(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 R ZECZPO SPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US94/08160 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO95/03050, PCT Gazette nr 06/95 (13) B1 (51) IntCl6: A61K 31/465 (54) Pastylka nikotynowa (30) Pierwszeństwo: ,US,08/ (73) Uprawniony z patentu: PHARMACIA AB, Sztokholm, SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/96 (72) Twórca wynalazku: Gian C. Santus, Milan, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/99 (74) Pełnomocnik: Sierpińska Urszula, PATPOL Spółka z o.o. (57) 1. Pastylka nikotynowa, zawierająca nikotynę, chłonny rozczynnik i słodzik, znamienna tym, że nikotyna jest w ilości pomiędzy 0,5 i 5 mg, chłonny rozczynnik jest w ilości pomiędzy 5 i 15% wagowych, a słodzik stanowi słodzik nie posiadający wartości odżywczej i występuje w ilości pomiędzy 80 i 90% wagowych. PL B1

2 Pastylka nikotynowa Zastrzeżenia patentowe 1. Pastylka nikotynowa, zawierająca nikotynę, chłonny rozczynnik i słodzik, znamienna tym, że nikotyna jest w ilości pomiędzy 0,5 i 5 mg, chłonny rozczynnik jest w ilości pomiędzy 5 i 15% wagowych, a słodzik stanowi słodzik nie posiadający wartości odżywczej i występuje w ilości pomiędzy 80 i 90% wagowych. 2. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako chłonny rozczynnik zawiera mannitol. 3. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako chłonny rozczynnik zawiera β-cyklodekstrynę. 4. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako słodzik bez wartości odżywczej zawiera ksylitol. 5. Pastylka nikotynowa według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera dodatkowo glicyryzynian amonu. 6. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia ph pastylki na poziomie pomiędzy 6 a Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że chłonny rozczynnik wybrany jest z grupy złożonej z mannitolu i β-cyklodekstryny, słodzik bez wartości odżywczej stanowi ksylitol, a ponadto pastylka zawiera środek poślizgowy w ilości pomiędzy 0,1 a 5% wag., substancję smakową oraz środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia ph pastylki na poziomie pomiędzy 6 a Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto glicyryzynian amonu. 9. Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto monofluorofosforan sodu względnie fluorek sodu. 10. Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że substancja smakowa stanowi związek włączeniowy cyklodekstryny z substancją smakową w postaci olejku eterycznego. * * * Przedmiotem wynalazku jest pastylka nikotynowa służąca do zmniejszania głodu nikotynowego i do porzucania nałogu palenia tytoniu. Terapia polegająca na dostarczaniu nikotyny jako czynnik wspomagający porzucanie nałogu palenia staje się coraz bardziej popularna. Nikotynowa guma do żucia (nikotynowy polacrilex)i przezskórne podawanie nikotyny stanowią dwie bardzo popularne formy dostarczania nikotyny dostępne w handlu. Stało się jednakże jasne, iż samo zastąpienie papierosów innym źródłem nikotyny może być nie wystarczające do zapewnienia sukcesu w terapii porzucania nałogu palenia tytoniu. W szczególności, konwencjonalna terapia dostarczania nikotyny nie podchodzi w sposób właściwy do objawów związanych z porzucaniem nałogu palenia tytoniu. Spośród wielu objawów odstawienia tytoniu, niepohamowane pragnienie zapalenia papierosa jest jednym z najtrudniejszych do pokonania. Jak opisano w artykule J.D. Steuera i M.E. W ewersa w Oncology Nursing Forum 1989, 16, , niepohamowane pragnienie zapalenia papierosa jest jednym z najbardziej stałych, najpoważniejszych i najwcześniejszych objawów odstawienia, których doświadczają osoby próbujące porzucić nałóg palenia. Niektóre doniesienia sugerują, iż pragnienie to osiąga szczytową wartość w ciągu pierwszych 24 do 72 godzin abstynencji, po czym zmniejsza się, choć donoszono o niepohamowanym pragnieniu nawet po pięciu latach abstynencji.

3 Badania koncentrują się na czynnikach, które wywołują niepohamowane pragnienie, próbując lepiej zrozumieć i podchodzić do problemu nawrotu nałogu. Niektórzy badacze wierzą, iż u niektórych palaczy prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepohamowanego pragnienia jest znacznie większe niż u innych, zwłaszcza przy próbie porzucenia nałogu palenia. W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa oraz własne badania, Harrington (w Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1978, 17, ) doniósł, iż palaczy można podzielić według kryterium obecności bądź braku niepohamowanego pragnienia, i że te oddzielne populacje wykazują inną odpowiedź na terapię porzucania nałogu palenia. (W badaniu tym leczenie polegało na różnych strategiach behawioralnych, a dostarczanie nikotyny nie było stosowane). W szczególności, abstynencja w czasie leczenia i sukces na koniec leczenia znacząco były skorelowane z brakiem niepohamowanego pragnienia. Większość z dostępnych w handlu produktów do dostarczania nikotyny w terapii porzucania nałogu palenia nie podchodzi w szczególny sposób do problemu zaspokajania głodu nikotynowego. Zamiast tego, jak wspomniano powyżej, ich celem jest na ogół zapewnienie stałych poziomów podstawowych nikotyny we krwi. Pewne dowody wskazują na to, iż niskie, stałe poziomy nikotyny (jakie uzyskuje się przy przezskórnym podawaniu nikotyny, a w mniejszym stopniu dzięki gumie nikotynowej) zmniejszają niektóre objawy odstawienia nikotyny, ale objawy niepohamowanego pragnienia mogą nie znajdować się wśród nich (patrz M.A.H. Russel w Nicotine Replacement: a Critical Evaluation; pod red. O.F. Pomerleau i C.S. Pomerleau; Alan R. Liss, Inc.: Nowy Jork, 1988; ss ). Może to być spowodowane tym, że palenie papierosa powoduje początkowy ostry wzrost poziomu krwi, czego nie ma w tych terapiach dostarczających nikotyny. Szczyt poziomu we krwi wytworzony przez papierosy jest i wyższy (pomiędzy ng/ml) i ostrzejszy (szczyt ten osiągany jest w ciągu 10 minut) niż bardziej stabilne poziomy uzyskiwane w systemach z gumą bądź podawaniem przezskórnym. Russel stwierdza, że optymalny stabilny poziom we krwi dla dostarczania nikotyny wynosi ng/ml, ale efekty szybkiego wzrostu są prawdopodobnie konieczne do całkowitego uwolnienia od niepohamowanego pragnienia we wczesnych stadiach odstawienia nikotyny. Jego badania wskazują, że wzrost poziomu nikotyny we krwi przynajm niej 10 ng/ml w ciągu 10 minut wymagany jest do uzyskania efektów postsynaptycznych w nikotynowych receptorach cholinergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym i w zwojach autonomicznych. Te efekty postsynaptyczne mogą być odpowiedzialne za narkotykopodobne "odlotowe" uczucia, takie jak beztroskość i oszołomienie, jakich doświadczają palacze papierosów. Jak w spom niano pow yżej, guma nikotynow a (nikotynow y polacrilex) jest je - dnym z dostępnych w handlu źródeł nikotyny dla terapii dostarczania nikotyny. Guma nikotynowa jest w rzeczywistości żywicą jonowymienną, która uwalnia nikotynę powoli, gdy pacjent ją żuje, a nikotyna obecna w ustach jest dostarczana bezpośrednio do krążenia obwodowego poprzez wchłanianie policzkowe. Jednakże duża część z tej nikotyny jest zatrzymywana w gumie przez niecałkowite jej żucie albo jest w dużej mierze tracona przez połykanie, tak, że obwodowa biodostępność nikotyny z gumy jest niska i wynosi średnio 30-40%. Co więcej, w porównaniu z paleniem papierosa, guma nikotynowa jest powolnym i mało wydajnym źródłem nikotyny. Dostarczanie nikotyny przez systemy podawania przezskórnego jest innym rodzajem terapii, który stał się dostępny w handlu. Takie łatki nikotynowe zapewniają użytkownikowi powolne, stabilne poziomy nikotyny we krwi i omijają pierwsze efekty przejścia przez jelito i wątrobę. Systemy podawania przezskórnego można zaprojektować tak, by zapewnić wyższe stabilne poziomy nikotyny we krwi, ale nie mogą one zapewnić szczytów nikotyny we krwi albo zapewnić szybkiego wzrostu poziomu we krwi. Dlatego też i guma nikotynowa i nikotyna przezskórna są konkurencyjne względem siebie jako produkty zapewniające stałe poziomy nikotyny we krwi, ale nie zaspokajają objawów niepohamowanego pragnienia zapalenia papierosa u niektórych palaczy. Inne produkty dostarczania nikotyny, które znajdują się na rynku albo które proponowano w piśmiennictwie, nie spotkały się z poważnym zainteresowaniem w terapii porzucania nałogu palenia z uwagi na problemy związane z ich użyciem, jak również z powodu ograniczonej zdolności do zaspokajania niepohamowanego pragnienia zapalenia papierosa. Parę nikotynową

4 dostarczano pacjentom w postaci aerozolu, podobnie jak w technologii inhalatorów, stosowanych do podawania leków w astmie oskrzelowej oraz w "papierosach bezdymnych", takich jak te wytwarzane przez Advanced Tobbaco Products pod nazwą handlową Favor. Niektóre dane wskazują jednak, że te sposoby dostarczania nikotyny nie dają znacznych poziomów nikotyny we krwi u pacjentów po ich zastosowaniu. Dodatkowo, inhalacja tych produktów pary nikotynowej może być zbyt drażniąca dla śluzówki, by mogli to znieść pacjenci. Inna beztytoniowa wersja nikotyny podawanej do śluzówki policzków zapewniona jest poprzez żucie tytoniu, doustne zażywanie tabaki i saszetki nikotynowe. Saszetki nikotynowe, które są szczególnie popularne w Skandynawii i USA zawierają zmielony tytoń, w paczkach, które ssie się lub trzyma w ustach. Jednakże jak przedstawiono na fig. 1 (poziomy po papierosie, gumie nikotynowej i saszetce tytoniowej z pracy M.A.H. Russella, M.J. Jarvisa i in., Lancet 1985, ), stosowanie saszetek tytoniowych powoduje poziomy nikotyny we krwi, które porównywalne są bardziej z tymi otrzymanymi przy zastosowaniu gumy nikotynowej, niż tymi, które otrzymuje się po wypaleniu papierosa; tj. wymagają one około 30 minut stosowania w celu uzyskania maksymalnego poziomu około 12 ng/ml, co stanowi mniej niż połowę wartości szczytowej z wypalenia jednego papierosa. Jedną z możliwych przyczyn tego, że nikotyna z saszetek tytoniowych wchłania się tak wolno jest to, że nikotyna uwalniana jest powoli do jamy ustnej, tak jak przy gumie nikotynowej; inną przyczyną może być to, że znaczną część nikotyny połyka się, przez co ulega ona wpływowi pierwszego przejścia przez żołądek i wątrobę. W każdym przypadku, te formy dostarczania doustnego mogą być użyteczne do wytwarzania niskich, stabilnych poziomów nikotyny we krwi, ale nie zapewniają szczytowych poziomów niezbędnych do zaspokojenia głodu. Piśmiennictwo opisuje inne kapsułki, tabletki i pastylki do doustnego dostarczania nikotyny. Na przykład, opis patentowy WO opisuje kapsułkę do żucia, wypełnioną płynem zawierającym 0,1-10,0 mg nikotyny, wraz z dodatkami polepszającymi smak i rozchodzenie się. Zapewnia się kapsułki o różnych wartościach ph w celu umożliwienia pacjentowi wyboru prędkości wchłaniania nikotyny i są one szczególnie przeznaczone do wspomagania porzucenia nałogu palenia tytoniu. Inna postać kapsułki nikotynowej opisana jest przez M.E. Jarvika i in. (w Clin. Pharm. Ther. 1970, ) do połykania jako pomoc w porzuceniu nałogu palenia tytoniu. Kapsułki te były jednak najwyraźniej połykane w całości przez pacjentów, według teorii, że wchłanianie jelitowe może wytwarzać znaczne poziomy we krwi. Badanie to wykazało niewielki, ale znaczący spadek liczby papierosów wypalanych przez pacjentów, ale nie uzyskano żadnych ilościowych pomiarów poziomów nikotyny we krwi. Piśmiennictwo opisuje również inne projekty tabletek do dostarczenia nikotyny do ust i przewodu pokarmowego. Opis patentowy BE przedstawia tabletkę zawierającą 0,1 do 5 mg nikotyny w postaci zasady albo rozpuszczalnej w wodzie kwaśnej soli, jako pomoc w porzuceniu nałogu palenia tytoniu. Wesnes i Warburton (w Psychopharmacology 1984, 8 2, ; i Psychopharmacology 1986, 89, 55-59) przedstawiają dyskusję dotyczącą zastosowania tabletek nikotynowych w doświadczeniach, badających wpływ nikotyny nauczenie się i obróbkę informacji. W pierwszym doświadczeniu, nikotynę dodano do tabletek dekstrozowych z kroplą sosu tabasco dodanego w celu ukrycia smaku nikotyny. W drugim doświadczeniu, nikotynę dodano do tabletek z wodorotlenku magnezu, według teorii, że środowisko zasadowe w jamie ustnej zwiększa wchłanianie policzkowe. Ponownie do tabletek dodano sos tabasco w celu zamaskowania smaku nikotyny zarówno w aktywnych tabletkach, jak i w placebo. Pacjentów poinstruowano, by trzymali tabletki w ustach przez pięć minut przed połknięciem w celu maksymalnego zwiększenia kontaktu ze śluzówką policzka. W brytyjskim opisie patentowym GB i w amerykańskim opisie patentowym nr jest przedstawiona pastylka nikotynowa przygotowana z mieszanki obojętnego materiału wypełniającego, materiału wiążącego, słodzika odżywczego i czystej nikotyny albo substancji zawierającej nikotynę, drogą kompresji na zimno. Pastylki należy trzymać w ustach, gdyż rozpuszczają się powoli i uwalniają nikotynę stopniowo do jam y policzkowej.

5 Opis patentowy WO przedstawia produkt nikotynowy do podawania doustnego w postaci związku włączeniowego nikotyny i składnika cyklodekstrynowego. Opis ten przedstawia również dyskusję dotyczącą zastosowania różnych rozczynników i kompresji bezpośredniej do wytwarzania tego produktu. W ostatnich latach kilka tabletek nikotynowych pojawiło się w handlu i są one dostępne bez recepty w Wielkiej Brytanii. Pastylki Resolution, wytwarzane przez Phoenix Pharmaceuticals i rozprowadzane przez Ernest Jackson zawierają 0,5 mg nikotyny, wraz z witaminami przeciwutleniaczowymi A, C i E. Pastylki Stoopers, rozprowadzane przez Charwell Pharmaceuticals Ltd. zawierają 0,5 mg nikotyny i są dostępne w smakach czekoladowym, pomarańczowym i miętowym. Ponieważ nikotyna ma ostry, piekący smak, takie pastylki nikotynowe zawierają w swym składzie zwykle cukier jako główny składnik. Jednakże, przyrost masy ciała po porzuceniu nałogu palenia zidentyfikowano jako znaczący czynnik przyczyniający się do nawrotu nałogu palenia tytoniu. Według niedawnego badania przeglądowego, obecnych palaczy, którzy próbowali wcześniej porzucić nałóg poproszono o ocenę ważności kilku możliwych przyczyn ich powrotu do palenia tytoniu. Trzydzieści siedem procent uznało, że "rzeczywisty przyrost masy ciała" był "bardzo ważną" lub "dosyć ważną" przyczyną, z powodu której powrócili do palenia tytoniu: dwadzieścia dwa procent stwierdziło, że "możliwość przyrostu masy ciała" była ważną przyczyną ich powrotu do nałogu. Patrz The Health Benefits of Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General, Executive Summary (1990). A zatem pastylki nikotynowe o składzie opartym na cukrze mogą być nie do zaakceptowania w programach porzucania nałogu palenia dla pacjentów, martwiących się o przyrost masy ciała. Należy zauważyć, iż trudne było dostarczenie nikotyny w sposób imitujący poziomy nikotyny we krwi osiągane przy stałym paleniu, zaspokojenie głodu nikotynowego u osób, które próbują porzucić nałóg palenia, a tym samym zapewnienie większego zabezpieczenia przed nawrotem nałogu niż w innych terapiach dostarczania nikotyny osobom, które próbują porzucić nałóg palenia. Celem wynalazku jest opracowanie ulepszonej pastylki nikotynowej, która dostarczy do organizmu nikotynę w sposób imitujący poziom nikotyny we krwi osiągany przy stałym paleniu, przy jednoczesnym wyeliminowaniu niekorzystnego wpływu na przyrost masy ciała. Pastylka nikotynowa, zawierająca nikotynę, chłonny rozczynnik i słodzik, według wynalazku charakteryzuje się tym, że nikotyna jest w ilości pomiędzy 0,5 i 5 mg, chłonny rozczynnik jest w ilości pomiędzy 5 i 15% wag, a słodzik stanowi słodzik nie posiadający wartości odżywczej i występuje w ilości pomiędzy 80 i 90% wagowych. Chłonny rozczynnik korzystnie stanowi mannitol względnie β-cyklodekstrynę. Słodzik bez wartości odżywczej korzystnie stanowi ksylitol. Pastylka nikotynowa według wynalazku korzystnie zawiera dodatkowo glicyryzynian amonu. Pastylka według wynalazku korzystnie zawiera także środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia ph pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11. Chłonny rozczynnik w pastylce według wynalazku korzystnie wybrany jest z grupy złożonej z mannitolu i β-cyklodekstryny zaś słodzik bez wartości odżywczej stanowi ksylitol, a ponadto pastylka taka zawiera środek poślizgowy w ilości pomiędzy 0,1 a 5% wagowych, substancję smakową oraz środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia ph pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11, i korzystnie zawiera glicyryzynian amonu, względnie monofluorofosforan sodu lub fluorek sodu. Substancję smakową korzystnie stanowi związek włączeniowy cyklodekstryny z substancją smakową w postaci oleju eterycznego. Pastylki nikotynowe według wynalazku powinny być trzymane w ustach pacjenta i ssane dla uwalniania nikotyny do jamy policzkowej. W zalecanym przykładowym wykonaniu, nikotyna uwalnia się szybko z maksymalnymi poziomami nikotyny we krwi, występującymi od 2 do 30 minut po podaniu pastylki. Pastylki zawierają dość niskie dawki, dogodnie mniej niż 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg nikotyny. W szczególnie zalecanych przykładowych wykonaniach, nikotyna rozproszona

6 jest w mannitolu albo β-cyklodekstrynie, a pastylka ma skład buforowy, dogodnie w ph 6-11, a najdogodniej w ph 7-9. W najbardziej zalecanym składzie pastylka zawiera słodzik bez wartości odżywczej ksylitol, znany z braku własności próchnicotwórczych, w połączeniu ze słodzikiem glicyryzynianem amonu. Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony na podstawie rysunku, na którym fig. 1 przedstawia wykres średnich poziomów nikotyny w osoczu (nanogramy (ng)/mililitr (ml), powstające po zastosowaniu papierosów, saszetek tytoniowych albo gumy nikotynowej, w funkcji czasu (minuty)-, a fig. 2 - wykres krzywych rozkładu/rozpuszczenia (% wagowy rozpuszczony) trzech różnych składów pastylki, w których każdy zawiera 1 mg nikotyny, w funkcji czasu (minuty). Jeśli nie zaznaczono inaczej, to stosowane w opisie patentowym i zastrzeżeniach określenia mają znaczenia podane poniżej: "Podanie dopoliczkowe" odnosi się do każdego systemu bądź środka do doustnego podawania leku pacjentowi, które trzyma się w ustach i używa do dostarczenia leku przez śluzówkę policzka do organizmu pacjenta. Termin ten obejmuje, ale nie ogranicza się do pastylek, kapsułek i tabletek. "Olejek eteryczny" odnosi się do naturalnego olejku o charakterystycznym zapachu" wydzielanego przez gruczoły pewnych roślin pachnących, zawierającego jako główny składnik terpeny. Przykłady olejków eterycznych obejmują, ale nie ograniczają się do olejku cytrusowego, olejków kwiatowych (np. różanego i jaśminowego) oraz olejku z goździków. "Nikotyna" odnosi się do wolnej zasady nikotynowej, tj. związku mającego wzór chemiczny: "Sól nikotynowa" odnosi się do dowolnej dopuszczalnej domieszkowej farmaceutycznie kwaśnej w pozycji mono- lub bis- soli albo metalicznej soli nikotyny. "Pastylka nikotynowa" odnosi się do dowolnej pastylki, kapsułki, tabletki lub innego środka do dopoliczkowego dostarczania nikotyny. "Słodzik bez wartości odżywczej" odnosi się do substancji syntetycznej bądź naturalnej, której słodycz jest większa lub porównywalna z sacharozą i która może mieć właściwości takie jak: zmniejszona próchnicotwórczość, korzyści zdrowotne dla cukrzyków albo zmniejszona wartość kaloryczna w porównaniu z cukrami. "Farmaceutycznie dopuszczalna kwaśna sól domieszkowa" odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad i które nie są biologicznie lub z innego względu niepożądane, utworzonych z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. oraz kwasów organicznych takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy itp. Dla opisu farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli domieszkowych, patrz H. Bundgaard, red., (1985) Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam. "Farmaceutycznie dopuszczalna sól metaliczna" odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad, i które nie są biologicznie bądź z innego

7 względu niepożądane, utworzonych z jonów metali alkalicznych, takich jak sód bądź potas, z jonów metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez; i innych jonów metali takich jak cynk. Niniejszy wynalazek zapewnia pastylki stosowane do dostarczania nikotyny pacjentowi w celu zmniejszania jego głodu nikotynowego i do terapii porzucania nałogu palenia tytoniu. Pastylka nikotynowa według niniejszego wynalazku obejmuje dowolną postać pastylki, tabletki bądź kapsułki, która dostarcza nikotynę do jamy policzkowej, obejmującą nikotynę rozproszoną w chłonnym rozczynniku i słodziku bez wartości odżywczej. Nikotyna jest heterocyklicznym związkiem, który istnieje zarówno w postaci wolnej zasady, jak i w postaci soli. Wolna zasada jest niezwykle lotna i łatwo ulega wchłanianiu przez błony śluzowe i nieuszkodzoną skórę. Główne problemy pojawiające się w produktach opartych na nikotynie wolnozasadowej wynikają z lotności nikotyny, jej ostrego, palącego smaku, uczucia podrażnienia błon śluzowych i rozkładu nikotyny w obecności tlenu. Dotychczas problemy te rozwiązywano częściowo dzięki zastosowaniu nikotyny w postaci soli, tj. kwaśnej soli domieszkowej lub soli metalicznej. Zaskakujące jest, iż pastylki opisane tutaj można wytworzyć albo z wolnej zasady, albo z jej farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli domieszkowej, albo tez z dowolnej ich kombinacji. W przykładowym wykonaniu stosuje się nikotynę, tj. nikotynę w postaci wolnej zasady. Niezależnie od zastosowanego składu pastylka zawiera dość niskie dawki nikotyny, dogodnie pomiędzy 0,5 a 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg w celu uniknięcia przypadkowego przedawkowania przy połknięciu całej pastylki. Wysokie dawki nie są wymagane, ponieważ celem pastylki nikotynowej jest zapewnienie przejściowego szczytu poziomu nikotyny we krwi. Nikotyna rozproszona jest w chłonnym rozczynniku. Rozczynniki te są farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami, które są zdolne do: 1) zmniejszania lotności nikotyny na przykład poprzez absorpcję albo zamykania nikotyny, takie jak w związku włączeniowym oraz 2) poddania się kompresji w pastylkę lub tabletkę. Dogodne chłonne rozczynniki obejmują, ale nie ograniczają się do mannitolu; cyklodekstryn, w tym α-, β- i γ-cyklodekstryn, jak również pochodnych cyklodekstryn, takich jak trimetylo-β-cyklodekstryna, dimetylo-β-cyklodekstryna, hydroksyetylo-β-cyklodekstryna, oraz hydroksypropylo-β-cyklodekstryna; preparatów krzemionkowych, takich jak syntetyczna postać krzemionki, sprzedawana pod nazwą handlową Syloid przez W.R. Grace Limited of North Dale House, North Circular Road, London; materiałów celulozowych, takich jak mikroceluloza Avicel wytwarzana przez FMC Corporation; oraz innych konwencjonalnych substancji wiążących i wypełniających stosowanych w przemyśle spożywczym, takich jak proszek akacjowy, żelatyna, guma arabska i sorbitol. Według niektórych przykładowych wykonań chłonny rozczynnik będzie pełnić więcej niż jedną rolę w składzie pastylki. Na przykład mannitol może działać jako słodzik bez wartości odżywczej jak i chłonny rozczynnik pochłaniacza. Podobnie chłonny rozczynnik może służyć jako substancja smakowa, środek buforujący, poślizgowy bądź inny składnik pastylki. Chłonny rozczynnik jest zwykle obecny w ilości pomiędzy około 5 a 25% wagowych (% wag.), dogodnie w ilości pomiędzy około 5 a 20% wag, a najdogodniej w ilości pomiędzy około 5 a 15 % wag. W zalecanym przykładowym wykonaniu, chłonny rozczynnik obejmuje mannitol lub β-cyklodekstrynę. Pastylka będzie również zawierać słodzik bez wartości odżywczej. Jako iż nikotyna ma ostry, palący smak, dobór słodzika do pastylki nikotynowej może być krytyczny, gdyż wielu pacjentów nie uważa smaku nikotyny w postaci pastylki za przyjemny. Zwykle słodzik bez wartości odżywczej albo kombinacja słodzików będzie stosowana w pastylkach opisanych poniżej. Słodzik bez wartości odżywczej jest syntetycznym lub naturalnym substytutem cukru, którego słodycz jest wyższa lub porównywalna z sacharozą. Tabela 1 wylicza przykłady słodzików bez wartości odżywczej i ich względne wartości słodyczy.

8 Tabela 1 Słodziki bez wartości odżywczej Słodzik Słodycz1 Słodzik Słodycz Sacharyna Cukier inwertowany 1,1-1,2 Cyklaminian Palantynoza 0,4-0,5 Aspartan Ksylitol 1,0 Acesulfam 200 Sorbitol 0,5-0,6 Monelina 2500 Mannitol 0,4-0,6 Neohesperydyna 1000 Maltitol 0,7-0,9 Palatonit 0,4-0, Sacharoza = 1.0 A zatem słodzik bez wartości odżywczej powinien mieć względną słodycz o wartości pomiędzy około 0,4 do 2500 w porównaniu z sacharozą, zwykle pomiędzy około 0,4 a 500, dogodnie pomiędzy około 0,4 a 200, a najdogodniej pomiędzy około 0,4 a 2. Patrz Makinen (1988) Oral Health 78:58-66, która to praca jest tu włączona przez odniesienie. W zalecanym przykładowym wykonaniu, słodzik bez wartości odżywczej nie jest również próchnicotwórczy. Próchnicotwórczość substancji zależy od jej podatności na fermentację przez Streptococcus mutans i inne mikroorganizmy jamy ustnej. Badacze stomatolodzy od dawna wiedzą, iż ulegające fermentacji słodziki takie jak sacharoza, glukoza, skrobia i syrop skrobiowy są próchnicotwórcze. Słodziki poliolowe bez wartości odżywczej, takie jak ksylitol, sorbitol, fruktoza, cukier inwertowany, palantynoza, mannitol, maltitol, palatynit i glicyryzynian amonu nie ulegają jednak fermentacji w wykrywalnym stopniu i są mniej próchnicotwórcze niż sacharoza. Patrz praca Olingera umieszczona w Interphex-USA Conference/Exhibition, Nowy Jork; Maj 8-11, Bardziej szczegółowo, zdolność ksylitolu do zapobiegania rozwojowi nowej próchnicy wykazano w licznych badaniach in vitro i in vivo. Na przykład badania zakresowe produktów doustnych zawierających ksylitol sugerują, iż zastąpienie sacharozy ksylitolem w produktach takich jak guma do żucia może pomóc w zapobieganiu próchnicy zębowej (patrz E. Soderling i A. Scheinin, Proc. Finn. Dent. Soc. 1991, 87(2), ). Badania wykazały także, że gdy produkty spożywcze zawierające ksylitol spożywa się jako część normalnej diety, w połączenia z przyjętymi regułami higieny jamy ustnej, częstość występowania nowej próchnicy zmniejsza się o około 50% nawet do 80%. Patrz Olinger jak wyżej. Co więcej, piśmiennictwo sugeruje, iż słodziki bez wartości odżywczej, a w szczególności ksylitol, mogą być użyteczne jako zastępstwo dla cukru w celu kontroli masy ciała (patrz amerykański opis patentowy n r ), co rzecz jasna jest poważnym zmartwieniem osób porzucających palenie. Dodatkowo, ksylitol, jak wykazano, przedłuża opróżnianie się żołądka i zmniejsza pobór pokarmu u ludzi. Patrz Shafer i in. (1987), Am. J. Clin. Nutr. 45: Podobnie, ponieważ ksylitol nie ulega takiemu metabolizmowi, jak cukier, ma on wartość dla ludzi, którzy muszą ograniczyć swój pobór cukru, takich jak cukrzycy (patrz K. Maukinen, Oral Health 1988, 78(9), strona 60). Ksylitol ma również wpływ ochładzający, gdy rozpuszcza się w ustach, z uwagi na jego ujemne ciepło rozpuszczania. Ciepło rozpuszczania ksylitolu wynosi -153 J/g, w porów naniu z -121 J/g dla mannitolu, -111,2 J/g dla sorbitolu i -18 J/g dla sacharozy (patrz P.M. Olinger, praca zamieszczona w Interphex USA Conference/Exhibition, Nowy Jork, Maj 8-11, 1990). Dlatego też ksylitol stanowi doskonały wybór jako słodzik i rozczynnik w pastylce, którą trzeba trzymać w ustach przez dłuższy okres czasu i którą trzeba zażywać często codziennie dla maksymalnego efektu leczniczego. Często stosować się będzie połączenie słodzików bez wartości odżywczej. Według jednego z przykładowych wykonań, słodzik o czasowych właściwościach organoleptycznych podobnych do sacharozy (tj. pojawienie się w czasie około 4 sekund i czas trwania przez około

9 sekund, np. dla pewnych słodzików poliolowych, sacharyny, cyklaminianu i aspartamu) będzie się łączyć ze słodzikiem, którego słodycz narasta wolnej bądź utrzymuje się dłużej. Na przykład glicyryzynian amonu, słodzik bez wartości odżywczej o lekkim smaku lukrecji ma początek smaku albo inaczej czas ujawnienia około 16 sekund dla glicyryzynianu amonu oraz utrzym ywanie się smaku albo inaczej czas wygasania 69 sekund. Dubois i Lee (1983) Chem. Sens. 7: Inne przykłady słodzików bez wartości odżywczej o czasowych właściwościach organoleptycznych innych od sacharozy obejmują, ale nie ograniczają się do dwuwodorochalkonu neohesperydyny (czas ujawnienia 9 sekund i czas wygasania 40 sekund) oraz stewiozydu (czas ujawniania 4 sekundy i czas wygasania 22 sekundy). A zatem, w zalecanym składzie, pastylka będzie zaw ierać słodzik niepróchnicotwórczy bez wartości odżywczej, taki jak ksylitol, sorbitol, fruktozę, cukier inwertowany, palantynozę, mannitol, maltitol oraz palatynit, albo sam albo w połączeniu z innymi słodzikami bez wartości odżywczej. Dogodniej stosować się będzie ksylitol, albo sam albo w połączeniu ze słodzikiem bez wartości odżywczej o czasie wygasania dłuższym niż sacharoza, takim jak glicyryzynian amonu, dwuwodorochalkon neohesperydyny albo stewiozyd. W przykładowym wykonaniu, słodzik bez wartości odżywczej będzie obejmował ksylitol i glicyryzynian amonu. Słodzik bez wartości odżywczej jest na ogół obecny w ilości pomiędzy około 50 a 90% w., dogodnie w ilości pomiędzy około 70 a 90% w., a najdogodniej w ilości pomiędzy około 80 a 90% w. Zaleca się, by pastylka miała skład buforowany, by wspomóc wchłanianie policzkowe nikotyny. Zalecany skład ma ph około 6-11, a dogodnie ph około 7-9. Zalecane składy buforowane będą obejmować węglan sodu, dwuwęglan sodu, fosforan sodu, węglan wapnia, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek potasu, węglan magnezu, wodorotlenek glinu i inne substancje znane osobom biegłym w stanie techniki, jak również połączenia wspomnianych wyżej substancji. W najbardziej zalecanym składzie, pastylka będzie zawierać węglan i dwuwęglan sodu jako składniki buforujące. Składnik(i) buforujący(e) powinien(ny) być obecny(e) w ilości wystarczającej do ustalenia ph pastylki pomiędzy 6 a 11, typowo pomiędzy około 0,1 a 25% wagowo (%w), dogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 10%w, a najdogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 5%w. Dodatkowo, pastylka może zawierać substancję smakową, na przykład o smaku cukierkowym, takim jak czekoladowy, pomarańczowy, waniliowy itp.; olejki eteryczne takie jak z mięty pieprzowej bądź zielonej itp.; inną substancję smakową, taką jak anyżek, eukaliptus, 1-mentol, karwon, anetol itp., w celu zamaskowania smaku nikotyny. Patrz Hall i in. Food Technol. 14:488 (1960); 15:20 (1961):19:151 (1965); 24:25 (1970); 26:35 (1972); 27:64 (1973); 27:56 (1973); 28:76 (1974); 29:70 (1974); 31:65 (1977); 32:60 (1978); oraz 33:65 (1979), z których to prac każda jest tu włączona przez odniesienie. Może ona również zawierać substancję o smaku tytoniu w celu odtworzenia pewnego wrażenia palenia tytoniu u użytkownika. Niewielka ilość kolidalnej krzemionki (mniej niż około 1% w.) jest typowo dodawana do tabletek zawierających substancję o smaku tytoniu w celu ułatwienia wytwarzania. Stearynian magnezu i/lub uwodorowany olej roślinny można również dodać do składu jako substancje poślizgowe. Zwykle substancja poślizgowa będzie obecna w ilości pomiędzy około 0,1 a 25%w., dogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 10% w., a najdogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 5% w. Pastylki opisane tutaj mogą również zawierać różne inne dom ieszki. Na przykład w razie potrzeby można dodać takie składniki aktywne farmakologicznie jak monofluorofosforan sodu, fluorek sodu, dekstranaza, mutanaza, hinokitiol, allantoina, kwas aminokapronowy, kwas traneksaminowy, azulen, pochodne witaminy E, chlorek sodu itp. Bardziej szczegółowo, ponieważ efekty ksylitolu i fluorków na higienę jam y ustnej sumują się, ksylitol może znacznie wzmocnić skuteczność tradycyjnych kuracji fluorowych. A zatem, według jednego z przykładowych wykonań, fluorek, a dokładniej m onofluorofosforan sodu albo fluorek sodu będzie zawarty w składzie pastylki, zawierającym ksylitol jako słodzik bez wartości odżywczej.

10 Dodatkowo, pastylka może być zabarwiona tradycyjnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami barwiącymi produkty spożywcze. Inne dodatki, które mogą być zawarte w pastylkach opisanych tutaj obejmują, ale nie ograniczają się do środków konserwujących, przeciwbakteryjnych i antyutleniaczy. Sposobem wytwarzania tych pastylek może być dowolny nadający się sposób znany ze stanu techniki, włączając ale nie ograniczając się do dodawania składnika nikotynowego do wstępnie wytworzonych tabletek; kompresji na zimno obojętnego wypełniacza, substancji wiążącej i albo czystej nikotyny, albo substancji zawierającej nikotynę (jak opisano w amerykańskim opisie patentowym nr , zawartym tu przez odniesienie); oraz zamykania w kapsułce nikotyny bądź składnika zawierającego nikotynę. Patrz amerykański opis patentowy nr , zawarty tu przez odniesienie, zawierający przykłady sposobów wytwarzania różnych pastylek nikotynowych, tabletek podjęzykowych i kapsułek żelatynowych. W zalecanym przykładowym wykonaniu, pastylki tworzy się przy użyciu bezpośredniej kompresji. Patrz przykład 4, zawierający dyskusję procesu wytwarzania, w którym nikotynę rozprasza się w mannitolu. W edług innego przykładow ego w ykonania, tworzy się in situ zw iązek włączeniowy z nikotyną i β-cyklodekstryną, przy użyciu techniki ugniatania. Dokładniej, niewielką ilość roztworu nikotyny w wodzie dodaje się do cyklodekstryny i ugniata się albo miesza. Patrz Szezetli w Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado: Budapest, 1992; str. 109; praca zawarta tu przez odniesienie. Ten sposób tworzenia związku włączeniowego nikotynowo-cyklodekstrynowego jest zalecany, gdyż minimalizuje on użycie rozpuszczalników albo rozcieńczalników, a tym samym eliminuje etap oczyszczania w procesie wytwarzania. Patrz również przykład 5 zawierający dyskusję techniki ugniatania z nikotyną i β-cyklodekstryną. Inne przykładowe wykonanie niniejszego wynalazku zapewnia wytwarzanie związków włączeniowych i z nikotyny i z substancji smakowej. To przykładowe wykonanie stosuje się, na przykład, gdy w składzie pastylki wykorzystuje się olejek lotny albo inną lotną substancję smakową, taką jak karwon albo mentol. Tak jak w przypadku nikotynowych związków włączeniowych opisanych tutaj, włączenie substancji smakowej w cuklodekstrynę zmniejsza lotność substancji smakowej i zwiększa stabilność składu. Dodatkowo, ponieważ substancja smakowa uwalnia się powoli z kompleksu w czasie podawania pastylki, substancja smakowa będzie "działać" dłużej, a tym samym nie dopuści ostrego smaku nikotyny przez dłuższy czas. Według tego przykładowego wykonania, mieszaninę nikotyny i substancji smakowej, a także opcjonalnie wodę, dodaje się do cyklodekstryny i ugniata. Alternatywnie związek włączeniowy nikotyny i związek włączeniowy substancji smakowej można przygotować oddzielnie, a następnie zmieszać przed utworzeniem pastylki. Według innego wykonania wynalazku, część słodzika bez wartości odżywczej, dogodnie ksylitolu, wykorzystuje się do twardego powleczenia pastylki nikotynowej. Zastosować można tradycyjne techniki pokrywania panewkowego. Typowo, wzrost wagi w przybliżeniu o około 35% można osiągnąć w ciągu mniej niż trzech godzin. Patrz, np. Olinger, jak wyżej. Pastylki można pakować w taki sposób, by wspomóc utrzymywanie stabilności nikotyny. Zalecane sposoby pakowania obejmują laminowanie paskowe w foliowym materiale, takim jak Barex, albo pakowanie w pęcherzach przy użyciu Teflonopodobnego materiału, takiego jak Aclar. Patrz rów nież Hunt i in. (1991), am erykański opis patentow y nr Jak wspomniano powyżej, nikotyna jest substancją lotną. Inni donosili o krótkim czasie półtrwania pastylek nikotynowych ze względu na parowanie nikotyny, zwłaszcza gdy otaczająca temperatura przekracza 15 C. Patrz Belcher i in. (1989) Brit. J. Med. 298:570. Pastylki opisane tutaj są jednak stabilne przez dłuższe okresy w podwyższonych temperaturach, jak przedstawiono w tabeli 2. Patrz przykład 6, zawierający dyskusję procedury oznaczania, zastosowanej do określania stabilności.

11 Temperatura ( C) Czas (miesiące) Tabela 2 Dane Dotyczące Stabilności Pastylki Nikotynowej Wygląd Nikotyna mg/past. Produkty degradacji Test rozpuszczalności 5 min. Test rozpuszczalności 10 min. - Początek Biała 1,001 <0,1% 89,7% 99,8% 35 1 Bez zmian 0,996 <0,1% 90,3% 100,0% 35 2 Bez zmian 0,998 <0,1% 88,7% 100,0% 35 3 Bez zmian 1,000 <0,1% 92,2% 99,6% R. T. 1 Bez zmian 1,000 <0,1% 93,1% 99,8% R. T. 2 Bez zmian 0,986 <0,1% 95,3% 99,9% R. T. 3 Bez zmian 1,000 <0,1% 94,5% 100,1% Pastylki opisane tutaj będą miały typowo wagę pomiędzy około 70 a 1000 mg i będą zawierać dość niskie dawki nikotyny, dogodnie mniej niż 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg. Niniejszy wynalazek zapewnia ponadto sposób zastosowania pastylek nikotynowych w celu zapewnienia okresowych przejściowych szczytów poziomu nikotyny we krwi, jako pomoc w zmniejszaniu objawów głodu nikotynowego. Typowo, pastylka opisana tutaj będzie stosowana ad libitum przez pacjenta w celu złagodzenia pojawiającego się głodu nikotynowego. A zatem, sposób ten zapewnia możliwość samokontroli przez pacjenta jego potrzeb przyjmowania. Bardziej szczegółowo, głód nikotynowy zależy częściowo od codziennego wzorca stresu, nawyków snu i żywieniowych oraz masy ciała, stopnia uprzedniego palenia tytoniu itp. A zatem pragnienie bądź potrzeba użycia pastylki (porównywalna z potrzebą wypalenia papierosa) będzie się zmieniać w ciągu każdego danego dnia i z dnia na dzień, jak również u każdego pacjenta. Sposoby opisane tutaj pozwalają pacjentowi na spożywanie pastylek w ilościach i w czasie, gdy najsilniej odczuwa on głód nikotynowy. Jako iż głód nikotynowy uważany jest przez niektórych za najbardziej stały i najczęstszy czynnik powstrzymujący daną osobę przed porzuceniem nałogu palenia, ta zdolność do samokontroli, a tym samym oddalania głodu nikotynowego zwiększy skuteczność programu porzucania nałogu palenia tytoniu. W celu określenia głodu nikotynowego można stosować różne metody, obejmujące lecz nie ograniczające się do testu głodu nikotynowego, określonego w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition (DSM-III-R), (patrz (1991) J. Am. Assoc. 266:3133); Podskali Głodu Shiffmana-Jarvika (patrz O Connel i Martin (1987) J. Consult. Clin. Psychol. 55: oraz Steur i Wewrs (1989) ONF 16: , opisujące również równoległy analogowy test wzrokowy); metody Westa i in. (1984) Br. J. Addiction 79: ; oraz Hughesai in. (1984) Psychopharmacology 83:82-87, z których każda jest tu jasno zawarta przez odniesienie. Zalecaną skalą głodu nikotynowego jest ta opisana w DSM-III-R. Supra. Według tej skali, pacjenta prosi się o określenie ciężkości głodu nikotynowego w skali pomiędzy 0 a 4, gdzie 0 oznacza żaden; 1 oznacza lekki; 2 oznacza łagodny; 3 oznacza średni; a 4 oznacza ciężki. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć zmniejszenie głodu nikotynowego o jeden stopień, a najdogodniej o przynajmniej dwa stopnie, według pomiaru w metodzie wyłożonej w DSM-III-R w ciągu 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego nastąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Skala głodu Shiffmana-Jarvika jest sześciofazową, samoodnoszącą metodą wym uszonego wyboru, która mierzy głód nikotynowy. Każda faza ma siedem możliwych odpowiedzi, które odpowiadają wynikom od 1 (brak głodu) do 7 (duży głód). Uzyskuje się średni wynik w celu ustalenia poziomu głodu respondenta. Typowy wynik głodu zm ierzonego

12 w 48 godzin po rozpoczęciu programu porzucania nałogu palenia tytoniu wynosi pomiędzy około 4 a 5; natomiast powtórny wynik na skali głodu po dwóch tygodniach wyniesie pomiędzy około 3 a 4. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć zm niejszenie głodu nikotynow ego o przynajm niej jed n ą jednostkę, a dogodniej o przynajmniej dwie jednostki, według pomiarów według sposobu wyłożonego w Skali głodu S hiffm ana-jarvika od 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego wystąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Skala głodu "kwestionariusza głodu" wykorzystuje pięcioelementowy kwestionariusz, który prosi pacjentów o określenie, jak bardzo brak im papierosów, jak trudno im jest bez papierosa, jak bardzo uświadamiają sobie, ze nie palą, jak bardzo są zajęci myśleniem o papierosach i jak bardzo odczuwają niepohamowaną chęć zapalenia papierosa. Pacjent odpowiadana każde pytanie liczbą pomiędzy 1 a 3, gdzie 1 oznacza poziom niski, a 3 wysoki. Wyniki sumuje się w celu otrzymania pojedynczego wyniku głodu. Według tej skali głodu, sumaryczny wynik pomiędzy około 9 a 12 jest typowy. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć spadek głodu nikotynowego o przynajmniej trzy jednostki, a dogodniej o przynajmniej cztery jednostki w pomiarach według metody przeznaczonej do zastosowania z tymże kwestionariuszem głodu w ciągu 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego wystąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Oczywiście pastylkę można również stosować według wzorca dawkowania przepisanego przez lekarza. Wzorzec dawkowania będzie zmieniał się zależnie od wskazań. Na przykład jako dodatek do zastosowania w terapii porzucania bądź ograniczania nałogu palenia tytoniu, pastylki nikotynowe opisane tutaj można zastosować w leczeniu choroby Alzheimera, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i zbliżonych schorzeń oraz chorób związanych ze zmniejszeniem funkcji układu cholinergicznego, utratą neuronów cholinergiicznych, znacznym zmniejszeniem wiązania z receptorem nikotynowym, otępieniem neurodegeneracyjnym albo zaburzeniami poznawczymi i pamięciowymi. Patrz Masterson (1991), amerykański opis patentowy nr ; Wesnes i Warburton (1984) Psychopharmacology 82: ; oraz Warburton i in. (1986) Psychopharmacology 89: Pastylkę należy podawać bez trzymania w ustach innej substancji, takiej jak jedzenie bądź napój. Szczególnie ważne jest, by substancje lub napoje kwaśne, takie jak owoce, kawa, herbata lub soki owocowe nie były spożywane tuż przed bądź jednocześnie z pastylką nikotynową, aby zapewnić utrzymywanie zasadowego środowiska w jamie ustnej. Zaleca się, by trzymać pastylkę od 2-10 minut w ustach, tak by rozpuściła się całkowicie i uwolniła nikotynę do jamy ustnej, a rozpuszczony roztwór nikotyny trzymać w ustach tak długo, jak to tylko możliwe, tak, by nikotyna uległa wchłonięciu przez śluzówkę policzka. Przykład 7 przedstawia procedurę pomiaru poziomu nikotyny we krwi u pacjentów stosujących pastylkę nikotynową według niniejszego wynalazku. Zastosowanie pastylki powoduje przejściowy szczyt poziomu nikotyny we krwi od 2 do 30 minut, a dogodniej od 2 do 10 minut po umieszczeniu pastylki w ustach. Figura 2 przedstawia krzywe rozkładu/rozpuszczenia trzech składów opisanych w przykładach 1-3 (skład 1 zawiera nikotynę, mannitol, ksylitol, substancję o smaku mięty i inne rozczynniki; skład 2 zawiera nikotynę, mannitol, ksylitol, substancję o smaku tytoniu i inne rozczynniki; a skład 3 zawiera nikotynę, cyklodekstrynę, ksylitol i substancję o smaku mięty). Jak przedstawiono na fig. 2, pastylki o składzie według niniejszego wynalazku będą przynajmniej w 60% rozpuszczone po 3 minutach w ustach, przynajmniej w 80% rozpuszczone po 5 minutach i w przybliżeniu w 100% rozpuszczone po 10 minutach. Specjalne przykłady mieszanek według niniejszego wynalazku wyłożono poniżej. W celu umożliwienia pełniejszego zrozumienia opisanego tutaj wynalazku, przedstawiono następujące przykłady. Należy rozumieć, iż przykłady te mają jedynie cel ilustracyjny i nie zostały skonstruowane jako ograniczenia niniejszego wynalazku pod żadnym względem.

13 Przykład 1. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku mięty Składniki mg/pastylkę Nikotyna 1,0 Mannitol 200,0 Ksylitol 1309,0 Substancja o smaku mięty 20,0 Glicyryzynian amonu 15,0 Węglan sodu 5,0 Dwuwęglan sodu 15,0 Uwodorniony olej roślinny 25,0 Stearynian magnezu 10,0 Proces wytwórczy Nikotynę rozproszono w mannitolu. Zmieszano proszki. Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1600 mg/tabletkę. Pakowanie Tabletki opakowano paskami aluminium/barex. Przykład 2. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku tytoniu Składniki mg/pastylkę Nikotyna 1,0 Mannitol 200,0 Ksylitol 1316,5 Substancja o smaku tytoniu 6,0 Krzemionka koloidalna 1,5 Glicyryzynian amonu 15,0 Węglan sodu 5,0 Dwuwęglan sodu 15,0 Uwodorniony olej roślinny 30,0 Stearynian magnezu 10,0 Proces wytwórczy Nikotynę rozproszono w mannitolu. Zmieszano proszki. Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1600 mg/tabletkę. Pakowanie Tabletki opakowano paskami aluminium/barex. Przykład 3. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, β-cyklodekstryną i substancją o smaku mięty Składniki mg/pastylkę Nikotyna 1,0 β-cyklodekstryna 109,0 Woda 10,0 Ksylitol 1400,0 Substancja o smaku mięty 20,0 Glicyryzynian amonu 15,0 Węglan sodu 5,0 Dwuwęglan sodu 15,0 Uwodorniony olej roślinny 25,0 Stearynian magnezu 10,0

14 Proces wytwórczy Nikotynę rozproszono w β-cyklodekstrynie. Zmieszano proszki. Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1600 mg/tabletkę. Pakowanie Tabletki opakowano paskami aluminium/barex. Przykład 4. Sposób wytwarzania pastylki nikotynowej o składzie z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku mięty 1) Przygotowanie mieszaniny nikotynowo-mannitolowej Jeden kg mannitolu przesiano przez sito o oku 50 i umieszczono w mikserze Tonazzi. Następnie 10 g nikotyny dodawano powoli, mieszając przez 10 minut. Mieszaninę przeniesiono do butelki ze szkła bursztynowego o pojemności 2 litry i mieszano przez 15 minut w mikserze Turbula. 2) Przygotowanie granulatu Mieszaninę z (1) powyżej w ilości 50,5 g oraz 654,5 g Xilitabu 200 (ksylitol) przesiano przez sito o oku 20, a następnie zmieszano z 50 g mannitolu, 5 g stearynianu magnezu 12,5 mg Lubritab (uwodorniony olej roślinny), 10 g substancji o smaku mięty, 7,5 g glicyryzynianu amonu, 7,5 dwuwęglanu sodu i 2,5 g węglanu sodu, a następnie przesiano przez sito o oku 50. Mieszaninę tę przeniesiono do butelki ze szkła bursztynowego o pojemności 2 litry i mieszano przez 15 minut w mikserze Turbula. 3) Formowanie tabletki Mieszaninę uformowano w tabletki w prasie alternatywnej Belloni, przy użyciu stempla 16-mm2. W aga tabletki wyniosła 1600 mg/tabletkę. 4) Pakowanie Tabletki opakowano paskami z papieru/aluminium/barex. Przykład 5. Proces wytwarzania pastylki nikotynowej o składzie z ksylitolem, β-cyklodekstryną i substancją o smaku mięty 1 ) Przygotowanie kompleksu nikotyny i β-cyklodekstryny Początkow ą ilość 56,76 g β-cyklodekstryny um ieszczono w piecu o pojemności 400 ml i dodano, mieszając 5,68 g H2O (odpowiednik 10% proszku). Wodę dodawano w ilościach po 1,9 g, mieszając przez 10 minut po każdym etapie. Proszek, przed dodaniem nikotyny, był podobny do mokrego granulatu. Następnie dodano 6,37 g nikotyny, bardzo powoli, mieszając, a na koniec tego procesu granulat mieszano przez 10 minut. Uzyskany granulat suszono w piecu w 35 C przez 2 godziny. Próbkę zanalizowano następnie pod względem zawartości nikotyny. 2) Przygotowanie suchego granulatu Kompleks nikotyny-β-cyklodekstryny w ilości 5,25 g, 50 g β-cyklodekstryny, 5 g stearynianu magnezu, 12,5 g Lubritabu (uwodorniony olej roślinny), 10 g substancji o smaku mięty, 7,5 g glicyryzynianu amonu, 7,5 g dwuwęglanu sodu i 2,5 g węglanu sodu przesiano przez sito o oku 80. Następnie, 700 g Xilitabu 100 (ksylitol) przesiano przez sito o oku 50. Mieszaninę mieszano w mikserze Turbula przez 20 minut. 3) Formowanie tabletek Mieszaninę z (2) powyżej uformowano w tabletki za pomocą prasy Belloni do tabletki, wyposażonej w kwadratowe stemple. Waga tabletek wynosiła 1600 mg/tabletkę. 4) Pakowanie Tabletki ułożono w paskach papieru/aluminium/barex, mających następujący skład: papier 50 g/m2, aluminium o grubości 12 μ, 32 g/m2, Barex 35 g/m2. Przykład 6. Pomiar stabilności pastylki nikotynowej Jedną pastylkę nikotynową skruszono i umieszczono w kolbie wolumetrycznej o objętości 50 ml. Do kolby dodano następnie tetrahydrofuran (25 ml) i kolbę przeniesiono do łaźni sonifikującej, gdzie pozostawia się ją na 20 minut. Dodano wystarczająco dużo octanu etylu, by doprowadzić objętość roztworu do 50 ml. Część tego roztworu (1 ml) usunięto i umieszczono

15 w kolbie wolumetrycznej o objętości 25 ml. Do tej kolby dodano następnie kilka mililitrów wody i 0,25 ml roztworu wewnętrznego standardu, składającego się z 50 mg acetanilidu rozpuszczonego w 100 ml wody. Rozpuszczalniki organiczne usunięto przy użyciu delikatnego strumienia gazowego azotu, co spowodowało zmętnienie roztworu. Do mętnego roztworu dodano wystarczającą ilość wody w celu doprowadzenia roztworu do objętości 25 ml. Roztwór filtrowano następnie przez błonę 0,22 mcm. Ilość nikotyny w próbce określano przy użyciu chromatografii cieczowej wysokiej wydajności (temperatura w kolumnie 30 ± 1 C; faza ruchoma, woda:metanol:bufor octanowy (0,1 M, ph = 4,0): acetonitryl 60:31:7:2, ustawiona na ph = 6,82 przy użyciu trójetyloaminy, przefiltrowana i odpowietrzona; prędkość przepływu fazy ruchomej, 1,0 ml/min; faza stała, Supelcosil LC1808 (5 mcm) 25 centymetrów (cm) x 4,6 milimetrów (mm), dostępny w Supelco Inc.; i długość fali analitycznej 254 ± 1 nanometr (nm). W tych warunkach, nikotyna i acetanilid mają czasy zatrzymania około 7,7 i 9,3 minut, odpowiednio. Stosunek składników w fazie ruchomej można zmieniać w celu zapewnienia odpowiednich czasów wymywania dla nikotyny i wewnętrznego standardu. Przykład 7. Pomiar uwalniania nikotyny z pastylki in vivo Kliniczna próba pastylki opisanej w przykładzie 1 objęła sześciu pacjentów, z których każdemu podano jedną pastylkę w dniu badania 1 o 8:00 rano. Przed każdym podaniem pobrano próbkę krwi przeddawkową. Pacjentów poproszono, by ssali pastylkę. Próbki krwi pobrano po 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 i 240 minutach. Dodatkowo, tuż po rozpuszczeniu się pastylki, pacjent poinformował o tym personel medyczny, tak by można było zarejestrować czas rozpuszczania. Próbki krwi 5 ml pobierano do probówek z heparynianem litu. Tuż po pobraniu, próbki schłodzono i odwirowano w 4 C przy 1500 obr/min przez 15 minut. Osocze następnie przenoszono do probówek polipropylenowych i przechowywano w -30 C aż do czasu analizy nikotyny i kotyniny. Do analizy nikotyny i kotyniny stosowano metodę kapilarnej chromatografii gazowej. Próg wykrywalności wynosił 0,8 ng/ml dla nikotyny i 5,0 ng/ml dla kotyniny. Próg określenia ilościowego wynosił 1,0 ng/ml dla nikotyny i 10 ng/ml dla kotyniny.