NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady)

Transkrypt

1 NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady) Choroba Alzheimera Choroba Parkinsona (PD) Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD) Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD) Stwardnienie boczne zanikowe (ALS) Choroba Huntigtona (HD) Zanik wieloukładowy (MSA)

2 Otępienia Neurdegener acje

3 Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są depozyty różnych białek czy te agregacje są per se patologiczne? Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)

4 Ważne pojęcia kliniczno-patol. Otępienie Otępienie typu AD Otępienie czołowo-skroniowe Szczególne postacie zaburzeń motorycznych: Zespół parkinsonowski (parkinsonizm) Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN) Porażenie rzekomoopuszkowe Ataksja (niezborność)

5 Najczęstsze przyczyny otępienia AD 38% AD+ naczyniopochodne 29% DLBD 13% FTD 9% Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%

6 OTĘPIENIE (DSM-IV) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Zaburzenia pamięci Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń: Afazja Apraksja Agnozja Zaburzenia funkcji egzekutywnych Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub funkcjonowanie społeczne Jeśli nie, można rozpoznać ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE

7 OTĘPIENIE TYPU ALZHEIMEROWSKIEGO Początek niecharakterystyczny, trudno zauważalny, przebieg postępujący Upośledzenie pamięci świeżej Zaburzenia funkcji językowych (np. trudności z doborem słów) Nieporadność w obsłudze urządzeń itp.. Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów. Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie okradanym, urojenia obecności róznych osób w domu, urojenia, że dom jest w innym miejscu, Depresja (ale raczej nie w daleko zaawansowanej fazie) Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania, pobudzenie, nietrzymanie moczu

8 OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg Apatia ( odrętwienie ), utrata dbałości o wygląd, utrata empatii, zaburzenie wglądu (świadomości choroby) Dyzinhibicja - niewłaściwe słownictwo i/lub zachowania (np. zw. Z seksem lub kradzieże, ) Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie) Zachowania stereotypowe i rytualne, mental rigidity Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia rozpoznawania emocji u innych ( serce z kamienia ). Zaburzenia funkcji egzekutywnych (planowania czynności)

9 Zespół parkinsonowski (parkinsonizm) Hypo/akinezja Sztywność Ruchy mimowolne

10 Uszkodzenia motoneuronu GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) - Osłabienie siły mięśniowej Spastyczność Wygórowanie odruchów Osłabienie odruchów brzusznych Odruchy patologiczne (Babiński) DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie) Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych Osłabienie/brak odr.ścięgnistych fascykulacje

11 Porażenie rzekomoopuszkowe Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS. (nie ma zaniku mięśni!) Dysfagia Dysartria (mowa wolna niewyraźna) Wygórowanie odruchów: żuchwowego, podniebiennego Labilność emocjonalna Odruchy patologiczne

12 Ataksja (niezborność) Móżdżkowa Niestabilnośc postawy Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba Romberga) Dysmetria Drżenie zamiarowe Dys/adiadochokineza Mowa skandowana Tylnosznurowa (sensoryczna uszkodzenie propriocepcji) Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola wzroku (pozytywna próba Romberga)

13 AGING, DEMENTIA, ALZHEIMER AGING ALZHEIMER DEMENTIA

14 Starzejący się mózg Zmiany mikroskopowe Z wyjątkiem substantia nigra pars compacta and CA1 sektor i subiculum (?) nie ma wyraźnego ubytku neuronów Wzrost liczby sferoidów Zmniejszenie gęstości synaps Wzrost lipofuscyny Wzrost liczby astrocytów i GFAP Wzrost liczby ciał skrobiowatych (polyglucosan bodies) Aktywacja microgleju Ubiquitin-dodatnie ziarniste struktury w s.białej (oligodendroglej) Patologia naczyniowa-okołonaczyniowa

15 ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNE MILD COGNITIVE IMPAIRMENT: AN INTERMEDIARY STATE BETWEEN NORMAL AGING AND DEMENTIA NORMAL AGING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT DEMENTIA/ ALZHEIMER

16 Przyczyny otępienia Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera) Choroby naczyniowe Multi-infarct dementia, Binswanger s disease Angiopatie amyloidowe Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne Neurosyfilis, AIDS, PML Choroby prionowe Sclerosis multiplex Schorzenia metaboliczne i intoksykacje Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy Inne (nowotwory, pourazowe)

17 Choroba Alzheimera Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych) Jest też tauopatią z uwagi na NFT

18 ALZHEIMER DISEASE AN EXAMPLE OF TAUOPATHY Tau protein. neurofibrillary tangles, and neuropil threads Tau -protein

19 ALZHEIMER DISEASE Bielschowski method enthorrhinal cortex Senile (neuritic) plaques Senile (neuritic) plaques

20 ALZHEIMER DISEASE AN EXAMPLE OF AMYLOIDOSIS Beta-amyloid positive senile plaques in neocortex

21 Kongophilic angiopathy

22

23 Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP I. Droga nieamyloidogenna proteololizy APP α-sekretaza II. Droga amyloidogenna endoproteolizy APP -sekretaza i -sekretaza (właściwosci -sekretazy decydują o różnych wariantach A ) From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL

24 Amyloidogenne peptydy: A 42 i A 43. Peptyd A kończący się na reszcie 40 (A 40 ) stanowi 90% wydzielanych peptydów A i jest prawidłowym i nieamyloidogennym produktem komórkowym (rola nieznana). Za tworzenie różnych wariantów białka A (A 42 i A 43 ) odpowiedzialne są RÓŻNE farmakologicznie -sekretazy.

25 From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL

26 Alzheimer disease : Deficyt cholinergiczny: Nucleus basalis Meynerti Control and AD (below) Inhibitory cholinesterazy w próbie leczenia AD: Donepezil, riwastygmina

27 Brain amyloidoses: APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-d, Down s., amyloid angiopathy PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI) Cystatin C (HCHWA-1 Island type) transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type other mutations of transthyretin: inherited neuropathies (familial amyloid polineuropathies HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy

28 In vivo assesment of amyloid load of the brain 11 C-PIB uptake (compound combining with amyloid used in PET) correlates with volumetrically assessed brains in patients with mildly and moderately advanced AD Hilary A. Archer, et al. Ann Neurol 2006;60: C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as compared with AD patients and healthy controls (see picture) Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007

29 Czynniki genetyczne w chorobie Alzheimera Czynnik Chr. Gen Dziedziczenie APP 21 Białko prekursorowe amyloidu PS1 14 Presenillina 1 AD j.w. PS2 1 Presenilina 2 AD j.w. Apo E 19 Apolipoproteina E (gen APOE) AD Haplotyp ε2, ε3, ε4 allele Uwagi Wczesne objawy ch.a Podatność na Ch.A UBQLN1 9 Ubiquilin 1 SNP Tylko przypadki rodzinne Trisomia Białko prekursorowe amyloidu Triploidia Patolog. zmiany Ch.A niemal u wszystkich dorosłych z zesp. Downa

30 Częstość genotypów ApoE u ludzi Allele ε2 ε3 ε4 ε2 ~1 2% ~15% ~1 2% ε3 ~55% ~25% ε4 ~1 2% Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD

31 Inne czynniki patogenetyczne i ryzyka w chorobie Alzheimera Zaburzenia naczyniowe/miażdżycowe otępienie naczyniopochodne (wielozawałowe) (niezależny sprawca otępienia + dodatkowy w Ch.Alz) Przewlekły (wielokrotny) uraz mechaniczny dementia pugilistica (rola APP) Redukcja aktywności cholinergicznej (zanik neuronów n.basalis) i innych neurotransmiterów (monoamin, peptydów) Hypoestrogenizm u kobiet po menopauzie (HTZ?) Czynniki zapalne (pozytywna rola NSAID?) Czynnik rezerwy kognitywnej ( nun study )

32 Predyspozycja do ch.a czy efekt rezerwy kognitywnej (?) Badania nad zawartością intelektualną ( idea density, linguistic density ) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.a. w tzw. nun study David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie nowicjatu (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.a w okresie starości Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.a a jednocześnie niską zawartość intelektualną tekstu. Żadna z grupy wysokiej zawartości intelektualnej (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.a

33 Therapeutic strategies for Alzheimer disease Modulation of γ-secretase cleavage by non-steroidal antiinflammatory drugs. At high concentrations some NSAIDs reduce amyloid-β42 production. BACE1, β-site APP-cleaving enzyme I.

34 Choroba Parkinsona Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg) Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego) Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu

35 Parkinson disease an example of synucleinopathy -synuclein. Alpha-synuclein Lewy neurite

36 PRZYCZYNY PARKINSONIZMU Częste Choroba Parkinsona (PD) 20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne przyczyny parkinsonizmu Rzadsze parkinsonizm polekowy Zanik wieloukładowy (MSA) Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Naczyniopochodny Rzadkie zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD) Ch. Alzheimera Zwyrodnienie wieloukładowe Guzy (nie tylko nowotworowe) Wodogłowie Zwyrodnienia czołowo-skroniowe Huntington`s disaese dementia pugilistica toxin-induced parkinsonism Wilson`s disaese Herrditary ceruloplasmin deficiency

37 Patophysiology of Parkinson disease Cerebral cortex Frontal

38 Choroba Parkinsona - genetyka Mutacje łączące się z rodzinną PD geny (niektóre): Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD) Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w ubiquitin-proteasome pathway UPP; autosom reces, juvenile-onset PD) Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją) Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 (autosomalnie recesywna PD)

39 Otępienie z ciałkami Lewy ego DLB Obecnie uważane za częste druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później) Jest to także synukleinopatia Ciałka Lewy ego w neuronach kory zwykle nie mają charakterystycznego halo W większości przypadków DLBD towarzyszą neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy czysta DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza. Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:

40 Grupa otępień czołowo-skroniowych Fronto-temporal dementia (FTD)

41 Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) (tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43) A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany) B) Choroba Picka C) Otępienie semantyczne D) Postępująca afazja A,B dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru C,D (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia) dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)

42 Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) podział neuropatologiczny FTLD-U FTLD-TDP z mutacją białka progranuliny, z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene) FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi FTLD-Tau Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)

43 Otępienia czołowo-skroniowe ( grupa FTD ) grupa FTD neuropatologicznie i klinicznie : - W większości przypadków FTD zmiany typu FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with ubiquitin+ inclusions) - Ponadto zmiany typu : - choroby Picka ( kule srebrochłonne ) - dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN) - zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.) Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii związanych z białkiem TDP-43.

44 Otępienia czołowo-skroniowe bvftd (FTD) - Behawioralne warianty otępienia typu FTD - w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe - Przebieg powolny (FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy) PPA primary progressive aphasia (część patologia Alzh.D) - Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia) - Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy

45 FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w czystym FTLD) Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia) Zwyrodnienie korowo-podstawne corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia) Otępienie z ALS (TDP-43) Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele a- Richardsona-Olszewskiego) tauopatia

46 Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie. Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype) Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III

47 Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele a-richardsona-olszewskiego (1964) Zwykle sporadyczna (przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP- 17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS (PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne). Typowo: Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*, Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowych Częste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,. * Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)

48 Progressive Supranuclear Palsy: an example of tau proteinopathy Met Gallyas: Thorny and tufted astrocytes (kępkowe) (and coiled body?) Tau + tangles l. coeruleus 6069 W80 NFT in nucl.cranial.n. III Tau + pons 6069 W80 Tau + tangles in periaqueductal gray matter 6069 W80

49 Choroba Picka Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego. Zaburzenia behawioralne, zab. mowy Patomorfologia: Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony (tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka ( kule srebrochłonne ) Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny. Występują w nich paired-helical-filaments oraz proste tubule Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule (microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko tau ma 4 takie sekwencje Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego i niekiedy status spongiosus.

50 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Stwardnienie boczne zanikowe

51 Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch.lou- Gehrig a) Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN) Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN) Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem zwieraczy) Degeneracja mieliny w drogach piramidowych Wtręty (ciałka Buniny cystatin-c, wtręty skeinowe -nitkowate z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne) Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza, Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności Czas trwania ok.. 2 lat W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1); ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)

52 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

53 ALS: different types of inclusions Ciałka Buniny

54 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) sporadic or familial

55 Stwardnienie boczne zanikowe FALS 5-10% zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ (zarówno postacie AD jak i AR) mutacja genu Cu/Zn SOD1-25% wszystkich FALS kilkanaście typów alsin (ALS2 długi przebieg), FUS (ALS6) Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie najczęstszą wśród rodzinnej choroby agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1 depozyty TDP-43 nie są amyloidowe Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)

56 koncepcja spektrum schorzeń Concept of the spectrum between ALS and FTLD SBZ/ALS ( czysty, w szczególności bezotępienny ) pure ALS (without dementia) FTLD-TDP ( czysty tzn. klinicznie z zespołem otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP- 43). pure FTLD (without ALS) Pomiędzy przypadki mieszane mixed cases SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowoskroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu

57 Choroby wywołane niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych w większości ekspansja CAG (kodon glutaminy) (CTG leu) Dystrofia miotoniczna (GAA glu) Ataksja Friedreicha

58 Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne) Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4) Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji Ch. Kennedy ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji) Dystrofia miotoniczna (CTG leu) Ataksja Friedreicha (GAA glu)

59 Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/ (gen huntingtin, 4p16.3, kr.) - ekspansja CAG (glutamina); nawet ponad 100 norma Początek w III & IV dek. (im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy początek) Objawy: hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie; Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)

60 Huntington disease atrophy of striatum and the whole brain zanik prążkowia i reszty mózgu (redukcja wagi o 30%) w tym kory i istoty białej,

61 Ch.Huntingtona: PATOLOGIA Ubytek neuronów głównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej także aspiny ), Astroglioza Inkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są nieliczne) Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)

62 Huntington d.: