykoidów i aktywować go, doprowadzając do zmian stężenia sodu i potasu w płynach pozakomórkowych poprzez wzrost aktywności nabłonkowego kanału sodowego, modulację aktywności sodowej/potasowej ATPazy i zwiększoną absorbcję soli (zwłaszcza sodu). Niektóre kortykosteroidy wykazują aktywność zarówno mineralokortykoidową i glukokortykoidową i sposób według opisu wykorzystuje aktywność mineralokortykoidową takich steroidów. [0044] Określenie "stan okulistyczny" obejmuje zarówno choroby tylnego odcinka oka włączając siatkówkę, plamkę, dołek itp. w tylnym obszarze oka i choroby przedniej części oka, które przeważnie dotyczą tkanek przedniego odcinka oka, takich jak rogówka, tęczówka, ciało rzęskowe, spojówki itd. W korzystnej postaci określenia "stan okulistyczny" będzie rozumiany jako odnoszący się do choroby przedniego odcinka oka lub choroby tylnego odcinka oka spowodowanej przez bezpośrednią lub pośrednią modulację receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach oka lub przylegających do oka. [0045] Przykłady choroby tylnego odcinka oka obejmują obrzęk plamki, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki wynikający z różnej etiologii, takich jak cukrzyca, wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej i obrzęku plamki żółtej, wynikającej z laserowego leczenia siatkówki, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia wcześniaków (znana również jako zasoczewkowy rozrost włóknisty), niedokrwienie siatkówki i neowaskularyzacja naczyniówki, choroby siatkówki (retinopatia cukrzycowa, cukrzycowy obrzęk siatkówki, odwarstwienie siatkówki, starcze zwyrodnienie plamki żółtej z powodu neowaskularyzacji podsiatkówkowej, retinopatia krótkowzroczna); choroby zapalne; zapalenie błony naczyniowej oka związane z nowotworami, takimi jak retinoblastoma lub pseudoglioma; neowaskularyzacja po witrektomii; choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepica, retinopatie wynikające z niedokrwienia tętnicy szyjnej); neowaskularyzacja nerwu wzrokowego. [0046] Przykłady choroby przedniego odcinka oka obejmują skrzydlik, neowaskularyzację rogówki (ze względu na stan zapalny, transplantację, rozwojową hipoplazję tęczówki, lensektomię), choroby rogówki lub zmętnienia z wysiękowym lub zapalnym komponentem, rozlane blaszkowe zapalenie rogówki, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym urazem oka; rubeoza tęczówki; heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa; przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, stany zapalne wynikające z operacji, takich jak LASIK, LASEK, chirurgii refrakcyjnej, implantacji IOL; nieodwracalny obrzęk rogówki jako powikłanie zabiegu usunięcia zaćmy; obrzęk w wyniku obrażenia lub urazu (fizycznego, chemicznego, farmakologicznego, itp.), stan zapalny, zapalenie spojówek (np. przewlekłe alergiczne, olbrzymiobrodawkowe, sezonowe okresowe alergiczne, całoroczne alergiczne, toksyczne, zapalenie spojówek wywołane

14 zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub Chlamydią), zapalenie rogówki i spojówki (wiosenne, atopowe, Sicca), zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki; zakaźne zapalenie rogówki, powierzchowne punktowe zapalenie rogówki, stożek rogówki, tylna polimorficzna dystrofia; dystrofia Fucha (rogówki i śródbłonka); bezsoczewkowa i pseudosoczewkowa pęcherzowa keratopatia, obrzęk rogówki, choroba twardówki; oczny pemfigoid bliznowaciejący; zapalenie części płaskiej ciała rzęskowego; zespół Posnera-Schlossmana; choroba Behçeta; zespół Vogt- Koyanagi-Harada; reakcje nadwrażliwości, zaburzenia powierzchni oka; obrzęk spojówki; toksoplazmoza naczyniówki i siatkówki; zapalny rzekomy guz gałki ocznej; obrzęk spojówki; przekrwienie spojówek żył; okołooczodołowe zapalenie tkanki łącznej; ostre zapalenie woreczka łzowego; nieswoiste zapalenie naczyń; sarkoidoza; zakażenie cytomegalowirusem. [0047] Korzystnie, stan okulistyczny leczony przez zastosowania opisu jest wybrany z listy obejmującej: rozproszone płytkowe rogówki, choroby rogówki lub zmętnienia z wysiękowym lub zapalnym komponentem, retinopatie krótkowzroczne, obrzęk plamki żółtej, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki wynikające z różnych etiologii, takich jak cukrzyca, wysiękowe zwyrodnienia plamki żółtej i obrzęku plamki wynikające z laserowego leczenia siatkówki, retinopatia cukrzycowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia wcześniaków, niedokrwienie siatkówki neowaskularyzacja naczyniówki i podobne choroby siatkówki; zapalenie tęczówki; stany zapalne wynikające z operacji, takich jak LASIK, LASEK, chirurgii refrakcyjnej, implantacji IOL; nieodwracalny obrzęk rogówki jako powikłanie po operacji zaćmy; obrzęk w wyniku obrażenia lub urazu (fizycznego, chemicznego, farmakologicznego, itp.), stan zapalny, zapalenie spojówek (np.; uporczywe alergiczne, olbrzymiobrodawkowe, sezonowe okresowe alergiczne, całoroczne alergiczne, toksyczne, zapalenie spojówek wywołane zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub Chlamydią), zapalenie twardówki i rogówki (wiosenne, atopowe, Sicca), zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki; zakaźne zapalenie rogówki, powierzchowne punktowe zapalenie rogówki, stożek rogówki, tylna polimorficzna dystrofia; dystrofia Fucha (rogówki i śródbłonka); bezsoczewkowa i pseudosoczewkowa pęcherzowa keratopatia, obrzęk rogówki, choroba twardówki; oczny pemfigoid bliznowaciejący; zapalenie części płaskiej ciała rzęskowego; zespół Posnera-Schlossmana; choroba Behçeta; zespół Vogt-Koyanagi-Harada; reakcje nadwrażliwości, zaburzenia powierzchni oka; obrzęk spojówki; toksoplazmoza naczyniówki i siatkówki; zapalny rzekomy guz gałki ocznej; obrzęk spojówki; przekrwienie spojówek żył; okołooczodołowe zapalenie tkanki łącznej; ostre zapalenie woreczka łzowego; nieswoiste zapalenie naczyń; sarkoidoza; zakażenie cytomegalowirusem. [0048] W jednym przykładzie wykonania opis dostarcza leczenie stanu okulistycznego u pacjenta, obejmującego etap: podawanie osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka u osobnika poddawanego leczeniu, w którym stan okulistyczny jest wybrany z grupy obejmującej: retinopatie krótkowzroczne,

15 obrzęk plamki żółtej, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki, wynikające z różnych etiologii, takich jak cukrzyca, wysiękowe zwyrodnienia plamki żółtej i obrzęk plamki żółtej wynikający z laserowego leczenia siatkówki, retinopatii cukrzycowej, związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, retinopatii wcześniaków, niedokrwienie siatkówki i neowaskularyzacji naczyniówki i podobnych chorób siatkówki; zapalenia błony naczyniowej oka przedniego; stany zapalne wynikające z operacji takich jak LASIK, LASEK, chirurgii refrakcyjnej, implantacji IOL; nieodwracalny obrzęk rogówki jako powikłanie operacji zaćmy, obrzęku w wyniku obrażenia lub urazu (fizycznego, chemicznego, farmakologicznego, itp.), stan zapalny, zapalenie spojówek; (np. przewlekłe alergiczne, olbrzymiobrodawkowe, sezonowe okresowe alergiczne, całoroczne alergiczne, toksyczne, zapalenie spojówek wywołane zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub Chlamydią), zapalenie twardówki i rogówki (wiosenne, atopowe, Sicca), tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki; zakaźne zapalenie rogówki, powierzchowne punktowe zapalenie rogówki, stożek rogówki, tylna polimorficzna dystrofia; dystrofia Fucha (rogówki i śródbłonka); bezsoczewkowa i pseudosoczewkowa pęcherzowe keratopatia, obrzęk rogówki, choroby twardówki; oczny pemfigoid bliznowaciejący; zapalenie części płaskiej ciała rzęskowego; zespół Posnera-Schlossmana; choroba Behçeta; zespół Vogt-Koyanagi-Harada; reakcje nadwrażliwości, zaburzenia powierzchni oka; obrzęk spojówki; toksoplazmoza naczyniówki i siatkówki; zapalny rzekomy guz gałki ocznej; obrzęk spojówki; przekrwienie spojówek żył; okołooczodołowe zapalenie tkanki łącznej; ostre zapalenie woreczka łzowego; nieswoiste zapalenie naczyń; sarkoidoza; lub zakażenie cytomegalowirusem. [0049] W innym aspekcie opisu przedstawiono leczenie stanów okulistycznych u osobnika, obejmujące etapy: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub w sąsiedztwie oka u leczonego osobnika, u którego stan okulistyczny jest retinopatią wysiękową. Ten opis dotyczy również sposobu profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia retinopatii wysiękowych, obejmującego podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu w co najmniej jednej tkance ocznej, wybranej z grupy składającej się z komórek siatkówki, komórki nabłonka barwnikowego siatkówki, nabłonka ciała rzęskowego, tęczówki, rogówki i soczewki. [0050] W innym przykładzie wykonania opis dostarcza leczenie dolegliwości w wyniku naruszenia BRB w tylnym obszarze części siatkówki, przy czym sposób obejmuje etap: podawania osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w oku lub przylegających do oka z tą dolegliwością. Ogólnie, dolegliwości zlokalizowane w

16 obszarze tylnej części siatkówki wynikające z podziału BRB obejmują retinopatie krótkowzroczne, obrzęk plamki żółtej, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki, wynikające z różnych etiologii, takich jak cukrzyca, obrzęk plamki wynikający z leczenia laserowego siatkówki i wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej. [0051] Według innego przykładu opis dostarcza leczenie lub profilaktykę retinopatii wysiękowych u pacjenta wymagającego takiego leczenia lub profilaktyki, obejmujące podawanie do ciała szklistego przez wstrzyknięcie temu pacjentowi skutecznej ilości terapeutycznie skutecznej ilości związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka, które jest korzystnie słabo rozpuszczalne w ciele szklistym. [0052] Gdy stan okulistyczny wymagający leczenia występuje w jednym oku, często drugie oko również przedstawi taki stan w przyszłości. Na przykład 50% przypadków, w których uszkodzenie typu mokre-amd występuje w jednym oku, uszkodzenie w drugim oku występuje w ciągu jednego roku. Profilaktyczne podawanie związku zdolnego do modulowania aktywności receptora mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach położonych w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu, takiego jak steryd przeciwobrzękowy, lub korzystniej mineralokortykoid, może być użyteczne. Profilaktyczne podawanie może być również użyteczne w przygotowaniu do laserowego leczenia siatkówki. [0053] "Osobnik" jest kręgowcem, korzystnie ssakiem, korzystniej człowiekiem. Ssaki obejmują, ale nie są ograniczone do ludzi, zwierząt sportowych i zwierząt domowych, takich jak psy i konie. [0054] Terminy "leczyć" lub "leczenie" są używane zamiennie do opisania zapobiegania, spowolnienia, odwrócenia lub zatrzymania retinopatii wysiękowych, do których opis ten jest skierowany. [0055] Określenie "terapeutycznie skuteczna ilość" stosowane w opisie odnosi się do ilości środka leczniczego lub jako pojedynczego związku lub w kombinacji z innymi związkami, która jest wystarczająca do wywołania efektu terapeutycznego wobec dolegliwości, na którą podaje się związek. Tego określenia nie należy rozumieć tak, że dawka musi całkowicie eliminować dolegliwość. To, co stanowi terapeutycznie skuteczną ilość będzie się zmieniać w zależności od, między innymi, biofarmakologicznych właściwości związku stosowanego w metodologii, leczonego stanu, częstości podawania, formy dostarczania, cech leczonego osobnika, nasilenia choroby i odpowiedzi pacjenta. Są to rodzaje czynników, których chemik farmaceuta będzie świadomy i będzie w stanie uwzględnić je przy formułowaniu kompozycji do leczenia, jak tu opisano. [0056] Skuteczną ilość związku będącego przedmiotem zainteresowania stosuje się korzystnie w sposobie według opisu. W przypadku podawania formulacji do oczu i pozaocznych stężenie związku terapeutycznego może wynosić w zakresie od około 0,01%

17 wag./wag. do około 10% wag./wag. Typowo, stężenie tej formy dostarczenia jest w zakresie od około 0,025% wag./wag. do około 2,5% wag./wag. [0057] W jednym z aspektów sposobu według opisu, związek zdolny do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu według opisanego sposobu jest mineralokortykoidem o strukturze ogólnej: Struktura [A] w której R 1 oznacza CH 3, CH=O, CH 2 OH, CR=O, CH 2 NH 2, COCHCH 2, NO 2 X lub CH 2 X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 2 oznacza H, OH, =O, NH 2 lub CN; R 3 oznacza H, CH 3 lub CH 2 OH; R 4 oznacza H, F lub Cl; R 5 oznacza H, OH, =O, SH, NH 2, CN, NO 2, CH 3, CH 2 OH, CH=O, X, CH 2 X, OR, OCOR, OPO(OR) 2, =CH 2 lub CHR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 6 oznacza H, CH 3 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 7 oznacza H, OH, CH 3, alkil, Ph, X, OCH 3, OR, SCOCH 3, SCOR, OCOR, CH 2 OH, CH 2 X, CH=O, CR=O lub NHCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 8 oznacza H, OH, CH 3, CH 2 CH 3, SH, NH 2 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 9 oznacza H, OH, SH, NH 2, CH 3, CH 2 CH 3 lub X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; R 10 oznacza H, OH, CH 3, CH 2 CH 3, SH, NH 2, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, OR, OCOR, OPO(OR) 2, NHCOR CH=O, X lub CH 2 X, przy czym X oznacza F, Cl, Br; i przy czym wymieniony związek nie jest związkiem ujawnionym w patencie US 6,011,023, w którym związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom ocznym wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby

18 zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy wieńcowej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym urazem oka i zasoczewkowy rozrost włóknisty. [0058] Korzystnie, związek o Strukturze [A] jest użyty przez zastosowania opisu do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu wybranemu z listy obejmującej: rozproszone płytkowe rogówki, choroby rogówki lub zmętnienia z wysiękowym lub zapalnym komponentem, retinopatie krótkowzroczne, obrzęk plamki żółtej, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki wynikający z różnych etiologii, takich jak cukrzyca, wysiękowe zwyrodnienia plamki żółtej wynikające z laserowego leczenia siatkówki, retinopatia cukrzycowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia wcześniaków, niedokrwienie siatkówki, neowaskularyzację naczyniówki i podobne choroby siatkówki; zapalenie tęczówki; stany zapalne wynikające z operacji, takich jak LASIK, LASEK, chirurgii refrakcyjnej, implantacji IOL; nieodwracalny obrzęk rogówki jako powikłanie po operacji zaćmy; obrzęk w wyniku obrażenia lub urazu (fizycznego, chemicznego, farmakologicznego, itp.), stan zapalny; zapalenie spojówek (np.;. przewlekłe alergiczne, olbrzymiobrodawkowe, sezonowe okresowe alergiczne, całoroczne alergiczne, toksyczne, zapalenie spojówek wywołane zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub Chlamydią); zapalenie twardówki i rogówki (wiosenne, atopowe, Sicca), tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki; zakaźne zapalenie rogówki, powierzchowne punktowe zapalenie rogówki, stożek rogówki, tylna polimorficzna dystrofia; dystrofia Fucha (rogówki i śródbłonka); bezsoczewkowa i pseudosoczewkowa pęcherzowa keratopatia, obrzęk rogówki, choroby twardówki; oczny pemfigoid bliznowaciejący; zapalenie części płaskiej ciała rzęskowego; zespół Posnera- Schlossmana; choroba Behçeta; zespół Vogt-Koyanagi-Harada; reakcje nadwrażliwości, zaburzenia powierzchni oka; obrzęk spojówki; toksoplazmoza naczyniówki i siatkówki; zapalny rzekomy guz gałki ocznej; obrzęk spojówki; przekrwienie spojówek żył; okołooczodołowe zapalenie tkanki łącznej; ostre zapalenie woreczka łzowego; nieswoiste zapalenie naczyń; sarkoidoza; lub zakażenie cytomegalowirusem. [0059] W innym aspekcie opisu związek zdolny do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu według opisanego sposobu jest mineralokortykoidem o strukturze ogólnej:

19 Struktura [B] w której R 1 oznacza CH 3, CH=O lub COCHCH 2 ; R 2 oznacza H, OH lub =O; R 3 oznacza H, CH 3 lub CH 2 OH; R 4 oznacza H, lub F; R 5 R 6 i R 7 oznaczają H; i R 8 oznacza H lub OH; i przy czym wymieniony związek nie jest związkiem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych 6,011,023, w którym związek ma być stosowany do leczenia lub zapobiegania chorobom ocznym wybranym z listy obejmującej choroby siatkówki (retinopatię cukrzycową, jaskrę przewlekłą, odwarstwianie siatkówki, retinopatię sierpowatokrwinkową, starcze zwyrodnienie plamki żółtej spowodowane podsiatkówkową neowaskularyzacją), rubeozę tęczówki, choroby zapalne, przewlekłe zapalenie błony naczyniowej oka, nowotwory (retinoblastoma, pseudoglioma), heterochromiczne zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Fuchsa, jaskrę neowaskularną, neowaskularyzację rogówki (zapalną, transplantacyjną, rozwojową hipoplazję tęczówki, neowaskularyzację przeszczepu rogówki), neowaskularyzację po kombinowanej witrektomii i lensektomii, choroby naczyniowe (niedokrwienie siatkówki, niewydolność naczyń naczyniówki, zakrzepicę naczyniówki, niedokrwienie tętnicy wieńcowej), skrzydlik, neowaskularyzację nerwu wzrokowego, neowaskularyzację spowodowaną penetracją oka lub wstrząsowym urazem oka i zasoczewkowy rozrost włóknisty. [0060] Korzystnie, związek o Strukturze [B] jest użyty przez zastosowania opisu do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu wybranemu z listy obejmującej: rozlane blaszkowe zapalenie rogówki, choroby rogówki lub zmętnienia z wysiękowym lub zapalnym komponentem, retinopatie krótkowzroczne, obrzęk plamki żółtej, taki jak kliniczny obrzęk plamki lub angiograficzny torbielowaty obrzęk plamki wynikający z różnych etiologii, takich

20 jak cukrzyca, wysiękowe zwyrodnienia plamki żółtej wynikające z laserowego leczenia siatkówki, retinopatia cukrzycowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia wcześniaków, niedokrwienie siatkówki, neowaskularyzacja naczyniówki i podobne choroby siatkówki; zapalenie tęczówki; stany zapalne wynikające z operacji, takich jak LASIK, LASEK, chirurgii refrakcyjnej, implantacji IOL; nieodwracalny obrzęk rogówki jako powikłanie po operacji zaćmy; obrzęk w wyniku obrażenia lub urazu (fizycznego, chemicznego, farmakologicznego, itp.), stan zapalny zapalenie spojówek (np.;. przewlekłe alergiczne, olbrzymiobrodawkowe, sezonowe okresowe alergiczne, całoroczne alergiczne, toksyczne, zapalenie spojówek wywołane zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub Chlamydią), zapalenie twardówki i rogówki (wiosenne, atopowe, Sicca), tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki; zakaźne zapalenie rogówki, powierzchowne punktowe zapalenie rogówki, stożek rogówki, tylna polimorficzna dystrofia; dystrofia Fucha (rogówki i śródbłonka); bezsoczewkowa i pseudosoczewkowa pęcherzowe keratopatia, obrzęk rogówki, choroby twardówki; oczny pemfigoid bliznowaciejący; zapalenie części płaskiej ciała rzęskowego; zespół Posnera- Schlossmana; choroba Behçeta; zespół Vogt-Koyanagi-Harada; reakcje nadwrażliwości, zaburzenia powierzchni oka; obrzęk spojówki; toksoplazmoza naczyniówki i siatkówki; zapalny rzekomy guz gałki ocznej; obrzęk spojówki; przekrwienie spojówek żył; okołooczodołowe zapalenie tkanki łącznej; ostre zapalenie woreczka łzowego; nieswoiste zapalenie naczyń; sarkoidoza; zakażenie cytomegalowirusem. [0061] W innym aspekcie opisu związek zdolny do modulowania aktywności receptorów mineralokortykoidów w komórkach lub tkankach znajdujących się w oku lub przylegających do oka do leczenia lub zapobiegania stanowi okulistycznemu według opisanego sposobu jest mineralokortykoidem o strukturze ogólnej: Struktura [C] w której A oznacza O, S, NH, CH 2, CHOH, C=O, CHX, CHCH 3, CH 2 CH 2, OCH 2, SCH 2, NHCH 2, NRCH 2, NCOR, przy czym X oznacza F, Cl, Br; B oznacza H, OH, SH, NH 2, CH 3, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH=O, X, CH 2 X, OR, OCOR,