Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w EUROCAT

Transkrypt

1 Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w EUROCAT ANNA LATOS-BIELEŃSKA Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) został w 2001 roku włączony w sieć rejestrów europejskich (EUROCAT), będąc tym samym częścią systemu monitorowania wad wrodzonych w Europie i na świecie. Informacje o wadach wrodzonych w Polsce przekazane do EUROCAT są publikowane i umieszczone na stronie www, a poprzez EUROCAT przekazywane dalej do urzędów Unii Europejskiej, WHO i są punktem wyjścia dla europejskich i światowych programów monitorujących i profilaktycznych. EUROCAT, który powstał w 1979 roku, jest Konsorcjum UE zrzeszającym rejestry wad (z krajów UE i spoza niej) spełniające określone kryteria, zapewniające wiarygodność danych. PRWWR jest największym rejestrem EUROCAT. Szczegółowe informacje dotyczące EUROCAT są umieszczone na stronie internetowej Aktualnie EUROCAT zrzesza 43 rejestry, monitorując 30% urodzeń w Europie. Cele EUROCAT: C dostarczanie informacji dotyczących epidemiologii wrodzonych wad rozwojowych w Europie, C koordynowanie działań i współpraca krajów europejskich w zakresie zbierania porównywalnych, kompletnych danych dotyczących wad rozwojowych; współpraca z rejestrami wad na świecie, C działania zmierzające do identyfikacji czynników teratogennych i źródeł ryzyka, C ocena efektywności podejmowanych działań w zakresie pierwotnej profilaktyki wad rozwojowych oraz przesiewowych badań prenatalnych, C współpraca i wymiana informacji mająca na celu poprawę opieki medycznej nad dziećmi z wrodzonymi wadami rozwojowymi i wypracowanie standardów postępowania profilaktycznego, diagnostycznego i terapeutycznego. Baza danych EUROCAT znajduje się na University of Ulster, Irlandia Północna, gdzie afiliowany jest Zespół Centralny EURO- CAT. Dyrektorem Zespołu Centralnego EUROCAT jest prof. Helen Dolk. Przewodniczący rejestrów europejskich tworzą EUROCAT Association. EUROCAT Association wybiera Prezydenta EUROCAT (aktualnie dr Patricia Boyd) i 7 członków Steering Committee. Coroczne spotkania przewodniczących rejestrów EUROCAT (także z udziałem współpracowników) mają charakter roboczy i mają na celu utrzymanie wysokich standardów prowadzenia rejestrów krajowych i regionalnych, przedstawienie stanu badań oraz opracowanie strategii działania EUROCAT. Co dwa lata EUROCAT przy współpartnerstwie jednego z rejestrów krajowych organizuje sympozjum naukowe poświęcone profilaktyce wad wrodzonych. W 2005 roku PRWWR był współorganizatorem 8th European Symposium Prevention of Congenital Anomalies połączonego z 20th EUROCAT Registry Leaders Meeting, goszcząc w Poznaniu ponad 280 osób z 21 krajów. Dzięki członkostwu PRWWR w EUROCAT, Polska aktywnie uczestniczy w realizacji wspólnych celów dotyczących monitorowania i profilaktyki wad wrodzonych w Europie. Członkowie Zespołu wchodzą w skład komitetów i grup roboczych EUROCAT, a prof. Anna Latos-Bieleńska była w latach członkiem EUROCAT Steering Committee. Aktualne najważniejsze programy EUROCAT z udziałem Polski C Artrogrypoza (Arthrogryposis Multiplex Congenita ) przyczyny i czynniki ryzyka. C Zespół Cornelia de Lange. C Wrodzone wady rozwojowe oczu epidemiologia, zróżnicowanie regionalne w Europie, problem wczesnej diagnostyki. C Zespół Frasera. C Wiek matki a ryzyko wystąpienia wad rozwojowych niespowodowanych aberracjami chromosomowymi. C Cukrzyca u matek. C Wady rozszczepowe twarzy a ekspozycja na lamotryginę. C Wady rozszczepowe twarzy a ekspozycja na kwas walproinowy. C Wiek rodziców. C Wrodzone wady rozwojowe jako przyczyna umieralności okołoporodowej. C Polityka prenatalnych badań przesiewowych w Europie. C Częstość występowania wad nerek w Europie. C Częstość występowania oraz monitorowanie tzw. zespołów wartowniczych w Europie. C Nieprawidłowości chromosomów płci. Raporty i publikacje EUROCAT zawierające dane z PRWWR C Final Activity Report to European Commission March 2004 to August EUROCAT- Final-EC-Report.pdf. C Final Activity Report to European Commission December 2001 to December Final-Activity-Report pdf. Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 59

2 C Final Activity Report to European Commission November 2000 to April Budget1- Final-Activity-Report.pdf. C EUROCATAnnual Report to WHO ulster.ac.uk/pdf/eurocat-annual-report-2005-for- WHO.pdf. C EUROCAT Annual Report to WHO ulster.ac.uk/pdf/eurocat-annual-report-2003-for- WHO.pdf. C EUROCAT (2003), "EUROCAT Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe", EUROCAT Central Registry, University of Ulster. C Abramsky L., Addor M., Armstrong N., Barisic I., Berghold A., Braz P., Calzolari E., Christiansen M., Cocchi G., Daltveit A., de Walle H., Dolk H., Edwards G., Gatt M., Gener B., Gillerot Y., Gjergia R., Goujard J., Haeusler M., Latos-Bielenska A., McDonnell B., Neville A., Ritvanen A., Rosato M., Rosch C., Steinbicker V. (2002) Folic Acid Supplementation in Europe: A EUROCAT Report. Reprod. Toxicol. 16: C Busby A., Abramsky L., Dolk H., Armstrong B., Addor M.C., Anneren G., Armstrong N., Baguette A., Barisic I., Berghold A., Bianca S., Braz P., Calzolari E., Christiansen M., Cocchi G., Daltveit A.K., De Walle H., Edwards G., Gatt M., Gener B., Gillerot Y., Gjergja R., Goujard J., Haeusler M., Latos-Bielenska A., McDonnell R., Neville A., Olars B., Portillo I., Ritvanen A., Robert-Gnansia E., Rösch C., Scarano G., Steinbicker V. (2005) Preventing neural tube defects in Europe: a missed opportunity. Reprod. Toxicol. 20(3): ; erratum in: Reprod. Toxicol. 2006; (1): 116. C Dolk H., Jentink J., Loane M., Morris J., de Jong-van den Berg L.T.; EUROCAT Antiepileptic Drug Working Group (Calzolari E., Barisic I., Wellesley D., Garne E., De Vigan C., de Walle H., Bakker M., Gatt M., Melve K.K. O'Mahony M., Nelen V., Gillerot Y., Rivieri F., Pierini A., Queisser-Luft A., Poetzsch S., Tucker D., Portillo I., Latos-Bielenska A., Mejnartowicz J., Doray B., Addor M.C. (2008) Does lamotrigine use in pregnancy increase orofacial cleft risk relative to other malformations? Neurology 71(10): ; E-pub 2008 Jul 23. C Barisic I., Tokic V., Loane M., Bianchi F., Calzolari E., Garne E., Wellesley D., Dolk H. (2008) EUROCAT Working Group. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe. Am. J. Med. Genet. A. 146A(1): C Maria Loane, Helen Dolk, Joan K Morris and a EUROCAT Working Group (Martin Haeusler, Vera Nelen, Ingeborg Barisic, Ester Garne, Catherine de Vigan, Berenice Doray, Annette Queisser-Luft, Simone Poetzsch, Mary O'Mahony, Bob Mc Donnell, Beth-Ann Roche, Elisa Calzolari, Fabrizio Bianchi, Miriam Gatt, Hermien de Walle, Anna Latos-Bielenska, Carlos Dias, Carmen Mosquera-Tenreiro, Joaquin Salvador, Isabel Portillo, Marie-Claude Addor, Patricia Boyd, David Tucker). Maternal age specific risk of non-chromosomal anomalies (w druku).

3 Elektroniczne zgłaszanie wad u dziecka do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych MAGDALENA BADURA-STRONKA 1, BARTOSZ BRODECKI 2, JAN MEJNARTOWICZ 1, JACEK RICHTER 2 WSTĘP Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych w 2005 roku wprowadził alternatywną metodę zgłaszania wad u dzieci do PRWWR Elektroniczną Rejestrację Wad. Innowacja ta miała na celu usprawnienie funkcjonowania PRWWR i zmniejszenie obciążenia pracą Zespołu Centralnego. W przeciwieństwie do systemu tradycyjnego, po wysłaniu zgłoszenia dziecka do PRWWR drogą elektroniczną i jego akceptacji przez lekarza doświadczonego pracownika Zespołu Centralnego PRWWR większość danych zawartych w formularzu zapisywanych jest automatycznie w bazie PRRWR, bez konieczności żmudnego przepisywania informacji z formularza, jak to ma miejsce w przypadku tradycyjnej metody zgłaszania wad. Uzyskuje się w ten sposób niezwykle szybką dostępność do analiz epidemiologicznych danych zgłaszanych przez lekarzy. Od 2005 roku lekarze zgłaszający wady do PRWWR mogą zatem wybrać pomiędzy drogą elektroniczną zgłaszania wad a zgłoszeniem wad u dziecka w sposób tradycyjny, praktykowany od lat, na papierowych formularzach. Formularz zgłoszenia wypełniany na ekranie komputera zawiera te same pytania, co formularz tradycyjny. Wiele oddziałów zgłasza nadal dzieci do PRWWR w standardowy sposób, jednak już ponad 160 lekarzy z całej Polski zadeklarowało chęć zgłaszania wad drogą elektroniczną. Wielu z nich regularnie przesyła dane dzieci z wadami rozwojowymi za pośrednictwem Internetu. Około 3000 dzieci zostało zgłoszone do PRWWR tym nowatorskim sposobem. Należy podkreślić, że lekarz zgłaszający dzieci do PRWWR drogą elektroniczną może w dowolnym momencie wrócić do zgłaszania wad na tradycyjnych formularzach zgłoszeń. Dziecka zgłoszonego drogą elektroniczną nie trzeba oczywiście zgłaszać do PRWWR na papierowym formularzu zgłoszeń. Zdajemy sobie sprawę, że nie na każdym oddziale hospitalizującym dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi w Polsce istnieją warunki lokalowe i sprzętowe dla elektronicznego zgłaszania wad do PRWWR. Brakuje przede wszystkim odpowiednio szybkich komputerów z dostępem do Internetu. Wielu kolegów jest także przyzwyczajonych do zgłaszania dzieci do PRWWR drogą tradycyjną i nie chce z niej rezygnować. Z tego względu, zgłaszanie wad do PRWWR na papierowych formularzach zgłoszeń pozostaje podstawową formą zgłaszania wad do PRRWR i długo nie zostanie wyparte przez Elektroniczną Rejestrację Wad. Jednak z powodów wspomnianych powyżej będziemy zachęcać kolegów do tej formy zgłaszania wad do PRWWR. Początkowo, zgłaszanie wad u dzieci do PRWWR za pośrednictwem Internetu może nastręczać trudności. Regularnie otrzymujemy od Państwa pytania dotyczące poprawnego wypełnienia formularza elektronicznego. Z tego względu, zdecydowaliśmy się na dostarczenie Państwu w ramach monografii instrukcji wypełnienia elektronicznego formularza zgłoszenia do PRWWR. OPIS TECHNICZNY ELEKTRONICZNEJ REJESTRACJI WAD POLSKIEGO REJESTRU WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH Elektroniczna Rejestracja Wad (ERW) została zaprojektowana i zaimplementowana przez pracowników Instytutu Informatyki Politechniki Poznańskiej. Na etapie projektowania ERW duży udział w projektowaniu strony wizualnej mieli pracownicy Katedry Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Do zaimplementowania ERW zostały wykorzystane technologie baz danych firmy Oracle oraz języki programowania wykorzystywane przy aplikacjach internetowych. Językami tymi są: PHP, Java, JavaScript. Język PHP wraz z technologią szablonów Smarty został wykorzystany do napisania całego serwisu od strony serwerowej. Wszystkie strony są generowane w sposób automatyczny, pobierając wymagane dane z bazy danych. Serwis umożliwia zgłaszanie nowych przypadków do PRWWR, które są zapisywane w bazie danych, co umożliwia prawie natychmiastowy dostęp do tego przypadku przez pracowników Katedry Genetyki. Język JavaScript został wykorzystany do weryfikacji formularzy użytkownika oraz dla zwiększenia pomocy. Serwis ERW zapewnia poufność danych przekazywanych za jego pośrednictwem, gdyż tylko osoby uprawnione (wybrani pracownicy Katedry i Zakładu Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu) posiadają dostęp do tych danych. Wszystkie dane znajdują się w bazie danych PRWWR, która jest utrzymywana i zarządzana przez Poznańskie Centrum Superkomputerowo-Sieciowe. Lekarze z całej Polski mają jedynie dostęp do zbiorczych danych publikowanych przez pracowników Katedry Genetyki, nie mają również prawa modyfikować swoich wcześniejszych zgłoszeń. Stały nadzór nad prawidłowością działania serwisu sprawują informatycy Instytutu Informatyki wraz z zespołem odpowiedzialnym za tworzenie i rozszerzanie systemu Eskulap Wszel- 1 Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 2 Instytut Informatyki Politechniki Poznańskiej 61

4 Ryc. 1. Internetowa strona startowa Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych Ryc. 2. Strona internetowa Elektronicznej Rejestracji Wad Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych kie zmiany są wprowadzanie w sposób przejrzysty dla użytkownika, tak, aby nie zakłócać normalnej pracy serwisu. INSTRUKCJA DLA UŻYTKOWNIKÓW ELEKTRONICZNEJ REJESTRACJI WAD POLSKIEGO REJESTRU WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH Rozpoczynanie pracy w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad Zgłaszanie dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi do PRWWR jest zarezerwowane dla lekarzy posiadających prawo wykonywania zawodu na terenie Rzeczypospolitej Polskiej. Wymaga to wcześniejszej jednorazowej rejestracji lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad. W toku rejestracji, lekarz wybiera dla siebie niepowtarzalną nazwę użytkownika (login) oraz jemu tylko znane hasło dostępu do Systemu. Za pomocą loginu i hasła będzie się odtąd logował w Systemie, chcąc zgłosić (kolejne) dziecko do PRWWR. Dostęp do strony rejestracji nowego użytkownika oraz strony zgłaszania wad do PRWWR możliwy jest jedynie z internetowej strony startowej Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych ( Na stronie tej (u góry po prawej stronie, zaznaczone strzałką na ryc. 1) znajduje się banner elektroniczne zgłoszenie wady, na który należy kliknąć, aby znaleźć się na podstronie Elektronicznej Rejestracji Wad (ryc. 1). Inny sposób to kliknięcie pod- 62

5 punktu zgłaszanie elektroniczne w pasku Zgłaszanie wad (po lewej stronie na dole, zaznaczone strzałką na ryc. 1). Na podstronie Elektronicznej Rejestracji Wad znajdują się informacje praktyczne dla rejestrującego się lekarza (ryc. 2). Na pasku po lewej stronie widnieją punkty: Nowe konto oraz Zgłoszenie wady. Rejestrując się w Systemie po raz pierwszy, lekarz wybiera punkt Nowe konto. Posiadacze konta w Systemie, chcący dokonać (kolejnego) zgłoszenia dziecka z wadami do PRWWR wybierają punkt Zgłoszenie wady lub klikają na zaznaczony na czerwono tekst Przejdź do formularza zgłaszania wady (ryc. 2). Rejestracja Lekarza Rejestracja lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad jest jednorazowa i obowiązkowa. Formularz rejestracji zawiera kilkanaście pól, jednak jedynie osiem z nich jest obowiązkowych (wypełnienie ich jest konieczne dla zakończenia procesu rejestracji). Ryc. 3. Poprawnie wypełnione zgłoszenie lekarza, który ma zamiar wysyłać informacje o wadach do PRWWR drogą internetową Lekarz nadaje sobie (i zachowuje w pamięci lub w notatkach!) wygodną dla siebie nazwę użytkownika (login) oraz wybiera (i zachowuje w pamięci!) hasło, które musi wpisać dwukrotnie w odpowiednie pola (ryc. 3). Konieczne jest podanie imienia, nazwiska i numeru statystycznego lekarza (numeru prawa wykonywania zawodu) oraz rzeczywistego adresu . Podanie prawdziwego i funkcjonującego adresu jest ważne, bowiem za pośrednictwem podanego adresu System Elektronicznej Rejestracji Wad będzie się kontaktował z lekarzem, w celu zakończenia procesu rejestracji. Podanie fałszywego lub błędnego adresu jest jednoznaczne z niepowodzeniem procesu rejestracji lekarza w Systemie (ryc. 3). Ostatnim etapem rejestracji jest wybór jednostki lub jednostek, z których lekarz ma zamiar zgłaszać dzieci z wadami do PRWWR. Możliwe jest wybranie odpowiedniej jednostki z listy, po uprzednim wybraniu województwa i miasta, w którym dana jednostka funkcjonuje. Jeśli lekarz wie, że będzie zgłaszał dzieci z różnych jednostek (np. z Oddziału Noworodkowego i z Poradni Genetycznej), za pomocą przycisku Dodaj jednostkę dodaje kolejną jednostkę, tak jak poprzednio wybierając ją z listy dla danej miejscowości (ryc. 4). Jeśli jednostka macierzysta lekarza nie figuruje na liście jednostek można podać jej dane za pomocą formularza rozwijanego przyciskiem Dodaj nową jednostkę (ryc. 4). Do zakończenia rejestracji konieczne jest wyrażenie przez lekarza zgody na przetwarzanie danych osobowych w Zespole Centralnym PRWWR. Wyrażenie zgody odbywa się poprzez zaznaczenie kratki obok słowa Więcej na rycinie 4. Ostatnim etapem rejestracji jest kliknięcie przycisku Wyślij (ryc. 4). W ciągu kilku minut System automatycznie wysyła do lekarza wiadomość mailową z prośbą o kliknięcie linku, w celu zakończenia rejestracji. Proces ten sprawdza poprawność oraz funkcjonalność adresu , podanego przez lekarza. W treści wiadomości znajduje się również login i hasło lekarza, które należy zapamiętać lub zapisać niezależnie od siebie, w miejscu niedostępnym dla osób postronnych (ryc. 5). Zakończenie procesu rejestracji lekarza nie jest automatyczne dokonywane jest w Zespole Centralnym PRWWR przez jedną uprawnioną do tego osobę i z tego względu trwa niekiedy kilka dni. Polega na sprawdzeniu m.in. autentyczności numeru prawa wykonywania zawodu. Po zatwierdzeniu lekarza otrzymuje on kolejny z informacją, że jego konto jest aktywne w Systemie. Od tej pory może bez przeszkód zgłaszać dane dzieci do PRWWR drogą elektroniczną. W każdej chwili lekarz może zmienić swój login, hasło, dane osobowe oraz dodawać lub usuwać jednostki, z którymi jest związany (po zalogowaniu pojawia się przycisk Zmień swoje dane na pasku po lewej stronie ryc. 8). Jeśli lekarz zapomi, jak brzmiało jego hasło, może zwrócić się z prośbą o nadanie nowego tymczasowego hasła, które warto zmienić na sobie wygodne po zalogowaniu (i zapamiętać oczywiście) (dane adresowe osoby do kontaktu na końcu rozdziału). Zgłaszanie dzieci do PRWWR drogą elektroniczną Po zalogowaniu się lekarza w Systemie Elektronicznej Rejestracji Wad (ryc. 6) otwiera się formularz elektronicznej rejestracji wad, który należy wypełnić zgodnie ze wskazówkami podanymi poniżej. W pierwszej kolejności należy wybrać jednostkę, z której dane dziecko będzie zgłaszane (jeśli lekarz zadeklarował, rejestrując się, możliwość zgłaszania dzieci z kilku jednostek) ryc

6 Ryc. 4. Poprawnie podane przez lekarza dane jednostek, z których zamierza on zgłaszać dzieci do PRWWR drogą elektroniczną Ryc. 5. Informacja zwrotna z PRWWR ze wskazówkami dotyczącymi rejestracji lekarza, który zamierza zgłaszać wady do PRWWR drogą elektroniczną Ryc. 6. Logowanie lekarza przed zgłoszeniem (kolejnego) dziecka z wadami do PRWWR drogą elektroniczną Wskazówki dotyczące poprawnego wypełnienia poszczególnych punktów formularza zgłoszenia dziecka do PRWWR 0. Wyrażono zgodę na zgłoszenie do PRWWR Na zgłoszenie dziecka z pełnymi danymi osobowymi do PRWWR wymagana jest zgoda przynajmniej jednego z rodziców dziecka. Punkt ten zaznacza lekarz, który wydrukował formularz zgody na zgłoszenie dziecka do PRWWR ( Wydruk zgody ryc. 8) i uzyskał podpis jednego z rodziców na tym formularzu. Formularz zgody powinien być przechowywany w dokumentacji pacjenta w jednostce, z której pochodzi zgłoszenie. W przypadku braku zgody rodziców na zgłoszenie dziecka do PRWWR lub w sytuacji, gdy dziecko zgłaszane jest do PRWWR po wypisaniu z oddziału i nie ma możliwości uzyskania pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR, punkt ten pozostaje niezaznaczony, a dziecko zgłaszane jest do PRWWR anonimowo (bez podania danych osobowych umożliwiających identyfikację dziecka). 64

7 Ryc. 7. Lekarz zgłaszający wadę do PRWWR drogą elektroniczną wybiera jednostkę, z której pochodzi zgłoszenie Ryc. 8. Poprawnie wypełnione punkty 0-5 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną 65

8 1. Imię i nazwisko dziecka Należy podać pełne imię i nazwisko dziecka, zgłaszanego do PRWWR. Dopuszczalne jest zgłoszenie noworodka przed nadaniem mu imienia (np. imię: syn Anny, nazwisko: Kowalski ). W przypadku braku pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR lekarz zgłaszający wypełnia to pole w sposób następujący: imię: N, nazwisko: N (ryc. 8). 2. Data urodzenia dziecka Należy wpisać datę urodzenia dziecka w formacie dd-mmrrrr lub zaznaczyć odpowiednią datę w kalendarzu obok pola z datą urodzenia. Wypełnienie tego pola jest obowiązkowe, ponieważ brak daty urodzenia dziecka uniemożliwia włączenie wad występujących u dziecka do analizy epidemiologicznej. Wiek dziecka (w tygodniach) obliczany jest w formularzu automatycznie (nie jest wpisywany przez lekarza) ryc Płeć dziecka Należy wybrać z listy odpowiednią pozycję spośród następujących: męska, żeńska, nieokreślona, nieznana. Pierwsze dwie nie wymagają komentarza. Płeć nieokreślona wpisywana jest wyłącznie w przypadku dziecka z obojnaczymi narządami płciowymi. Płeć nieznana powinna być wpisywana sporadycznie, jedynie w przypadku noworodka urodzonego martwo, u którego niemożliwe jest ustalenie płci z powodu maceracji (ryc. 8). 4. Imiona i nazwiska rodziców. Imię i nazwisko ojca. Imię i nazwisko matki. Należy wpisać pełne imię (imiona) i nazwisko (nazwiska) matki i ojca. W przypadku braku pisemnej zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR lekarz zgłaszający wypełnia to pole w sposób następujący: imię i nazwisko matki: N, imię i nazwisko ojca: N (ryc. 8). 5. Miejsce zamieszkania Wpisujemy adres zamieszkania matki dziecka. Ulica i numer lokalu są polami tekstowymi, natomiast województwo, powiat, gmina i miejscowość wybierane są z listy proponowanej przez bazę danych. Należy po kolei (województwo6powiat6gmina) wybierać odpowiednie wartości. Jeśli nie ma zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR, nie wpisujemy ulicy i lokalu wpisujemy natomiast województwo, powiat, gminę i miejscowość (umożliwia to włączenie wad u dziecka do szczegółowej analizy epidemiologicznej wad w poszczególnych województwach lub powiatach). W zupełnie wyjątkowych sytuacjach, jeśli nie dysponujemy danymi pozwalającymi określić powiat lub gminę, można wybrać odpowiednie województwo, powiat nieznany jako powiat i wpisać jedynie nazwę miejscowości. Kod pocztowy, pocztę i telefon wpisuje lekarz w zależności od tego, czy dane te są dostępne (ryc. 8). 6. Liczba dzieci z ciąży. Którym kolejno urodzonym dzieckiem jest dziecko zgłaszane? Należypodać liczbę dzieci, które urodziły się z ciąży, z której pochodzi dziecko zgłaszane (1 = dziecko z ciąży pojedynczej, 2 = dziecko z ciąży bliźniaczej, itd.). W przypadku porodu mnogiego należy wpisać, którym kolejno urodzonym w przebiegu danego porodu jest dziecko zgłaszane (to jest: czy dziecko urodziło się jako pierwsze, drugie, trzecie w przebiegu danego porodu). Pole to pomaga rozróżnić np. bliźnięta, jeśli nie mają imion w formularzu zgłoszenia, np. bliźnię I, bliźnię II, trojak I lub trojak III, itp. (ryc. 9). 7. Dziecko z kolejnej ciąży: porodu Należy podać, którą ciążą dla matki jest ciąża, z której urodziło się dziecko zgłaszane oraz którym porodem dla matki jest poród, z którego urodziło się dziecko zgłaszane (ryc. 9). 8. Wiek płodowy przy urodzeniu Należy wpisać wiek płodowy w ukończonych tygodniach. Pole obowiązkowe (ryc. 9). 9. Masa ciała urodzeniowa Należy podać masę urodzeniową w gramach. Pole obowiązkowe (ryc. 9). 10. Noworodek urodzony: Należy wybrać z listy jedną z następujących możliwości: żywo, martwo, poronienie samoistne, poronienie sztuczne, nie wiadomo. Ostatnia z możliwości właściwie nie powinna być wybierana. Pole obowiązkowe (ryc. 9). 11. Wiek dziecka (lub ciążowy) w dniu rozpoznania wady: Data rozpoznania: Należy wybrać jednostkę czasu (do wyboru: tydzień ciąży, dzień, tydzień, miesiąc) i podać liczbę. Podajemy liczbę ukończonych jednostek. Data rozpoznania to data pierwszego podejrzenia istnienia wady (wad) u dziecka. Bardzo często możliwe są różne układy (np. 4 tygodnie = 1 miesiąc). Należywybrać taki sposób, który umożliwi bardziej precyzyjne określenie momentu rozpoznania wady (np. 6 tygodni zamiast 1 miesiąc). Podając liczbę tygodni ciąży w momencie rozpoznania wady odnosimy się do rozpoznania prenatalnego. Jednocześnie należy wpisać w miarę możliwości dokładną datę rozpoznania wady (ryc. 9). 12. Czy wada została rozpoznana prenatalnie: tydzień ciąży: Należy wybrać odpowiednią wartość i wpisać liczbę ukończonych tygodni ciąży w momencie rozpoznania wady (wartość powinna być równa wartości podanej w punkcie 11) ryc Metoda diagnostyki prenatalnej (Typ; Tydzień ciąży; Opis badania) Należy wybrać Typ (tj. metodę) diagnostyki prenatalnej znastępującej listy: USG macicy ciężarnej, amniocenteza diagnostyczna, kordocenteza, inne. Tydzień ciąży to tydzień ciąży, w którym wykonano badanie, w miarę możliwości należy podać datę wykonania badania. Informacje dodatkowe (np. opis badania USG) należy wpisać w pole Opis badania. 66

9 15. Poprzednie ciąże (poza dzieckiem zgłaszanym). Liczba dzieci żyjących:/liczba dzieci zmarłych: Liczba poronień samoistnych: Liczba poronień sztucznych: Liczba porodów martwych: Wpisujemy w odpowiednie pola liczbę dzieci żyjących, liczbę dzieci zmarłych, liczbę poronień samoistnych, liczbę poronień sztucznych, liczbę porodów martwych. Pamiętać należy, że chodzi o poprzednie ciąże. Wpisać wartość zero, jeśli jest to zgodne z prawdą, jeśli brak jest danych, pole pozostawiamy puste. Wypełnienie punktu 15 powinno być zgodne z informacjami podanymi w punkcie 7! (ryc. 11). 16. Przebieg ciąży: Należy wybrać z następującej listy: prawidłowy, nieprawidłowy, nie wiadomo. Ocena lekarza jest w tym przypadku arbitralna (ryc. 11). Ryc. 9. Poprawnie wypełnione punkty 6-13 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną Każde badanie prenatalne powinno być wpisane oddzielnie, kolejne badania dodajemy klikając przycisk Dodaj (ryc. 9). 14. Badanie kariotypu dziecka/płodu: Wynik badania kariotypu: Należy wybrać jedną z wartości z następującej listy: nie wykonano, wykonano i wynik znany, wykonano i wynik nieznany (np. w przypadku oczekiwania na wynik lub jeśli lekarz zgłaszający ma tylko informację, że wykonano kariotyp w innym ośrodku, ale nie ma informacji o wyniku badania), badanie nieudane, nie wiadomo. Poniżej należy wpisać wynik kariotypu (ryc. 10). Ryc. 11. Poprawnie wypełnione punkty 15 i 16 formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną Ryc. 10. Poprawnie podany wynik badania kariotypu w formularzu zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną Leki przyjmowane przez matkę w ciąży (nazwa leku, tygodnie przyjmowania od i do): Podajemy nazwę handlową leku oraz tygodnie ciąży, w których lek był stosowany. Dla każdego leku tworzymy nową pozycję klikając przycisk Dodaj (ryc. 11). 67

10 Używki Wpisujemy nazwę używki i podajemy tygodnie ciąży. w których dana używka była stosowana. Dla każdej używki tworzymy nową pozycję, klikając przycisk Dodaj (ryc. 11). Powikłania Wpisujemy nazwę powikłania i podajemy tygodnie ciąży, w których występowało. Dla każdego powikłania tworzymy nową pozycję, klikając przycisk Dodaj (ryc. 11). Badania w ciąży inne niż diagnostyka prenatalna Wpisujemy nazwę badania (innego niż badanie prenatalne), np. RTG nadgarstka lewego, Rezonans magnetyczny głowy, USG tarczycy i podajemy tydzień ciąży, w którym je wykonano, ewentualnie datę wykonania. Opis badania nie jest konieczny. Dla każdego kolejnego badania tworzymy nową pozycję, klikając przycisk Dodaj. 17. Wada/y: rodzaj stwierdzonej wady rozwojowej dokładny opis. Jeśli wykonano badanie diagnostyczne potwierdzające wadę, podać jakie: Wpisujemy szczegółowy opis wad występujących u dziecka. W bazie danych PRWWR stosowana jest rozszerzona klasyfikacja oparta na ICD-10. Kodowaniem wady zajmuje się lekarz pracownik Zespołu Centralnego (ryc. 12). 18. Czy nastąpił zgon dziecka ze zgłaszaną wadą rozwojową: Wiek, w którym nastąpił zgon: Data zgonu: W przypadku porodu martwego lub poronienia samoistnego wybieramy opcję: zgon przed urodzeniem, określając wiek, w którym nastąpił zgon w tygodniach ciąży (jeśli to możliwe) ryc Czy wykonano badanie anatomopatologiczne: Opis badania anatomopatologicznego: Wybieramy jedną z możliwości z następującej listy: tak i wynik znany, tak i wynik nieznany, nie wykonano, płód zmacerowany lub nie wiadomo. Należy wpisać jedynie w przypadku martwych urodzeń, zgonu dziecka, poronień samoistnych lub indukowanych. Wydaje się to jasne, choć w tym miejscu zdarzają się opisy badania anatomopatologicznego np. wrodzonego guza u żyjącego noworodka. Taki opis powinien znaleźć się w punkcie 17 (ryc. 12). 20. Wiek matki przy urodzeniu dziecka: Data urodzenia matki dziecka: Należy wpisać wiek w latach ukończonych w momencie urodzenia dziecka zgłaszanego (ryc. 13). 21. Wykształcenie matki Wybieramy jedną z wartości z listy (ryc. 13). 22. Zawód wykonywany matki: Wpisujemy nazwę zawodu wykonywanego przez matkę w chwili zajścia w ciążę lub w początkowym okresie ciąży (ryc. 13). 23. Ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe: (w miejscu pracy i inne) C Stałe: Nazwa czynnika: Od tygodnia: Do tygodnia: C w I trymestrze ciąży Nazwa czynnika: Wpisujemy czynniki szkodliwe podając czas ekspozycji. Dla każdego czynnika tworzymy nową pozycję, klikając przycisk Dodaj (ryc. 13). 24. Wiek ojca przy urodzeniu dziecka: Data urodzenia ojca dziecka: 25. Wykształcenie ojca Dla punktów 24 i 25 zasady podobne jak dla punktów 20 i 21 (ryc. 13). 26. Zawód wykonywany ojca Wpisujemy nazwę zawodu ojca wykonywanego w okresie perikoncepcyjnym (ryc. 13). 27. Ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe: Nazwa czynnika: od tygodnia: do tygodnia: Wpisujemy czynniki szkodliwe podając czas ekspozycji. Dla każdego czynnika tworzymy nową pozycję, klikając przycisk Dodaj (ryc. 13). 28. Czy rodzice są spokrewnieni: Rodzaj pokrewieństwa: Wybieramy z listy jedną z następujących możliwości: tak, nie, nie wiadomo oraz stopień pokrewieństwa (ryc. 14). 29. Czy w rodzinie występowały przypadki takiej samej wady lub zespołu wad: Wpisując rodzaj pokrewieństwa należy go możliwie najlepiej sprecyzować (ryc. 14). 30. Czy w rodzinie występowały inne wady rozwojowe lub choroby uwarunkowane genetycznie u kogo i jakie: Wpisując rodzaj pokrewieństwa, należy go możliwie najlepiej sprecyzować (ryc. 14). Po wypełnieniu formularza zgodnie z instrukcją lekarz wysyła zgłoszenie dziecka do PRWWR za pomocą przycisku Wyślij (ryc. 14). Jeśli wszystkie obowiązkowe pola formularza zostały wypełnione poprawnie, na ekranie pojawia się komunikat Dziękujemy za zgłoszenie wady, co jest jednoznaczne z tym, że dziecko zostało zgłoszone przez lekarza do PRWWR. Lekarz zgłaszający nie otrzymuje drogą elektroniczną informacji o zgłoszeniu przez siebie kolejnego dziecka do PRWWR. 68

11 Ryc. 12. Poprawnie wypełnione punkty formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną Ryc. 13. Poprawnie wypełnione punkty formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną Ryc. 14. Poprawnie wypełnione punkty formularza zgłaszania wady do PRWWR drogą elektroniczną 69

12 UWAGI KOŃCOWE Zdajemy sobie sprawę, że System Elektronicznej Rejestracji Wad nie jest doskonały i mógłby działać sprawniej. Liczymy na krytyczne uwagi Państwa, dotyczące funkcjonowania systemu, które pozwolą nam dokonywać niezbędnych poprawek programistycznych, czyniących System bardziej przystępnym dla użytkowników. Dziękujemy lekarzom, którzy zdecydowali się na ten nowoczesny sposób komunikacji z Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych. Mamy nadzieję, że stopień informatyzacji oddziałów szpitalnych będzie się zwiększał, a tym samym Elektroniczna Rejestracja Wad stanie się udogodnieniem dla większej grupy lekarzy, współpracujących z PRWWR. Zapraszamy! Dane adresowe osoby, z którą należy się kontaktować w razie wątpliwości, pytań, problemów związanych z elektronicznym zgłaszaniem dzieci do PRWWR: Dr n. med. Magdalena Badura-Stronka Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Grunwaldzka 55, paw. 15, Poznań tel. (061) , , tel. kom faks (061) , bstronka@gmail.com

13 Korespondencja dotycząca poradnictwa genetycznego, do rodzin podwyższonego ryzyka genetycznego, zidentyfikowanych przez PRWWR MARZENA WIŚNIEWSKA Urodzenie dziecka z wrodzoną wadą rozwojową stanowi jeden z najczęstszych powodów zgłoszenia się rodziny do poradni genetycznej. W większości przypadków urodzenia dziecka z wadą rozwojową dziecko i rodzice powinni zostać objęci opieką genetyczną. Wizyta w poradni genetycznej jest tym bardziej istotna, ponieważ spośród wrodzonych wad rozwojowych o znanej etiologii, ok. 35% spowodowanych jest wyłącznie przez czynniki genetyczne: około 6,5% wad wrodzonych u dzieci żywo urodzonych spowodowanych jest aberracjami chromosomowymi, a 7,5% wad wrodzonych to efekt mutacji jednogenowych. Baza danych OMIM McKusicka wymienia ponad 1000 zespołów wad uwarunkowanych jednogenowo i podobnie wiele wad izolowanych. Około 50% wrodzonych wad rozwojowych o określonej etiologii jest uwarunkowanych przez mieszane wpływy genetyczno-środowiskowe: oprócz interakcji wielu par genów istotny wpływ mają szkodliwe czynniki środowiskowe, często trudne do ustalenia. Oznacza to, że wśród wad o ustalonej etiologii, aż w 85% czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę. Niestety nie zawsze rodziny, w których urodziło się dziecko z wadą wrodzoną są tego świadome, nie zawsze wiedzę o znaczeniu czynników genetycznych w etiologii wad wrodzonych mają także lekarze. Z badań przeprowadzonych przez Katedrę i Zakład Genetyki Medycznej w latach wynikało, że zapotrzebowanie na pomoc poradni genetycznej deklarowało ponad 93% rodziców dzieci z wadami wrodzonymi, jednak niewiele ponad 11% rodziców miało prawidłowe wyobrażenie o etiologii wad wrodzonych u ich dziecka, a mniej niż 4% miało właściwą wiedzę o ryzyku genetycznym. Można wprawdzie oczekiwać, że wiedza rodziców dzieci z wadami na temat znaczenia czynników genetycznych w etiologii wad wrodzonych jest obecnie większa, ale z praktyki klinicznej wynika, że stale jeszcze większość rodzin ryzyka genetycznego nie docenia znaczenia poradnictwa genetycznego. Tymczasem właściwa porada genetyczna jest podstawą podejmowania dalszych decyzji prokreacyjnych. Wiele rodzin po urodzeniu dziecka z ciężką wadą rozwojową, rezygnuje na wszelki wypadek z posiadania potomstwa, obawiając się powtórzenia wady u kolejnego dziecka. Aby zoptymalizować czynną opiekę poradni genetycznej nad rodzinami ryzyka genetycznego, zgłoszenia dziecka z wadą do PRWWR są szczegółowo analizowane przez lekarza genetyka klinicznego pod kątem wskazań do objęcia rodziny specjalistyczną opieką genetyczną. W zależności od rodzaju wady, na każdym zgłoszeniu zaznacza się kolejność objęcia opieką poradni genetycznej. Wymaga to indywidualnego rozpatrywania każdego zgłoszenia dziecka do Rejestru, uwzględniającego nie tylko rodzaj wady, ale także wywiad rodzinny, wiek rodziców lub rodzeństwa probanda, ewentualne wcześniejsze niepowodzenia ciążowe. Do sytuacji wymagających objęcia opieką w pierwszej kolejności, zalicza się zespoły wad wrodzonych, wady letalne w skutkach, duże wady genetycznie uwarunkowane, duże wady spowodowane przez czynniki niegenetyczne, jednak mogące budzić obawy rodziców odnośnie planowania potomstwa, również wady występujące wcześniej w rodzinie i wady mogące prowadzić do trwałego kalectwa. W drugiej kolejności objęcia opieką poradni genetycznej znajdują się niektóre wady izolowane, które jednak z uwagi na swój charakter mogą niepokoić rodziców odnośnie kolejnych ciąż, wady związane z pewnymi niewielkimi cechami dysmorfii wymagającymi weryfikacji, mniejsze wady obustronne. Do każdej rodziny zakwalifikowanej do objęcia opieką w pierwszej kolejności oraz niektórych rodzin zakwalifikowanych do objęcia opieką w drugiej kolejności, wysyłany jest list odpowiadający charakterowi zgłoszonej wady z informacją o konieczności zgłoszenia się do najbliższej poradni genetycznej. Dołączone są szczegółowe wskazówki dotyczące miejsca i godzin pracy poszczególnych poradni genetycznych działających w województwie zamieszkania dziecka z wadami. Do rodzin z terenu województwa wielkopolskiego i lubuskiego korespondencji tej nie przesyłano. Odpowiednie listy przygotowano dla następujących sytuacji klinicznych zidentyfikowanych przez PRRWR: zespół wad wrodzonych, wada cewy nerwowej, zgon dziecka z wadami wrodzonymi, wada serca, rozszczep wargi i(lub) podniebienia, cechy dysmorfii, zespół Downa, aberracje chromosomowe (inne niż trisomia 21) oraz list dotyczący ogólnie wielu wad wrodzonych. Należy podkreślić, że wizyta w poradni genetycznej jest bardzo ważna, ponieważ tylko lekarz genetyk jest w stanie określić rodzaj i etiologię danej wady oraz wynikające z tego ryzyko genetyczne dla danej rodziny. Tylko lekarz genetyk, specjalizujący się w dysmorfologii jest w stanie ocenić znaczenie drobnych, często pomijanych cech dysmorfii dla postawienia ostatecznego rozpoznania i podjęcia decyzji o konieczności wykonania specjalistycznych badań genetycznych nie tylko u zgłoszonego dziecka, ale czasami również u innych członków rodziny. Wiele małych Katedra i Zakład Genetyki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 71

14 cech dysmorfii może bowiem być cenną wskazówką naprowadzającą na ustalenie rozpoznania zespołu genetycznie uwarunkowanego. Stąd też kwalifikowanie rodzin do objęcia opieką poradni genetycznej w pierwszej bądź w drugiej kolejności, wymaga dużego wyczucia i równocześnie czujności ze strony osoby kwalifikującej, aby nie pominąć rodzin, których dziecko zgłoszono do PRWWR z powodu pozornie nieistotnej wady wrodzonej. Niestety zdarzają się ciągle sytuacje, że analizując dane zawarte w zgłoszeniu, nie ma najmniejszych wątpliwości, iż rodzina jest rodziną wysokiego ryzyka genetycznego i powinna być objęta opieką poradni genetycznej, ale niestety brak zgody rodziców na zgłoszenie do PRWWR nie pozwala na wysłanie odpowiedniej korespondencji informującej o konieczności wizyty w poradni genetycznej. Aby uniknąć tej sytuacji, należy zwracać uwagę na informowanie rodziców już na oddziale noworodkowym o znaczeniu rejestru wad wrodzonych i w miarę możliwości o zadbanie, aby wypełniać formularz zgłoszenia wrodzonej wady rozwojowej przy rodzicach, jeszcze przed opuszczeniem oddziału przez matkę i dziecko, uzyskując równocześnie zgodę na to zgłoszenie. Szczególnej opieki wymagają rodziny, których dziecko zmarło z powodu wrodzonych wad rozwojowych. Przygotowany list, uwzględniając głęboki uraz psychiczny i osobistą tragedię rodziców, tym bardziej zwraca uwagę na konieczność objęcia opieką poradni genetycznej w celu odpowiedzi na nurtujące rodziców pytania, próbę ustalenia etiologii wady i ryzyka ponownego wystąpienia wady, a także na możliwości profilaktyki i wykonania badań prenatalnych w kolejnej ciąży. Prowadzona korespondencja ma duże znaczenie edukacyjne nie tylko dla rodziców dziecka zgłoszonego do PRWWR, ale także dla lekarzy podstawowej opieki medycznej, do których zgłaszają się rodzice z otrzymaną korespondencją w celu uzyskania odpowiedniego skierowania potrzebnego do objęcia opieką poradni genetycznej. Ciągle zdarza się, że rodzina ryzyka genetycznego jest kierowana do poradni genetycznej dopiero po urodzeniu kolejnego dziecka z wrodzoną wadą rozwojową. Mamy nadzieję, że prowadzone przez nas działania doprowadzą do objęcia opieką poradni genetycznej zdecydowanie większej grupy rodzin ryzyka genetycznego i poprawią wiedzę o znaczeniu wad wrodzonych wśród społeczeństwa.

15 Genetyczne aspekty najczęstszych wrodzonych wad rozwojowych układu moczowego u dzieci ANNA MATERNA-KIRYLUK Wrodzone wady nerek i układu moczowego są częstą przyczyną chorób i umieralności w wieku dziecięcym; są one w około 40% przypadków przyczyną schyłkowej niewydolności nerek [1]. W Polsce wrodzone wady układu moczowego często nie są rozpoznawane w pierwszych dwóch latach życia dziecka. Świadczą o tym różnice w częstości występowania wad układu moczowego publikowane przez Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych i rejestry wrodzonych wad rozwojowych na świecie. Częstość występowania wrodzonych wad układu moczowego zgłoszonych z terenu objętego Polskim Rejestrem Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) w latach wynosiła 17,6 na urodzeń [2, 3]. W Wielkopolsce, gdzie sprawdzono wszystkie Historie Rozwoju Noworodka pod kątem identyfikacji wrodzonych wad rozwojowych, zarejestrowano nieco wyższą częstość występowania tych wad 24,8 na urodzeń [2, 3]. W tym samym okresie na terenie objętym przez 39 rejestrów europejskich zrzeszonych w EUROCAT częstość występowania wrodzonych wad układu moczowego była prawie dwukrotnie wyższa i wynosiła 30,4 na urodzeń [4], co, jak wspomniano, świadczy raczej o wcześniejszej wykrywalności tych wad. Dane z rejestrów amerykańskich (MACDP) i (CBDMP) określają częstość tej grupy wad od 30 do 60 na urodzeń [5]. Dziecko z wadą rozwojową układu moczowego powinno zawsze zostać objęte opieką poradni genetycznej, a rodzice powinni uzyskać poradę genetyczną, ponieważ w etiologii tej grupy wad, czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę, Dobrze poznane jest podłoże molekularne torbielowatości nerek zarówno postaci autosomalnej dominującej, jak i recesywnej. Wielotorbielowatość nerek (WN) jest jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych wśród chorób układu moczowego zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Może ona dziedziczyć się zarówno jako cecha autosomalna dominująca (ADWN), jak i autosomalna recesywna (ARWN). Termin torbielowatość nerek typu dorosłego dla autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek chociaż używany, nie jest w pełni słuszny, gdyż ten typ torbielowatości może występować w każdym okresie życia, włączając również okres życia wewnątrzmacicznego. Objawy kliniczne pojawiają się jednak dopiero w 3-4. dekadzie życia, rzadko występują u dzieci, a także rzadko ujawniają się później, w 7-8. dekadzie życia. ADWN jest spowodowana mutacjami genów PKD1 i PKD2. Mutacje w genie PKD1 występują w 85% przypadków ADWN o ustalonym podłożu molekularnym. Gen PKD1 jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 16 (16p13.3-p13.12) i koduje białko policystynę 1. ADWN jest przekazywana jako cecha autosomalna dominująca z prawie 100% penetracją zmutowanego genu [6]. Gen PKD2 został zidentyfikowany na długim ramieniu chromosomu 4 (4q21-q23) i koduje białko policystynę 2 [7]. Kliniczna manifestacja choroby w przypadku mutacji obydwu wymienionych genów jest podobna, chociaż objawy choroby występują o lat wcześniej u pacjentów z mutacją PKD1 [6]. Zidentyfikowano również rodziny, w których występowały klasyczne objawy kliniczne ADWN, a analizą sprzężeń wykluczono loci PKD1 i PKD2, co sugeruje trzecie locus dla tej choroby [8]. Trwają badania zmierzające do ustalenia korelacji genotypfenotyp u chorych z WN. Badania te mają na celu lepsze poznanie wskaźników prognozy u badanych pacjentów, np. u pacjentów z ADWN z mutacją zlokalizowaną na końcu 5` genu PKD1, występuje większe ryzyko tętniaków wewnątrzczaszkowych oraz wcześniej występuje niewydolność nerek [9, 10]. Wszystkie przypadki torbielowatości nerek o autosomalnym recesywnym sposobie dziedziczenia (ARWN) wynikają z mutacji w bardzo dużym genie PKHD1. Gen PKDH1 został zmapowany na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.1-p12.) i koduje białko fibrocystynę [11]. Od czasu sklonowania genu PKHD1, u osób chorych zidentyfikowano wiele różnorodnych mutacji. Manifestacja kliniczna choroby jest bardzo różnorodna [12]. Wiele przypadków ARWN jest identyfikowanych prenatalnie w badaniach USG lub przy urodzeniu. Większość płodów i noworodków z powiększonymi echogennymi nerkami i przy ciąży powikłanej wielowodziem wykazuje cechy dysmorfii określane jako fenotyp Potter z charakterystycznymi cechami dysmorfii twarzy, towarzyszącą deformacją kończyn, kręgosłupa i hipoplazją płuc. Około 30-50% noworodków z tą chorobą umiera krótko po urodzeniu z objawami niewydolności oddechowej spowodowanej hipoplazją płuc. U pacjentów z ARWN, którzy przeżyli okres noworodkowy, rozwija się nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek i kliniczne wykładniki wrodzonego zwłóknienia wątroby. W przypadkach ARTN obecność dwóch mutacji typu nonsens w genie PKHD1 powoduje ciężki, letalny przebieg choroby w okresie noworodkowym, podczas gdy chorzy z mutacją missens mogą dożywać wieku młodzieńczego, a nawet dorosłego, prezentując choroby wątroby jako pierwotną manifestację kliniczną choroby. U chorych z tą mutacją stwierdzano hepatosplenomegalię, hipersplenizm, zapalenie dróg żółciowych i krwawienia Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 73

16 wewnątrznarządowe. Prowadząc badania korelacji genotyp-fenotyp podkreśla się dużą zmienność w ciężkości manifestacji klinicznej torbielowatości nerek nawet pomiędzy osobami z tej samej rodziny, którzy są nosicielami identycznych mutacji terminalnych [13]. Wrodzone wady rozwojowe układu moczowego występują jako wady izolowane lub mogą występować w wielu zespołach genetycznie uwarunkowanych. Poznano podłoże molekularne licznych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których obrazie klinicznym współistnieją wady nerek i wady dróg moczowych. W tabeli 1 zestawiono zespoły wad, w których współistnieją wady układu moczowego, z uwzględnieniem podłoża molekularnego i sposobu dziedziczenia. Wady rozwojowe układu moczowego występują jako wady jednostronne lub obustronne, są różnorodne fenotypowo, mogą równocześnie dotyczyć różnych struktur układu moczowego, co powoduje trudności w klasyfikacji klinicznej i trudności diagnostyczne [14]. Stąd wielu badaczy proponuje, aby grupę wad nerek i wad urologicznych traktować łącznie pod nazwą wrodzonych wad układu moczowego i nerek. Tak szeroka klasyfikacja jest uzasadniona przez fakt, że pojedyncze mutacje mogą mieć efekt plejotropowy na rozwój całego układu moczowego. Agenezja i hipoplazja nerek oraz dysplazja nerek stanowią dużą grupę wad układu moczowego o ciągle nieznanej etiopatogenezie, ale prowadzone w ostatnich latach badania sugerują udział czynników genetycznych. Dobrze znany jest fakt rodzinnego występowania agenezji nerek. Obustronna agenezja nerek jest rzadką letalną chorobą prowadzącą do małowodzia z charakterystycznym obrazem klinicznym sekwencji Potter, na obraz kliniczny której składają się charakterystyczna spłaszczona twarz, zniekształcenia stóp i hipoplazja płuc. Empiryczne ryzyko ponownego wystąpienia jednostronnej lub obustronnej agenezji nerek u potomstwa rodziców, którym urodziło się dziecko z tą chorobą, wynosi ok. 3,5%, ale w przypadkach potomstwa rodziców, którzy mają jednostronną agenezję nerek, empiryczne ryzyko wystąpienia tej wady wynosi 15-20%. W przypadkach rodzinnych agenezji nerek wiele rodowodów sugeruje autosomalny dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją rzędu 50-90%. Nie stwierdzono różnic w obrazie klinicznym pomiędzy przypadkami sporadycznymi a rodzinnymi wrodzonej agenezji nerek, jakkolwiek w przypadkach sporadycznych częściej stwierdzono współistnienie innych wad rozwojowych. Zaleca się badanie wszystkich członków rodziny, w której rozpoznano przypadek agenezji nerek [15]. W piśmiennictwie opisano również rodzinę w której agenezja nerek dziedziczyła się jako cecha autosomalna recesywna [16]. Dwoma częstymi wadami nerek są pierwotna hipoplazja i dysplazja nerek. Nerki hipoplastyczne to nerki małe o zmniejszonej liczbie nefronów, podczas gdy nerki dysplastyczne w całości lub w części zawierają niezróżnicowaną tkankę. Te dwa stany można rozróżnić na podstawie badań histologicznych, które wykonywane są rzadko. Klinicznie brak jednak pewnych i specyficznych kryteriów diagnostycznych dla obu tych chorób. Utrudnieniem jest fakt, że w wyniku refluksu pęcherzowo-moczowodowego lub wad powodujących blokadę dróg moczowych może wystąpić wtórnie redukcja wielkości nerek. U chłopców ciężka obustronna dysplazja nerek występuje w związku z obecnością zastawki cewki tylnej. Obecność refluksu pęcherzowo-moczowodowego czy wad blokujących drogi odpływu moczu nie wyklucza jednak obecności pierwotnej hipoplazji nerek, gdyż te stany często występują łącznie z pierwotną hipoplazją nerek [14, 17]. Liczne badania zarówno kliniczne, jak i eksperymentalne sugerują udział czynników genetycznych w etiologii hipoplazji i dysplazji nerek. Na uwagę zasługuje fakt, że u 10% pacjentów z hipoplazją nerek analiza rodowodu wykazuje występowanie wad nerek lub dróg moczowych w rodzinie pacjenta [18]. Poznanie podłoża molekularnego wielu wad układu moczowego z pewnością przyczyni się do lepszej klasyfikacji klinicznej tej grupy wad. Z piśmiennictwa wynika, że przyjęto różne strategie badawcze zmierzające do identyfikacji genów predysponujących do agenezji, hipoplazji i dysplazji nerek. Każda z tych strategii ma swoje zalety i wady. Badania prowadzone są tradycyjną metodą analizy sprzężeń w rodzinach, w których występują wyżej wymienione wady wrodzone lub prowadzi się analizę asocjacji opierającą się na badaniach porównujących rozkład alleli między populacjami osób zdrowych i chorych [14, 19]. Większość informacji na temat rozwoju nerek pochodzi z badań na modelach mysich lub z badań prowadzonych u osób ze znanymi zespołami wad. Badania genomów myszy doświadczalnych wskazują, że ponad 40 genów jest zaangażowanych w rozwój nerek. Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że rozwój nerek jest kontrolowany między innymi przez białka RET, GDNF i GFRA1, PAX2 i WT1. Skinner [20] i współpracownicy zidentyfikowali mutacje w genie RET u 7 na 19 badanych martwo urodzonych noworodków z obustronną agenezją nerek, u 2 na 10 badanych noworodków z jednostronną agenezją, a także u 4 noworodków z ciężką dysplazją nerek. Mutacja GNDF została zidentyfikowana tylko u jednego płodu. Mutacji GFRA1 nie zidentyfikowano u żadnego martwo urodzonego noworodka. Ograniczeniem tych badań była jednak niewielka liczba badanych przypadków. Przedstawione jednak w tej pracy dane sugerują, że również u człowieka mutacje w genie RET i w genie GDNF współuczestniczą w nieprawidłowym rozwoju nerek. Genów współuczestniczących w rozwoju nerek jest znacznie więcej. Na podstawie prowadzonych badań stwierdzono, że uroplakiny, a szczególnie uroplakina IIIa odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym nerek. Wysunięto wiec hipotezę, że mutacje genu UPIIIA kodującego uroplakinę III mogą być odpowiedzialne za wady nerek i układu moczowego. Przeprowadzone badania pozwoliły na ustalenie, że mutacje de novo w genie UPIIIA mogą być przyczyną ciężkiej hipodysplazji nerek, ale mutacje te stwierdzono tylko w niewielkiej liczbie przypadków [17, 18]. Badania te mają jednak interesujące implikacje kliniczne dla pacjentów z hipodysplazją nerek i ich rodzin. Badania te sugerują, że również mutacje de novo w innych genach kontrolujących rozwój nerek mogą powodować wady nerek i układu moczowego. Stanowi to ważną informację dla poradnictwa genetycznego. Ryzyko wystąpienia hipodysplazji u rodzeństwa dziecka z mutacją de novo jest równe ryzyku populacyjnemu. W przysz- 74

17 Tabela 1. Zespoły genetycznie uwarunkowane wrodzonymi wadami nerek i układu moczowego Zespół Dziedziczenie OMIM Defekt genetyczny Wady układu moczowego Inne objawy Aperta AD FGFR2 wodonercze Bardeta-Biedla (BBS) AR BBS1-BBS10 Beckwitha-Wiedemanna (BWS) AD CDKN1C; NSD1; mikrodelecja w H19 Oskrzelowo-uszno-nerkowy (BOR) AD EYA1; SIX1 Dysplazji kampomelicznej AD SOX9 Deficytu transferazy palmityno-karnitynowej (CPT1) AR CPT2 torbielowatość nerek i defekty kielichów nerkowych powiększenie nerek, dysplazja rdzeniowa, hiperkalcuria i kamica nerkowa, wodonercze dysplazja/aplazja nerek, torbielowatość nerek wodonercze, dysplazja wielotorbielowata nerek dysplazja torbielowata nerek, wodonercze przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych i syndaktylia otyłość, retinopatia, wady palców, dysgenezja dróg żółciowych, niepełnosprawność intelektualna, cukrzyca, hipogonadyzm przepuklina pępowinowa, przerost języka, hipoglikemia w okresie noworodkowym i nadmierny wzrost i masa ciała, przerost połowiczy, predyspozycja do nowotworów cysty i/lub przetoki po bokach szyi, wyrośla przeduszne, głuchota niskorosłość nieproporcjonalna (krótkie kończyny), różne wady układu kostnego, odwrócenie płci powiększenie wątroby, kardiomegalia i hipoglikemia Asocjacji CHARGE AD CHD7; SEMA3E nerki podkowiaste, wodonercze ubytek tęczówki, wady serca, zarośnięcie nozdrzy tylnych, opóźnienie wzrastania i rozwoju, nieprawidłowości narządów płciowych i nieprawidłowo wykształcone uszy, głuchota Denysa-Drasha AD WT1 glomerulopatia guzy Wilmsa, pseudohermafrodytyzm DiGeorge a AD mikrodelecja 22q11 włączając TBX1 hipoplazja nerek Goldstona AR BBS spektrum? dysplazja nerek Kwasicy glutarowej typu II AR ETFA; ETFB; ETFDH dysplazja torbielowata nerek Barakata (niedoczynność przytarczyc, głuchota czuciowo-nerwowa i wady nerek) (HDR) AD GATA3 Anemia Fanconiego AR FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCJ, FANCL, FANCM dysplazja torbielowata nerek, białkomocz, niedoczynność nerek agenezja nerki, zdwojenie nerek, zdwojenie układu moczowego, nerki podkowiaste, ektopia nerek hipoplazja przytarczyc i grasicy, wrodzone wady serca dysplazja przewodów żółciowych i trzustkowych, zespół Dandy-Walker zaburzenie przemiany kwasów tłuszczowych, aminokwasów i metabolizmu choliny niedoczynność przytarczyc, głuchota czuciowo-nerwowa anemia, neutropenia, małopłytkowość, wady serca i wady kończyn Fraser syndrom AR FRAS1; FREM2 agenezja i hipoplazja nerek cryptophthalmia, wady uszu, wady układu moczowo-płciowego, syndaktylia Frasier syndrom AD WT1 FSGS wady gonad, pseudohermafrodytyzm Kallmanna Meckela X recesywny AD AR ; ; KAL1; FGFR1 MKS1; MSK3 jednostronna agenezja nerek dysplazja wielotorbielowata, agenezja nerek, zdwojenie moczowodu brak węchu, hipogonadyzm hipogonadotropowy, wady linii środkowej czaszki wady centralnego układu nerwowego (typowa przepuklina mózgowa), dysgenezja dróg żółciowych, polidaktylia LMX1B dysplazja paznokci, Paznokieć-rzepka AD glomerulopatia brak lub hipoplastyczna rzepka Uszko-twarzowo-palcowy typu I X dominujący OFD1; CXORF5 glomerulopatia wady twarzoczaszki, jamy ustnej i palców Tarczowo-nerkowy AD PAX2 Simpsona-Golabiego-Behmela X recesywny GPC3 Smitha-Lemliego-Opitza AR DHCR7 Townesa-Brockesa AD SALL1 Dysplazji układu moczowo-płciowego (Urogenital adysplasia) Asocjacji VACTERL sporadyczne gen nieznany hipoplazja nerek, odpływ pęcherzowomoczowodowy powiększenie nerek, nerki torbielowate, zdwojenie miedniczki nerkowej dysplazja torbielowata nerek, agenezja nerek, wodonercze nerki hipoplastyczne, dysplazja nerek, odpływ pęcherzowo-moczowodowy AD gen nieznany agenezja/aplazja/dysplazja nerek aplazja/dysplazja nerek, wodonercze, ektopia nerek, blokada miedniczkowomoczowodowa, odpływ pęcherzowomoczowodowy WAGR AD mikrodelecja (11p13) FSGS Zellwegera (mózgowo-wątrobowo-nerkowy) AR Geny PEX dysplazja torbielowata nerek, wodonercze szczelina tarczy nerwu wzrokowego nadmierny wzrost z wielkogłowiem, grube rysy twarzy, powiększenie wątroby i śledziony, wady serca, guz Wilmsa defekt syntezy cholesterolu, małogłowie, rozszczep podniebienia, cechy dysmorfii twarzy, wady serca, wady palców (często syndaktylia) niedrożność odbytu, wady palców, wady małżowiny usznej, głuchota czuciowo-nerwowa wady twarzy i palców i układu moczowego (atrezja pochwy, wady macicy) wady kręgosłupa, serca, przełyku i tchawicy i wady kończyn aniridia (brak tęczówki), przerost połowiczy, wady narządów płciowych, niepełnosprawność intelektualna, guz Wilmsa cechy dysmorfii twarzy, dysgenezja wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, niepełnosprawność intelektualna Źródło: Woolf A., Price K., Scambler P., Winyard P. (2004) Evolving concepts in human renal dysplasia. J. Am. Soc. Nephrol. 15:

18 łości, w miarę postępu w leczeniu zastępczym, należy oczekiwać przeżycia pacjentów z hipodysplazją nerek do okresu dorosłego. Prowadząc poradnictwo genetyczne dla tych pacjentów należy wziąć pod uwagę 50% ryzyko wystąpienia hipoplazji nerek dla ich potomstwa. Badania rodzin prowadzone w Oddziale Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Yorku, u których stwierdzono izolowaną hipoplazję nerek, pozwoliły na zlokalizowanie locus patologicznego genu na krótkim ramieniu chromosomu 1 [21]. Jest to duży region, w którym znajdują się 23 geny. Jakkolwiek prowadzone badania przyczyniają się do poznania podłoża molekularnego wrodzonych wad rozwojowych, to agenezja i hipoplazja nerek oraz dysplazja nerek stanowią ciągle jeszcze wyzwanie dla klinicystów, którzy diagnozują wyżej wymienione wady i dla genetyków, którzy próbują poznać ich podłoże molekularne. Częstą wadą układu moczowego z silnie uwarunkowaną predyspozycją genetyczną jest refluks pęcherzowo-moczowodowy (RPM). Refluks pęcherzowo-moczowodowy występuje często rodzinnie z różnym modelem dziedziczenia. Często refluks pęcherzowo-moczowodowy dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca, ale o różnej penetracji i ekspresji lub jako cecha uwarunkowana wieloczynnikowo [22-24]. W piśmiennictwie opisano również rodzinę, w której refluks pęcherzowo-moczowodowy dziedziczył się jako cecha sprzężona z chromosomem X. Zidentyfikowano kilka loci genów predysponujących do wystąpienia refluksu pęcherzowo-moczowodowego, np. na chromosomie 1 (1p13) [19]. Zidentyfikowano też przypadki refluksu pęcherzowo-moczowodowego związane z mutacją w genie ROBO2, który został zmapowany na chromosomie 3 (3p12.3) [25]. Prowadzone są dalsze badania molekularnego podłoża refluksu pęcherzowo-moczowodowego [19]. W ramach PRWWR przy współpracy z Oddziałem Nefrologii Uniwersytetu w Nowym Jorku prowadzone są badania zmierzające do identyfikacji genów odpowiedzialnych za fenotyp wybranych wad układu moczowego. Badaniem są objęte dzieci z rozpoznaniem wrodzonych wad układu moczowego zgłoszone do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych od 1997 roku. Badaniami są objęte dzieci ze sporadycznymi oraz rodzinnymi wadami układu moczowego w następujących kategoriach według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób: C Q60.0 agenezja nerki, jednostronna, C Q60.1 agenezja nerki, obustronna, C Q60.2 agenezja nerki, nieokreślona, C Q60.3 niedorozwój nerki, jednostronny, C Q60.4 niedorozwój nerki, obustronny, C Q60.5 niedorozwój nerki, nieokreślony, C Q61.4 nerka dysplastyczna, C Q62.5 zdwojenie moczowodu, C Q62.7 wrodzony odpływ pęcherzowo-moczowodowy, C Q63.0 nerka zdwojona. Do chwili obecnej do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych zgłoszono 981 przypadków dzieci ze wspomnianymi wadami układu moczowego. Do rodziców dzieci zgłoszonych do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych z wadami nerek rozsyłane są informacje o możliwości wykonania badań molekularnych. W celu wykonania badań molekularnych u dziecka z wrodzoną wadą układu moczowego konieczne jest pobranie krwi w przychodni lekarza rodzinnego, a następnie przesłanie próbki krwi wraz z Formularzem Badania (który wypełnia lekarz rodzinny załącznik A) oraz Deklaracją Świadomej Zgody rodziców dziecka na wykonanie badań genetycznych do Katedry Genetyki Medycznej (załącznik B). Badania uzyskały akceptację Komisji ds. Etyki. W Katedrze i Zakładzie Genetyki prowadzona jest izolacja DNA, a badania molekularne prowadzone są przy współpracy Oddziału Nefrologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku. Badania przyczynią się do poznania etiopatogenezy wrodzonych wad rozwojowych oraz do poprawy poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których urodziło się dziecko z wrodzonymi wadami rozwojowymi układu moczowego. PIŚMIENNICTWO [1] Seikaly M.G. et al. (2003) Chronic renal insufficiency in children: the 2001 Annual Report of the NAPRTCS. Pediatr. Nephrol. 18(8): [2] Latos-Bieleńska A., Materna-Kiryluk A. Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach Dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośr. Wyd. Nauk. PAN, Poznań [3] Latos-Bieleńska A., Materna-Kiryluk A. Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach Dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośr. Wyd. Nauk. PAN, Poznań [4] [5] Schulman J. et al. (1993) Surveillance for and comparison of birth defect prevalences in two geographic areas--united States, MMWR CDC Surveill Summ. 42(1): 1-7. [6] Koptides M., Deltas C.C. (2000) Autosomal dominant polycystic kidney disease: molecular genetics and molecular pathogenesis. Hum. Genet. 107(2): [7] Schneider M.C. et al. (1996) A gene similar to PKD1 maps to chromosome 4q22: a candidate gene for PKD2. Genomics 38(1): 1-4. [8] McConnell R.S. et al. (2001) Autosomal dominant polycystic kidney disease unlinked to the PKD1 and PKD2 loci presenting as familial cerebral aneurysm. J. Med. Genet. 38(4): [9] Rossetti S. et al. (2003) Association of mutation position in polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene and development of a vascular phenotype. Lancet 361(9376): [10] Igarashi P., Somlo S. (2007) Polycystic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 18(5): [11] Ward C.J. et al. (2002) The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein. Nat. Genet. 30(3): [12] Bergmann C. et al. (2003) Spectrum of mutations in the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD/ PKHD1). J. Am. Soc. Nephrol. 14(1): [13] Adeva M. et al. (2006) Clinical and molecular characterization defines a broadened spectrum of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Medicine (Baltimore) 85(1): [14] Sanna-Cherchi S. et al. (2007) Genetic approaches to human renal agenesis/hypoplasia and dysplasia. Pediatr. Nephrol. 22(10): [15] McPherson E. et al. (1987) Dominantly inherited renal adysplasia. Am. J. Med. Genet. 26(4): [16] Pasch A. et al. (2004) Multiple urinary tract malformations with likely recessive inheritance in a large Somalian kindred. Nephrol. Dial. Transplant. 19(12):

19 [17] Jenkins D. et al. (2005) De novo Uroplakin IIIa heterozygous mutations cause human renal adysplasia leading to severe kidney failure. J. Am. Soc. Nephrol. 16(7): [18] Schonfelder E.M. et al. (2006) Mutations in Uroplakin IIIA are a rare cause of renal hypodysplasia in humans. Am. J. Kidney Dis. 47(6): [19] Sanna-Cherchi S. et al. (2005) Familial vesicoureteral reflux: testing replication of linkage in seven new multigenerational kindreds. J. Am. Soc. Nephrol. 16(6): [20] Skinner M.A. et al. (2008), Renal aplasia in humans is associated with RET mutations. Am. J. Hum. Genet. 82(2): [21] Sanna-Cherchi S. et al. (2007) Localization of a gene for nonsyndromic renal hypodysplasia to chromosome 1p Am. J. Hum. Genet. 80(3): [22] Chapman C.J. et al. (1985) Vesicoureteric reflux: segregation analysis. Am. J. Med. Genet. 20(4): [23] Eccles M.R. et al. (1996) Unravelling the genetics of vesicoureteric reflux: a common familial disorder. Hum. Mol. Genet. 5: [24] Middleton G.W., Howards S.S., Gillenwater J.Y. (1975) Sex-linked familial reflux. J. Urol. 114(1): [25] Lu W. et al. (2007) Disruption of ROBO2 is associated with urinary tract anomalies and confers risk of vesicoureteral reflux. Am. J. Hum. Genet. 80(4):

20