Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej

Transkrypt

1 Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej 7 Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej KATARZYNA MUSZYŃSKA-ROSŁAN, JERZY KONSTANTYNOWICZ, MARYNA KRAWCZUK-RYBAK Akademia Medyczna w Białymstoku: Klinika Onkologii Dziecięcej, kierownik: prof. dr hab. med. M. Krawczuk-Rybak; Klinika Pediatrii i Zaburzeń Rozwoju, kierownik: prof. dr hab. med. J. Piotrowska-Jastrzębska Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej Muszyńska-Rosłan K., Konstantynowicz J., Krawczuk-Rybak M. Akademia Medyczna w Białymstoku: Klinika Onkologii Dziecięcej, kmroslan@amb.edu.pl; Klinika Pediatrii i Zaburzeń Rozwoju Stosowane leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (MTX, glikokortykostoroidy, radioterapia) mogą niekorzystnie wpływać na proces mineralizacji kości szczególnie w fazie intensywnego wzrastania. Systematyczna ocena zasobów mineralnych układu kostnego być może pozwoli zmniejszyć niepożądane następstwa kompleksowego leczenia onkologicznego. Cel pracy. Ocena przyrostu masy kostnej u dzieci i młodzieży w różnym czasie od zakończenia leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej. Materiał i metody. Grupę badaną stanowiło 7 chorych (7 chłopców) po zakończonym leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej według protokołu Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Średni wiek w momencie diagnozy wynosił: 7,3 lat (zakres: -9 lat). Napromienianie profilaktyczne OUN stosowane było u chorych ( Gy), u 39 (8 Gy), 6 dzieci nie było napromienianych. U 6 chorych stosowano MTX=5 g/m oraz u MTX= g/m, 37 dzieci otrzymało MTX w dawkach,5- g/m. Badania wykonano trzykrotnie: bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii podtrzymującej remisję, po,5 roku od zakończenia chemioterapii podtrzymującej remisję oraz 3 badanie po okresie dłuższym niż 5 lat od zakończenia leczenia przeciwnowotworowego. Zebrano wywiad w kierunku występowania złamań, dokonano oceny antropmetrycznej, densytometrycznej (gęstość kości BMD całkowitej oraz spine w g/cm ). Wyniki porównano z wartościami uzyskanymi u 73 zgodnych według płci i wieku zdrowych rówieśników z regionu Polski północno-wschodniej, wyrażając je w wartościach Z score. Wyniki. We wszystkich punktach badania nie wykazano istotnych różnic w stosunku do porównywanej grupy odniesienia w zakresie: BMI Z-score,77 vs,57 vs,7); BMD-total Z-score (, vs, vs,); BMD-spine Z-score (,3 vs, vs,8). BMD SDS > w badaniu obserwowano u,5% chorych, w badaniu u % a w badaniu 3 u 7,% chorych. W kolejnych badaniach obserwowano stały przyrost gęstości kości, podobnie jak w zdrowej populacji. Wiek diagnozy, płeć, dawka kumulacyjna steroidów, zastosowanie radioterapii OUN, wysokie dawki metotreksatu nie miały istotnego wpływu na oceniane parametry. Chorzy z obecnością złamań w wywiadzie mieli niższe wartości BMD-total w badaniu oraz BMD-spine we wszystkich 3 badaniach nie były to jednak różnice istotne statystycznie. Wnioski. Zarówno sama choroba, jak i jej leczenie nie wpłynęły negatywnie na przyrost masy kostnej w grupie chorych badanych w różnym czasie od zakończenia leczenia przeciwnowotworowego. U chorych z obecnością złamań w wywiadzie (zarówno przed, jak i po leczeniu) obserwuje się tendencję do niższych średnich wartości gęstości kości, szczególnie w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, w stosunku do chorych bez złamań. Zbyt mała grupa chorych w ostatnim badaniu nie pozwala jeszcze na ostateczne wnioski dotyczące szczytowej masy kostnej u tych chorych. Słowa kluczowe: gęstość kości, białaczka, metotreksat, napromienianie czaszki, dzieci Pol. Merk. Lek., 7, XXIII, 36, 7 Accretion of bone mass in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia Muszyńska-Rosłan K., Konstantynowicz J., Krawczuk-Rybak M. Medical University of Bialystok, Poland: Department of Pediatric Oncology, kmroslan@amb.edu.pl; Department of Pediatric Auxology Chemotherapeutic agents such as glucocorticoids, methotrexate, antymetabolities, cranial and local irradiation) may severely disturb normal growth, bone mineral acquisition and skeletal development because the most individuals go through the stages of rapid growth when childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is diagnosed. Aim of the study. Analysis of the bone density accretion in children and adolescents in various time after tretament for acute lymphoblastic leukemia. Materials and methods. we examined 7 patients (7 males) who had been treated for ALL according to the protocol of the Polish Pediatric Leukemia, Lymphoma Study Group. Mean age at diagnosis was 7.3 years (range -9 years). They received chemotherapy with different doses of methotrexate: 6 patients 5 g/m ; g/m and 37 children received in doses of,5- g/m. Cranial irradiation was performed in patients in doses of Gy, in 39 patients in doses of 8 Gy, 6 children did not receive cranial irradiation. The examinations were performed three times. First: immediately after end of maintenance therapy; second:,5 years after therapy and third: longer than 5 years after therapy. History of fractures, bone mineral density (BMD) measurements of lumbar spine (L-L) and total body were performed using dual-energy x-ray absorptiometry (GE Medical Systems Lunar DPX-L), expressed as g/cm and compared to reference values obtained from the 73 age and gendermatched healthy children from the same region of Poland. Results. at all points we did not find any differences between studied group and age- and gender-matched peers: BMI Z-score.77 vs.57 vs.7); BMD-total Z-score (. vs. vs.); BMDspine Z-score (.3 vs. vs.8). BMD SDS > in first study was observed in.5% patients, in second in % and in last in 7.% patients. In consecutive examinations we observed accretion of bone mass, similar as in healthy populationi. Age at diagnosis, gender, cumulative doses of steroids, using CNS radtiotherapy, high doses of methotrexate did not relate to examined (after treatment) parameters. Patients with history of fractures had lower BMD-total in second assessment and lower BMD-spine in all examiantions, however, statistical significant was not reach. Conclusions. The disease itself and its complex treatment did not disturb the bone density accretion in examined patients. The patients with history of fractures (before and after tretament) tended to have lower mean values of bone density, (especially in region of spine) than patients without fractures. Small number of patients in last examination did not allowed to conclude about peak bone mass in our patients. Key words: bone density, acute leukemia, methotrexate, cranial irradiation, children Pol. Merk. Lek., 7, XXIII, 36, 7

2 7 K. Muszyńska-Rosłan, J. Konstantynowicz, M. Krawczuk-Rybak Osteoporoza stanowi istotny problem naszej cywilizacji. Konsekwencje kliniczne i społeczne tej choroby, wynikające m.in. z wysokich kosztów leczenia i rehabilitacji, spowodowały znaczne zwiększenie zainteresowania rozwojem układu kostnego już w okresie dzieciństwa oraz czynnikami wpływającymi na jego ostateczną mineralizację. Konsekwencją wielu przewlekłych schorzeń wieku rozwojowego, może być nie tylko zahamowanie wzrostu, nieprawidłowości w przyrostach masy ciała, obecność zaburzeń w dojrzewaniu płciowym, ale także negatywny wpływ na wielkość i czas uzyskania szczytowej masy kostnej [6,, 9]. Stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej cytostatyki o udokumentowanym negatywnym wpływie na układ kostny (metotreksat), glikokortykosteroidy oraz radioterapia ośrodkowego układu nerwowego mogą niekorzystnie wpływać na proces mineralizacji kości, szczególnie w fazie jego intensywnego wzrastania. Do czynników związanych z przebiegiem choroby zasadniczej należy obniżona aktywność fizyczna, mielosupresja, częste uogólnione ostre i przewlekłe zakażenia, nasilenie procesów katabolicznych ustroju, uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego i zaburzenia wchłaniania, które pośrednio mogą mieć znaczenie w patogenezie zaburzeń przyrostu masy kostnej [, 7, 9]. Dane z piśmiennictwa dotyczące oceny wpływu choroby per se, jej leczenia oraz wymienionych powikłań są często sprzeczne [,, 9,, ]. Być może spowodowane jest to różną wielkością grup badanych oraz różnym czasem, jaki upłynął od zakończenia leczenia. Istotna wydaje się ocena mineralizacji nie tylko w trakcie leczenia i po leczeniu, ale również w momencie uzyskania szczytowej masy kostnej. Właściwie prowadzone leczenie uzupełniające, ocena rozwoju fizycznego i dojrzewania płciowego, monitorowanie stanu hormonalnego, systematyczna ocena zasobów mineralnych układu kostnego być może pozwolą zmniejszyć ryzyko wystąpienia niepożądanych następstw kompleksowego leczenia onkologicznego. Istotnym sygnałem wskazującym na możliwość istnienia zaburzeń prawidłowego rozwoju tkanki kostnej mogą być zaznaczone w wywiadzie złamania, szczególnie niezwiązane z urazem [6,,, 7]. Celem pracy była ocena przyrostu masy kostnej u dzieci i młodzieży w różnym czasie od zakończenia leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej oraz porównanie tego przyrostu u dzieci ze złamaniami lub bez złamań w wywiadzie. MATERIAŁ I METODY Grupę badaną stanowiło 7 chorych (7 chłopców, 37 dziewcząt) Kliniki Onkologii Dziecięcej AM w Białymstoku (ośrodek leczący dzieci i młodzież z północno-wschodniego regionu Polski) po zakończeniu leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej. Chorzy leczeni byli według programów niemieckiej grupy BFM 95 (do 998 r.), następnie według protokołów przyjętych przez Polską Pediatryczną Grupę ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBC 96, Nowy Jork). Średni wiek w momencie diagnozy wynosił: 7,3 roku (zakres: -9 lat). Napromienianie profilaktyczne OUN zastosowano u 6 chorych; w dawkach odpowiednio: Gy (n= ), 8 Gy (n=39), zaś 6 nie napromieniano. Średnia kumulacyjna dawka metotreksatu (MTX) wynosiła 35 mg/m (zakres: 5-5 mg/m ). Dawki MTX 5 g/m otrzymało 6 dzieci, dawki MTX g/m otrzymało dzieci, dawki MTX,5- g/m otrzymało 37 dzieci. Średnia kumulacyjna dawka glikokortykosteroidów w przeliczeniu na enkorton wynosiła 9,8 mg/m (zakres: 73-8 mg/m ). Badania wykonano trzykrotnie: pierwsze bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii podtrzymującej remisję (średnia wieku,8 lat; zakres: 3, - 9, lat), drugie po,5 roku od zakończenia chemioterapii podtrzymującej remisję (średnia wieku, lat; zakres: 5, -,3 lat) oraz trzecie badanie po okresie dłuższym niż 5 lat od zakończenia leczenia przeciwnowotworowego (średnia wieku 7, lat; zakres: 9,6-7,5 lat). U każdego chorego przeprowadzono standaryzowany wywiad (ocena aktywności fizycznej na podstawie metod ankietowych, współistniejące przewlekłe choroby innych narządów i układów, występowanie złamań). Wykonano pomiary antropometryczne masy i wysokości ciała z zastosowaniem certyfikowanego sprzętu, obliczając następnie wskaźnik masy ciała BMI (ang. body mass index) według wzoru: masa ciała (kg) BMI = (kg/m ) wysokość ciała (m) wyrażony w wartościach Z-score. Przy ocenie korzystano z siatek centylowych BMI dla dzieci warszawskich opracowanych przez Palczewską i wsp. Stadium pokwitania oceniano według skali Tannera [3, 6]. Ocenę gęstości mineralnej kości BMD (ang. body mass density) przeprowadzono metodą absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej energii (DXA) przy użyciu densytometru DPX-L (LUNAR Radiation Corp. Madison, WI, USA, wersja.35. Oznaczono gęstość całkowitą kości (BMD-total, g/cm ) oraz gęstość mineralną w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w projekcji AP (BMD-spine, g/cm ). Dawka pochłonięta podczas skaningu nie przekraczała 3 microsv. W trakcie badań densytometrycznych stosowano regularną procedurę kalibracyjną i kontrolę aparatu zgodną z zaleceniami producenta. Zarówno pomiar DXA, jak i analiza były wykonywane przez tę samą osobę. Uzyskane wyniki porównano z wartościami referencyjnymi uzyskanymi u 73 zgodnych pod względem płci i wieku zdrowych dzieci z regionu północno-wschodniej Polski i wyrażono w wartościach Z-score [3]. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu SPSS. Obliczono wartości średnie oraz odchylenia standardowe badanych wartości. Wartości BMI, BMD-total i BMDspine chorych zostały odniesione do średnich wartości grupy kontrolnej, dobranej pod względem wieku i płci i wyrażone w wartościach Z-score. Do porównania wartości BMD grupy badanej i kontrolnej użyto nieparametrycznego testu Wilcoxona. Do oceny wpływu zmiennych związanych z rodzajem leczenia (stosowanie i dawka radioterapii, dawka metotreksatu, dawka glikokortykosteroidów) na BMD zastosowano test t-studenta porównując poszczególne podgrupy. Wpływ napromieniania OUN, chemio- i steroidoterapii, płci, wieku w czasie diagnozy i w czasie badania oraz czasu od zakończenia leczenia na BMD był analizowany za pomocą analizy regresji wielokrotnej. Korelacje między wartościami BMD oraz rodzajem i czasem stosowanego leczenia badano wykorzystując współczynnik korelacji liniowej Spearmana. Za istotne statystycznie przyjęto p<,5. Badani lub ich opiekunowie wyrazili pisemną zgodę na przeprowadzenie pomiarów; projekt uzyskał akceptację Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej w Białymstoku. WYNIKI We wszystkich punktach badania nie wykazano istotnych różnic w wartościach średnich BMI Z-score, BMD-total Z-score oraz BMD-spine Z-score w stosunku do zgodnej według płci i wieku grupy odniesienia. Uzyskane wartości w poszczególnych badaniach przedstawiają ryciny -3. Wartość BMD Z-score < w badaniu. obserwowano u,5% chorych, w badaniu. u %, a w badaniu 3 u 7,% chorych. W kolejnych badaniach obserwowano stały przyrost gęstości kości, podobnie jak w zdrowej populacji, co przedstawiają ryciny i 5. Wiek diagnozy, wiek badania, czas od zakończenia leczenia, płeć, dawka kumulacyjna glikokortykosteroidów, zastosowanie radioterapii OUN, wysokie dawki metotreksatu

3 Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej ,,,8,6,, -6 BMI Z-score BMI Z-score BMI Z-score 3,,5,5,5 3 3,5 Ryc.. Przyrost BMD-total w kolejnych badaniach Fig.. Accretion of BMD-total in consecutive examinations Ryc.. Średnie wartości BMI Z-score w kolejnych badaniach Fig.. Mean values of BMI Z-score in consecutive examinations, BMD-total Z-score BMD-total Z-score BMD-total Z-score 3,,8,6,,,,5,5,5 3 3,5 Ryc. 5. Przyrost BMD-spine w kolejnych badaniach Fig. 5. Accretion of BMD-spine in consecutive examinations Ryc.. Średnie wartości BMD-total Z-score w kolejnych badaniach Fig.. Mean values of BMD-total Z-score in consecutive examinations BMD-spine Z-score BMD-spine Z-score BMD-spine Z-score 3 Ryc. 3. Średnie wartości BMD-spine Z-score w kolejnych badaniach Fig. 3. Mean values of BMD-spine Z-score in consecutive examinations nie miały istotnego wpływu na badane parametry oceniane po leczeniu. Chorzy ze złamaniami w wywiadzie mieli niższe wartości BMD-total w badaniu. oraz BMD-spine we wszystkich trzech badaniach nie były to jednak różnice istotne statystycznie (ryc. 6, 7). Średnie wartości Z score dla BMD-total i -spine w BMD-total Z-score badanie,,5,,5,,5,,5 złamania ( ) złamania (+) średnia Z-score ±,96* Z-score Ryc. 6. Średnie wartości BMD-total Z-score w grupie chorych ze złamaniami i bez złamań w wywiadzie badanie Fig. 6. Mean values of BMD-total Z-score in group of patients with and without fractures in anamnesis study obu podgrupach chorych (ze złamaniami w wywiadzie lub bez) nie różniły się istotnie od wartości średnich w grupie zdrowych rówieśników.

4 7 K. Muszyńska-Rosłan, J. Konstantynowicz, M. Krawczuk-Rybak BMD-spine Z-score badanie,8,6,,,,,,6,8,,,,6,8 Ryc. 7. Średnie wartości BMD-spine Z-score w grupie chorych ze złamaniami i bez złamań w wywiadzie Fig. 7. Mean values of BMD-spine Z-score in group of patients with and without fractures in anamnesis OMÓWIENIE złamania ( ) złamania (+) średnia Z-score ±,96* Z-score Zmniejszenie masy kostnej układu kostnego w wieku rozwojowym zwykle nie daje objawów klinicznych, ma jednak znaczący wpływ na wielkość szczytowej masy kostnej, osiąganej w wieku dojrzałym trzecia dekada życia [7, 6, 9]. W związku z wzrastającą liczbą chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej, prowadzonych jest wiele badań oceniających późne powikłania zastosowanego leczenia, w tym obniżenia gęstość kości. Uzyskane wyniki są trudne do porównania ze względu na różnice w badanych populacjach, długość follow-up czy techniki oceny masy kostnej [,,, 8]. We wszystkich punktach badanych nie wykazaliśmy istotnych różnic w średnich wartościach BMD-total i BMD-spine wyrażonych w Z-score, w stosunku do grupy zdrowych rówieśników. Podobnie BMI Z-score nie różniły się istotnie od zera, jednak wykazano tendencję do wyższych wartości BMI Z-score w badaniu po około,5 roku od zakończenia leczenia w stosunku do pierwszego badania oraz dłuższego follow-up. Podobne obserwacje wynikały z badań Van der Sluis grupy chorych na ostrą białaczkę limfatyczną ALL (ang. acute lymphoblastic leukemia) po około latach od zakończenia leczenia ALL [9]. Oprócz wpływu glikokortykosteroidów na wyższą wartość BMI, wielu autorów podkreśla znaczącą rolę niewielkiej aktywności fizycznej obserwowanej u chorych po leczeniu ALL [8, 9,, 3]. W ostrych białaczkach infiltracja i ekspansja komórek nowotworowych w przestrzeniach szpiku kostnego może prowadzić do uwalniania z komórek, takich czynników jak: czynnik hamujący osteoblasty, peptyd zależny od PTH czy inne limfokiny, mogące przyczynić się do zmienionego obrotu kostnego, zwiększonej resorpcji i w konsekwencji do miejscowego ubytku tkanki kostnej [, 7]. Pomiary gęstości kości u dzieci z chorobą nowotworową wykonane przed rozpoczęciem leczenia przez Hendersona i wsp. Haltona i wsp. wykazały u niektórych dzieci ilościowe deficyty masy kostnej już w chwili diagnozy [8, 9]. W innym badaniu Arikoski i wsp. nie stwierdzili obniżenia gęstości kości u chorych w chwili rozpoznania ALL, jednak po roku, w podgrupie dzieci starszych (średnia wieku powyżej lat) obserwowali tendencję do niższych wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do zgodnej według wieku i płci grupy kontrolnej []. We wcześniejszych badaniach własnych u dzieci w momencie rozpoznania BMD całego ciała i odcinka lędźwiowego kręgosłupa nie różniły się od wartości uzyskanych w grupie zdrowych rówieśników. Podobnie jak w innych badaniach stwierdzono korelację między zmianami BMD Z-score a wiekiem chorego []. Zastosowane kompleksowe leczenie przeciwnowotworowe obejmujące chemio-, steroido- i radioterapię, zdaniem wielu autorów istotnie wpływa na prawidłową akumulację masy kostnej w czasie wzrostu i dojrzewania dzieci [, 7, ]. Van der Sluis badając chorych po i 36 miesiącach od rozpoznania stwierdziła, że choć średnia wartość Z-score BMD i BMAD (ang. bone mineral apparent density) nie zmieniła się istotnie statystycznie, to jednak około połowa chorych wykazywała indywidualne obniżenie wartości Z score BMD LS [8]. W grupie badanej średnia wartość BMD Z-score całego ciała oraz odcinka lędźwiowego kręgosłupa oceniane bezpośrednio po zakończeniu leczenia podtrzymującego remisję ALL nie różniły się w stosunku do zgodnej według wieku i płci grupy rówieśników, jednak u,5% chorych stwierdzono wartości BMD Z-score odcinka lędźwiowego poniżej. Większość z nich była w wieku pokwitaniowym w czasie rozpoznania, co jest zgodne z obserwacjami innych autorów wskazującymi na możliwy większy negatywny wpływ leczenia przeciwnowotworowego w okresie dużego przyrostu masy kostnej [, 9, ]. W warunkach fizjologicznych gęstość kości przyrasta szybko w okresie dojrzewania i ta faza rozwoju ma istotne znaczenie dla ostatecznych wartości BMD. Większość badań dotyczy dobrze udokumentowanego negatywnego wpływu glikokortykosteroidów na tworzenie i mineralizację tkanki kostnej [5]. Zwraca się jednak uwagę na występowanie zaburzeń raczej w trakcie steroidoterapii oraz wpływ rodzaju i dawki glikokortykosteroidów. Zarówno w badaniu przeprowadzonym bezpośrednio po zakończeniu leczenia, jak i po dłuższym okresie obserwacji dawki kumulacyjne steroidów nie miały istotnego wpływu na oceniane parametry kostne. Patogeneza upośledzonej mineralizacji kości w trakcie polichemioterapii nie jest w pełni wyjaśniona. Na zaburzenia odżywienia i wzrastania u tych dzieci, u których nie stosowano radioterapii, wpływ pośredni, według niektórych autorów, mają wczesne działania uboczne stosowanych cytostatyków (mielosupresja, nasilenie procesów katabolicznych ustroju, uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, częste lub przewlekłe uogólnione zakażenia [, 7,, 7]. Opisano również bezpośredni mechanizm osteopatii związanej ze stosowaniem metotreksatu u dzieci podkreśla się tu udział wysokiego stężenia komórkowego pochodnych poliglutaminowych metotreksatu, powodującego niedobór folianów i zahamowaniem proliferacji osteoblastów. Niskie wartości BMD opisywano u dzieci w trakcie leczenia podtrzymującego remisję z przewlekle stosowanymi niskimi dawkami metotreksatu [, 7, 9]. W naszej grupie nie obserwowano w żadnym badaniu różnic istotnych statystycznie w wartościach BMD w zależności od dawki kumulacyjnej tego leku. Znany jest fakt niekorzystnego wpływu radioterapii OUN na przyrost masy kostnej. U chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej obserwowano współzależność między obniżeniem BMD, a napromienianiem profilaktycznym czaszki, co mogło być wynikiem zaburzeń osi podwzgórzowo-przysadkowej, niedoboru hormonu wzrostu GH (ang. growth hormone) czy hormonów płciowych [,, 8, 9]. Brak efektu po leczeniu substytucyjnym GH sugeruje, że radioterapia OUN może predysponować do niskiej masy kostnej, niezależnie od wpływu na wytwarzanie GH. Henderson i wsp. stwierdzili obniżenie BMD kręgów lędźwiowych w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, które również korelowało z napromienianiem czaszki oraz z zahamowaniem wzrostu chorych w trakcie leczenia ALL [9]. Zarówno w grupie bez profilaktycznego napromieniania OUN, jak i w grupach różniących się dawką ( vs 8 Gy) nie obserwowaliśmy różnic w średnich wartościach wskaźnika masy ciała i gęstości kości całego ciała oraz odcinka lędźwiowego

5 Przyrost masy kostnej u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej 75 kręgosłupa, niezależnie od czasu follow-up. Według tego autora wiek rozpoznania i płeć nie miały istotnego wpływu na dynamikę zmian BMD, w odróżnieniu od doniesień Tillman i wsp. [7]. W kolejnych badaniach w miarę wydłużania się czasu od zakończenia leczenia obserwowano stały przyrost gęstości kości, podobnie jak w zdrowej populacji. Liczba chorych z BMD-total lub BMD-spine Z-score poniżej była mniejsza w drugim badaniu (%) i najmniejsza po upływie średnio 5 lat od terapii (7,%). Mimo że nie jest to na razie zbyt liczna grupa, wydaje się to potwierdzać doniesienia o stopniowym wyrównywaniu zaburzeń mineralizacji kości spowodowanych leczeniem przeciwnowotworowym. Różnice w wartościach BMD odcinka lędźwiowego obserwowano w zależności od stadium pokwitania w momencie rozpoznania. Grupa dzieci, która zachorowała w trakcie pokwitania miała większą gęstość kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do grupy w wieku przedpokwitaniowym. Z uwagi na niewielką liczbę chorych, którzy zachorowali po osiągnięciu dojrzałości płciowej (n=) nie można było ocenić czy zakończenie dojrzewania przed rozpoczęciem obciążającego leczenia miało istotny wpływ na oceniane po kilku latach parametry densytometryczne. Chorzy, u których w chwili diagnozy stwierdzano BMD poniżej SD, w badaniu kontrolnym wykonanym odpowiednio po 5, 6 i 7 latach od zakończenia leczenia wykazywali istotny przyrost masy kostnej w okresie dojrzewania. U dwóch dziewcząt, u których wartości BMD były prawidłowe w momencie rozpoznania, po 6 latach stwierdzono obniżenie gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o,5 SD, w badaniu całego ciała o SD. Jedna była leczona z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej grupy niskiego ryzyka, bez napromieniania profilaktycznego OUN, druga z powodu mięsaka tkanek miękkich podudzia. Obie chore osiągnęły pełną dojrzałość płciową, nie stwierdzono u nich zaburzeń hormonalnych, ze względu na stwierdzoną osteopenię są one w trakcie badań mających na celu ustalenie jej przyczyny. W interpretacji zaburzeń należy mieć na uwadze ograniczenia metody DXA wynikające z jej fizycznych właściwości. Mimo iż jest to aktualnie najlepsza technika w diagnostyce osteoporozy zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, dostarcza ona informacji jedynie na temat masy kostnej, nie uwzględniając aspektu jakościowego i oceny mikroarchitektury kości [5, 5]. Uzyskane wyniki nie potwierdzają generalnie zaburzeń we wzrastaniu i dojrzewaniu układu kostnego w badanej grupie; mogą wskazywać na występowanie zjawiska catch up w zakresie akumulacji masy kostnej u dzieci po zakończonym leczeniu przeciwnowotworowym. Tendencja ta może mieć charakter uniwersalny, o czym świadczą podobne obserwacje poczynione przez Nysoma i wsp. oraz van der Sluis i wsp. [, 8, 9]. Interesującym wydaje się być fakt, że chorzy z zarejestrowanymi złamaniami w wywiadzie wykazywali tendencję do niższych wartości BMD-spine we wszystkich trzech badaniach. Zgodnie z innymi doniesieniami częstość złamań u dzieci po leczeniu ALL jest większa niż w zdrowej populacji [7, 8]. Ocena wpływu poszczególnych czynników związanych z chorobą nowotworową i jej leczeniem na szczytową masę kostną i skłonność do złamań wymagają dalszych długofalowych badań oraz monitorowania większej grupy chorych. WNIOSKI. Chorzy leczeni w dzieciństwie z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (oceniani jednak przed osiagnięciem szczytowej masy kostnej) nie znajdują się w grupie większego ryzyka zaburzeń mineralizacji układu kostnego.. Zarejestrowanie złamań w wywiadzie może sugerować większe ryzyko niskiej masy kostnej. 3. Chorzy z tej grupy powinni być objęci działaniami prewencyjnymi, zwiększającymi szansę uzyskania prawidłowej szczytowej masy kostnej. PIŚMIENNICTWO. Aisenberg J., Hsieh K., Kalaitzoglou G. i wsp. Bone mineral density in young adult survivors of childhood cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 996,, 5.. Arikoski P., Komulainen J., Riikonen P. i wsp. Reduced bone density at completion of chemotherapy for malignancy. Arch. Dis. Child., 999, 8, Compston J. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Horm. Res., 3, 6, suppl. 3, Davies J.H., Evans B.A.J., Jenney M.E. i wsp. The effect of combination chemotherapy on human osteoblasts: implication for osteopenia in childhood malignancy. Bone, 3, Diagnosis of Osteoporosis in Men, Premenopausal Women, and Children. Journal of Clinical Densitometry. Writing Group for the ISCD Position Development Conference. J. Clin. Densitom.,, 7, Ferrari S.L., Chevalley T., Bonjour J.P. i wsp. Childhood fractures are associated with decreased bone mass gain during puberty: an early marker of persistent bone fragility?. J. Bone Miner. Res., 6,, Haddy T.B., Mosher R.B., Reaman G.H.: Osteoporosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. Oncologist, 3, Halton J.M., Atkinson S.T., Fraher L.: Altered mineral metabolism and bone mass in children during treatment for acute lymphoblastic leukemia. J. Bone Miner. Res., 996,, Henderson R.C., Madsen C.D., Davis CG. i wsp.: Bone density in survivors of childhood malignancies. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 996, 8, Hogler W., Wehl G., van Staa T. i wsp.: Incidence of skeletal complications during treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of fracture risk with the General Practice Research Database. Pediatr. Blood Cancer 7, 8, 7.. Kaste S.: Bone-mineral density deficits from childhood cancer an its therapy. Pediatr. Radiol.,, 3, Kaste S.C., Rai SN., Fleming K. i wsp.: Changes in bone mineral density in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Blood Cancer 6, 6, Konstantynowicz J., Piotrowska-Jastrzębska J., Kaczmarski M.: Rozkład centylowy jako metoda scriningowa w densytometrycznych pomiarach całkowitej masy kostnej u dzieci i młodzieży. Graficzne układu odniesienia. Nowa Pediatria., 999,, Konstantynowicz J., Bialokoz-Kalinowska I., Motkowski R. i wsp.: The characteristics of fractures in Polish adolscents aged 6 years. Osteoporosis Int., 5, 6, Leonard M.B.: Assessment of bone health in children and adolescents with cancer: promises and pitfalls of current techniques. Med. Pediatr. Oncol., 3,, Lorenc R., Olszaniecka. M.: Osteoporoza u dzieci. Przegl. Lek.,, 57, Mandel K., Atkinson S., Barr R.D i wsp.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol.,,, Meacham L.R., Gurney J.G., Mertens A.C. i wsp.: Body mass index in longterm adult survivors of childhood cancer. Cancer 5, 3, Mulder J.E., Bileziskian J.P.: Bone density in survivors of childhood cancer. J. Clin. Densitom.,, 7, 3.. Muszyńska-Rosłan K., Konstantynowicz J., Krawczuk-Rybak M. i wsp.: Ocena gęstości kości i wybranych wskaźników kościotworzenia i resorpcji u chorych leczonych w dzieciństwie z powodu choroby nowotworowej. Med. Wieku Rozwoj.,, 8, -5.. Nysom K., Molgaard C., Holm K. i wsp.: Bone mass and body composition after cessation of therapy for childhood cancer. Int. J. Cancer 998,, suppl. 3.. Oeffinger K.C., Metrens A.C., Sklar C.A. i wsp.: Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivors Study. J. Clin. Oncol., 3,, Palczewska I., Niedzwiedzka Z.: Somatic development indices in children and youth of Warsaw. Med.. Wieku Rozwoj.,, 5 supl.,, Shapses S.A., Riedt C.S.: Bone, body weight, and weight reduction: what are the concerns? J. Nutr., 6, 36, Tanaka H.: Management of glucocorticoid-induced osteoporosis in childhood. Clinical Calcium, 6, 6, Tanner J.M. (ed.) Physical growth and development. In: Forfar J. and Arnell CC. eds Textbook of pediatrics. Edinbourgh, Scotland. Churchill Livingstone, 978, Tillmann V., Darlington A.S.E., Eiser C. i wsp.: Male sex and low physical activity are associated with reduced spine bone mineral density in longterm survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Bone Miner. Res.,, 7, Van der Sluis A.M., Van dem Heuvel-Eibrink M.M., Hahlen K. i wsp.: Altered bone mineral density and body composition and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Pediatr.,,,. 9. Van der Sluis I.M., de Muinck Keizer-Schrama S.M.: Osteoporosis in childhood: bone density of children in health and disease. J. Pediatr. Endocrinol. Metab.,,, Van der Sluis A.M., Van dem Heuvel-Eibrink M.M., Hahlen K. i wsp.: Bone mineral density, body composition, and height in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med. Ped. Oncol.,, 35, 5. Otrzymano: 6 kwietnia 7 r. Adres: Katarzyna Muszyńska-Rosłan, 57 Białystok, Waszyngtona 7, tel.: , fax: , kmroslan@amb.edu.pl