Analogi somatostatyny w leczeniu chorych z nawrotowymi hormonalnie nieczynnymi gruczolakami przysadki - obserwacja wstępna

Transkrypt

1 Folia Medica Lodziensia, 2012, 39/1: Analogi somatostatyny w leczeniu chorych z nawrotowymi hormonalnie nieczynnymi gruczolakami przysadki - obserwacja wstępna Somatostatin analogs in the treatment of patients with recurrent non-functioning pituitary adenomas preliminary observations JOLANTA KUNERT-RADEK 1, NATALIA BOŻENA ZAWADA 1, HANNA PISAREK 2, MAGDALENA GÓRSKA-CHRZĄSTEK 3, MAREK PAWLIKOWSKI 4 1 Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 2 Zakład Neuroendokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 3 Zakład Medycyny Nuklearnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 4 Zaklad Immunoendokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Streszczenie Wstęp: Nieczynne hormonalnie gruczolaki przysadki (NFPAs - non-functioning pituitary adenomas), stanowią około 30% wszystkich guzów przysadki. Rozpoznawane są późno, zazwyczaj w stadium makrogruczolaka. Operacja neurochirurgiczna często nie jest radykalna ze względu na naciekanie przez guz struktur sąsiadujących. Jednym z rozważanych sposobów leczenia tych pacjentów jest stosowanie analogów somatostatyny. Wdrożenie takiego leczenia uzasadnia pozytywny wynik badania scyntygrafii receptorowej. Cel: Celem pracy była ocena efektów leczenia analogiem somatostatyny chorych z NFPAs. Materiał i metody: Oceniano wyniki leczenia analogami somatostatyny u 6 pacjentów ze zdiagnozowanymi NFPAs. Pięciu chorych było kilkakrotnie operowanych z powodu nawrotu guza, a jedna pacjentka nie wyraziła zgody na proponowane leczenie neurochirurgiczne. We wszystkich przypadkach uzyskano pozytywny wynik badania scyntygrafii receptorowej. Leczenie analogiem somatostatyny - oktreotydem prowadzono od 6 do 18 miesięcy. Wyniki: We wszystkich przypadkach obserwowano stabilizację wielkości gruczolaka przysadki i stabilizację zmian w zakresie pola widzenia. Nie wystąpiły żadne objawy niepożądane. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Jolanta Kunert-Radek. Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi; Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Łódź, Sterlinga 3; jolanta.kunert-radek@umed.lodz.pl

2 140 Analogi somatostatyny jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego Wnioski: U chorych z NFPAs przewlekłe leczenie analogami somatostatyny może być alternatywą dla kolejnej operacji neurochirurgicznej oraz terapią dla chorych niewyrażających zgody na zabieg operacyjny. Słowa kluczowe: klinicznie nieczynne hormonalnie gruczolaki przysadki, analogi somatostatyny, oktreotyd, scyntygrafia receptorowa guzów przysadki, guzy nawrotowe przysadki. Abstract Introduction: Non-functioning pituitary adenomas (NFPAs) are estimated for about 30% of all pituitary adenomas. They are diagnosed late, usually in a stadium of macroadenoma. Neurosurgery is rarely curative because of the tumour invasion of the adjacent structures. One of the therapeutic options for the patients is a somatostatin analogs therapy. To introduce such a treatment, a positive result of receptor scintigraphy is compulsory. Aim: The aim of the study was the assessment of the effectiveness of the somatostatin analogs therapy among patients with NFPAs. Material and methods: The effects of the somatostatin analogs therapy among six patients with diagnosed NFPAs were assessed. Five patients underwent several neurosurgeries due to the tumour recurrence and one patient did not agree on the proposed neurosurgery. In all the cases a positive result of receptor scintigraphy was obtained. Somatostatin analog therapy-octreotide lasted 6-18 months. Results: The stabilization of the tumour size as well as the stabilization of visual field changes was noticed in all the cases. No side effects were noted. Conclusions: Considering NFPAs, chronic therapy with somatostatin analogs can be an alternative to further neurosurgical treatment and for the patients who do not agree on neurosurgery. Key words: clinically non-functioning pituitary adenomas, somatostatin analogs, octreotide, receptor scintigraphy of pituitary tumours, recurrent pituitary tumours.

3 J. Kunert-Radek i wsp. 141 Wstęp Gruczolaki przysadki stanowią około 10-15% wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych [1]. W zależności od wielkości obowiązuje podział na mikrogruczolaki o średnicy poniżej 10 mm i makrogruczolaki, których średnica przekracza 10 mm [1]. Z uwagi na czynność hormonalną guzy te dzieli się na czynne hormonalnie (FPAs - functioning pituitary adenomas) i nieczynne hormonalnie (NFPAs - non-functioning pituitary adenomas). Częstość NFPAs szacuje się na 5-30% wszystkich gruczolaków przysadki. Guzy te są rozpoznawane późno, w 80% w stadium makrogruczolaka [2-5]. Objawy wynikają zazwyczaj z ucisku guza na struktury sąsiadujące. Są to bóle głowy (40-60%), zaburzenia widzenia (ok. 60%), najczęściej pod postacią niedowidzenia połowiczego dwuskroniowego. Częste są też zaburzenia miesiączkowania, osłabienie libido oraz zaburzenia płodności, będące efektem uszkodzenia komórek gonadotropowych przysadki (75%) [6, 7]. Z uwagi na zagrożenie utratą wzroku leczeniem z wyboru NFPAs jest operacja neurochirurgiczna [8]. Ze względu na częstą ekspansję nadi okołosiodłową guza z naciekaniem struktur sąsiadujących całkowite usunięcie gruczolaka często nie jest możliwe. W 12-46% po operacji pozostają fragmenty guza, które mogą odrastać [9]. Radioterapia wykorzystywana jest w leczeniu uzupełniającym, jednak ma liczne działania niepożądane [9]. Współcześnie pojawiają się doniesienia o zastosowaniu w terapii NFPAs analogów somatostatyny. Leki te wykorzystywane są w terapii guzów nawrotowych i po niedoszczętnym leczeniu operacyjnym [10]. Warunkiem koniecznym do wprowadzenia farmakoterapii tymi lekami jest obecność receptorów somatostatynowych, głównie podtypu 2 (SSTR2), stwierdzanych za pomocą badania scyntygrafii receptorowej.

4 142 Analogi somatostatyny jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego Celem niniejszej pracy jest wstępna ocena skuteczności leczenia analogami somatostatyny pacjentów z NFPAs. Materiał i metody Do badania włączono 6 chorych z klinicznie nieczynnymi hormonalnie makrogruczolakami przysadki 5 kobiet w wieku lata oraz jednego mężczyznę w wieku 61 lat. Jedna pacjentka nie wyraziła zgody na zaproponowane leczenie operacyjne. Pozostali chorzy byli uprzednio operowani (1-2 razy) z powodu nawrotów guza, u jednej chorej stosowano dodatkowo radioterapię. U każdego z pacjentów wykonano badanie scyntygrafii receptorowej, które wykazało wysoką gęstość receptora somatostatynowego SSTR2. Ryc. 1 przedstawia dodatni wynik scyntygrafii receptorowej u pacjenta W.B., reprezentatywny dla całej badanej grupy. Z uwagi na silną ekspresję receptorów somatostatynowych w badaniu scyntygraficznym wszystkich chorych zakwalifikowano do leczenia analogami somatostatyny. Wszystkim chorym podawano oktreotyd - Sandostatin LAR 20 mg domięśniowo co 4 tygodnie przez okres od 6 do 18 miesięcy

5 J. Kunert-Radek i wsp. 143 Ryc. 1. Scyntygrafia receptorowa, chory W.B. wysoka gęstość receptorów somatostatynowych SSTR2.

6 144 Analogi somatostatyny jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego Wyniki Oceniając efekty leczenia analogami somatostatyny uwzględniano stan kliniczny chorych, wielkość gruczolaka przysadki w badaniu rezonansu magnetycznego oraz zaburzenia pola widzenia, a także wystąpienie ewentualnych działań niepożądanych. Wszyscy pacjenci ocenili swoje samopoczucie jako lepsze, podawali różnego stopnia zmniejszenie bólów głowy. Chorzy nie zgłaszali poprawy ani pogorszenia ostrości wzroku, nie stwierdzano zmian w zaburzeniach pola widzenia. Badanie rezonansu magnetycznego wykonywane u każdego z chorych co 6 miesięcy wykazało stabilizację wielkości gruczolaka przysadki. Zarówno wielkość jak i konfiguracja guza były porównywalne przed wdrożeniem terapii analogami somatostatyny jak i w trakcie jej trwania. Ryc. 2 prezentuje wyniki rezonansu magnetycznego przysadki pacjentki L.J., leczonej analogami somatostatyny przez okres 18 miesięcy. U leczonych pacjentów nie obserwowano działań niepożądanych stosowanych leków. U żadnego z chorych zastosowane leczenie nie przyczyniło się do powstania kamicy żółciowej najczęstszego powikłania stosowania analogów somatostatyny, co potwierdzono w badaniach ultrasonograficznych. W żadnym przypadku nie było konieczności przerwania terapii ze względu na złą tolerancję leku.

7 J. Kunert-Radek i wsp. 145 Ryc. 2. Rezonans magnetyczny chorej L.J i r. Dyskusja Analogi somatostatyny są głównie stosowane w terapii nawrotowych gruczolaków przysadki po niedoszczętnym zabiegu neurochirurgicznym. Według Colao i wsp. [10], w doniesieniu podsumowującym 11 prac dotyczących oceny efektów leczenia analogami somatostatyny chorych z NFPAs, u ok. 80% stwierdzono stabilizację wielkości guza. W pozostałych przypadkach guz ulegał zmniejszeniu (ok 12%) lub paradoksalnie wzrostowi (ok. 5%). Dekkers i wsp. [11]. analizując 10 publikacji dotyczących oceny wzrostu gruczolaka przysadki u 304 chorych nieoperowanych, stwierdzili, że u 88 z nich w ciągu miesięcy obserwacji nastąpił wzrost guza. Obserwacje te uprawniają do stwierdzenia, że farmakoterapia analogami

8 146 Analogi somatostatyny jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego somatostatyny zwiększa częstość stabilizacji procesu chorobowego i zmniejsza częstość wzrostu guza. W patogenezie regresji wielkości guza uwzględnia się antyproliferacyjne, proapoptotyczne, a w ostatnich doniesieniach także antyangiogenne działania analogów somatostatyny [12]. Drugim istotnym celem omawianego leczenia jest poprawa pola widzenia i ostrości wzroku. W pracy Colao i wsp. [10] u 60% pacjentów pole widzenia pozostawało bez zmian, u 32% stwierdzono poprawę pola widzenia, a u 8% jego pogorszenie. Poprawa widzenia nie zawsze była związana z regresją wielkości gruczolaka przysadki. Postulowany jest bezpośredni wpływ analogów somatostatyny na siatkówkę [10, 13]. Obecnie duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem do farmakoterapii analogów somatostatyny o szerszym receptorowym spektrum działania jak np. pasireotyd (SOM230) [14, 15]. Istnieją także doniesienia na temat terapii łączonej analogiem somatostatyny i agonistą dopaminy [10, 16]. Większość NFPAs wykazuje koekspresję receptora somatostatynowego SSTR2 i dopaminergicznego D2, pomiędzy którymi istnieje 30% homologia [16, 17]. Wydaje się zatem, że terapia skojarzona mogłaby być bardziej efektywna niż oddzielne zastosowanie obu leków. Andersen i wsp. [18] stosując przez okres 6 miesięcy terapię skojarzoną oktreotydem i kabergoliną u 6 z 10 pacjentów zauważyli zmniejszenie objętości gruczolaka przysadki powyżej 10%. Wnioski W NFPAs farmakoterapia analogami somatostatyny wydaje się być skuteczną formą leczenia nawrotowych guzów przysadki, może też stanowić alternatywę w przypadku braku zgody chorego na zabieg lub w przypadku przeciwwskazań do operacji.

9 J. Kunert-Radek i wsp. 147 Piśmiennictwo 1. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Kraków Miker-Zabel S, Debus J, Thilmann C, Schlegel W, Wannenmacher M. Fractioned stereotactixally guided radiotherapy and radiosurgery in the treatment of functional and nonfunctional adenomas of the pituitary gland. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50: Arafah BM, Nasrallah M.P. Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management. Endocr Relat. Cancer 2001; 8: Pawlikowski M, Pisarek H, Kunert-Radek J, Radek A. Immunohistochemical detection of somatostatin receptor subtypes in 'clinically nonfunctioning' pituitary adenomas. Endocrine Pathology 2003; 14: Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R, Fiszlejder L, Chevin A, Vitale NM i wsp. Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary 2004; 7: Ferrante E, Ferraroni M, Castrignano T, Menticatti L, Anagni M, Reimondo G i wsp. Non-functioning pituitary adenoma database: a useful resource to improve the clinical management of pituitary tumours. European Journal of Endocrinology 2006; 155: Dekkers OM, Pereira AM, Roelfsema F, Voormolen JH, Neelis KJ, Schroijen MA i wsp. Observation alone after transsphenoidal surgery for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Jaffe CA. Clinically non-functioning pituitary adenoma. Pituitary 2006; 9: Park P, Chandler WF, Barkan AL, Orrego JJ, Cowan JA, Griffith KA i wsp. The role of radiation therapy after surgical resection of nonfunctional pituitary macroadenomas. Neurosurgery 2004; 55: Colao A, Di Somma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S. Medical therapy for clinically non-functioning pituitary adenomas. Endocrine- Related Cancer 2008; 15: Dekkers OM, Pereira M, Romijn JA. Treatment and Follow Up of Clinically Non-functioning Pituitary Macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Pawlikowski M. Występowanie receptorów somatostatynowych w ludzkich nowotworach w świetle badań ex vivo in vitro. Endokrynologia Polska 2006; 3:

10 148 Analogi somatostatyny jako alternatywa dla leczenia chirurgicznego 13. De Bruin TWA, Kwekkeboom DJ, van't Verlaat JW, Reubi JC, Kreening EP, Lamberts SW. Clinically nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1992; 75: Pawlikowski M. Farmakologiczne leczenie guzów przysadki historia, stan obecny, przyszłość. Endokrynologia Polska 2004; 55: Schmid HA, Schoeffter P. Functional activity of the multiligand analog SOM230 at human recombinant somatostatin receptors subtypes supports its usefulness in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2004; 80: Ferone D, Gatto F, Arvigo M, Resmini E, Boschetti M, Teti C i wsp. The clinicalmolecular interface of somatostatin, dopamine and their receptors in pituitary pathophysiology. Journal of Molecular Endocrinology 2009; 42: Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Patel SC, Patel RC, Patel YC. Receptors of dopamine and somatostatin: formation of heterooligomers with enhanced functional activity. Science 2000; 288: Andersen M, Bjerre P, Schroder HD, Edal A, Hoilund-Carlsen PF, Pedersen PH i wsp. In vivo secretory potential and the effect of combination therapy with octreotide and cabergoline in patients with clinically non-functioning pituitary adenomas. Clinical Endocrinology 2001; 54: