Selen w prewencji raków

Transkrypt

1 Selen w prewencji raków Katarzyna Jaworska 1,3*, Marcin Lener 1*, Anna Jakubowska 1, Magdalena Muszyńska 2, Grzegorz Sukiennicki 1,2, Katarzyna Durda 1, Satish Gupta 1,3, ElŜbieta Złowocka-Perłowska 1, Józef Kładny 4, Anna Wiechowska-Kozłowska 5, Tomasz Grodzki 6, Ewa Jaworowska 7, Jakub Lubiński 7, Barbara Górecka-Szyld 8, GraŜyna Wilk 8, Tomasz Huzarski 1, Tomasz Byrski 1, Cezary Cybulski 1, Jacek Gronwald 1, Oleg Oszurek 1, Aleksandra Tołoczko- Grabarek 1, Jan Lubiński 1,2 1 Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych, Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin 2 Read-Gene SA, Grzepnica 3 Studium Medycyny Molekularnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa 4 Klinika Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej, Pomorski Uniwersytet medyczny, Szczecin 5 Pracownia Endoskopii, Zakład Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, Szczecin 6 Szpital Specjalistyczny, Szczecin-Zdunowo 7 Klinika Otolaryngologii i Onkologii Otolaryngologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin 8 Katedra i Zakład Radiologii Ogólnej i Stomatologicznej Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin *Dwoje równorzędnych współautorów Selen naleŝy do mikroelementów niezbędnych do prawidłowego rozwoju i wzrostu organizmu. W organizmie selen działa poprzez białka, do których jest wbudowany w postaci selenocysteiny. Jako składnik selenobiałek selen odgrywa rolę enzymatyczną, jak i strukturalną. Pobudza układ immunologiczny do wzrostu produkcji przeciwciał i powoduje zwiększoną aktywność komórek immunologicznych [1]. Badania sugerują, Ŝe selen moŝe wpływać na ryzyko zachorowania na nowotwory jako przeciwutleniacz, chroniąc organizm przed szkodliwym działaniem wolnych rodników, a takŝe poprzez zwiększenie aktywności komórek układu odpornościowego i hamowanie rozwoju naczyń krwionośnych guza. Ochronna rola tego pierwiastka przed pro-oksydantami wynika między innymi z obecności selenu w centrum aktywnym enzymów antyoksydacyjnych. Jednym z najlepiej poznanych białek jest enzym peroksydaza glutationowa GPX, którego główną funkcją jest ochrona składników komórkowych (DNA, lipidy) przed uszkadzającym działaniem H 2 O 2 i róŝnych nadtlenków organicznych wytwarzanych w czasie przemian w organizmie [2, 3]. Stwierdzono równieŝ, Ŝe selen wpływa hamująco na proces proliferacji komórek nowotworowych poprzez oddziaływanie na ekspresję genu supresorowego nowotworzenia - p53 oraz poprzez regulację ekspresji genu supresorowego apoptozy - Bcl-2 [3, 4].

2 2 Badania eksperymentalne wykazały, Ŝe przyswajalność selenu jest ściśle zaleŝna od chemicznej formy tego pierwiastka, która wpływa na jego wewnątrzkomórkowe rozmieszczenie w organizmie. Selen, dostarczany do organizmu z Ŝywnością lub suplementami diety, występuje zarówno w formach organicznych, jak selenometionina (Se-Met) i selenocysteina (Se-Cys) oraz nieorganicznych - seleniny lub seleniany [5]. W organizmie przemiany organicznych i nieorganicznych form selenu przebiegają odmiennie, jednakŝe w obu przypadkach głównym końcowym produktem tych przemian są selenowodorki (H 2 Se/HSe - ), które są bezpośrednim donorem selenu podczas syntezy selenobiałek. Z egzogennej selenocysteiny (Se-Cys) selen bezpośrednio uwalniany jest w postaci selenowodorków, natomiast pochodząca głównie z produktów roślinnych selenometionina (Se-Met) musi najpierw ulec przemianie do selenocyteiny (formy nie wbudowywanej do białek), która staje się źródłem selenków wodoru. W przypadku form nieorganicznych (selenian, selenin), na ogół selen redukowany jest do wodoroselenków poprzez formę pośrednią selenoglutation (GS Se GS) za pomocą NADPH i reduktazy glutationowej. Selenowodorki, jak wspomniano powyŝej, są donorem selenu dla aktywnej fizjologicznej formy selenocysteiny. Biosynteza tego aminokwasu zachodzi przy udziale unikalnego trna Sec, który łączy się z seryną, do której dobudowywany jest selen pochodzący z selenowodorków. Dopiero w tej formie selen wbudowywany jest do białek. W badaniach nad metabolizmem selenu zaobserwowano ponadto, Ŝe jego pochodne metylowe usuwane są z organizmu z wydychanym powietrzem lub z moczem [6] (Rys. 1).

3 3 Rys.1. Schemat przemian metabolicznych selenu (opracowanie własne na podstawie Jacques, 2001) Na podstawie powyŝszych danych o przemianach metabolicznych selenu wydaje się, Ŝe do ewentualnej suplementacji mało przydatne są metylowe związki selenu (ze względu na ich wydalanie), jak równieŝ selenometionina (ze względu na moŝliwość niespecyficznego wbudowywania się do białek). Tak więc moŝe nie być korzystne w perspektywie wieloletniej stosowanie w suplementacji preparatów opartych np. o bardzo popularne droŝdŝe selenowe, które są mieszaniną róŝnych form selenu z dominacją selenometioniny i duŝym udziałem zmetylowanych form. Spośród związków selenu formalnie dopuszczonych do stosowania jako suplementy, szczególnie wartościowe powinny być związki seleninów. Przeprowadzane na szeroką skalę badania epidemiologiczne wykazały, Ŝe istnieje ścisła korelacja między geograficznym rozmieszczeniem selenu w glebie i w płodach rolnych oraz jego ilością spoŝywaną w diecie a zapadalnością i umieralnością ludzi z powodu raka róŝnych narządów. Schrauzer i wsp. [7], w badaniach oceniających zawartość selenu w diecie

4 4 obejmujących 27 krajów, zaobserwowali odwrotną korelację między ilością spoŝywanego selenu a umieralnością z powodu raków płuc, jelita grubego, odbytnicy, gruczołu krokowego, sutka i jajników. Kluczowe znaczenie dla stosowania suplementacji selenem w prewencji raków mają wyniki badania amerykańskiego NPC (ang. Nutritional Prevention of Cancer Trial) [8]. Było to badanie randomizowane przeprowadzone w latach na grupie 1312 osób, w którym część osób otrzymywała 200µg selenu dziennie a część placebo. Długość obserwacji (ang. follow up) sięgała 8 lat. Badania przeprowadzono na grupie uczestników, w której średni wiek wynosił 63 lata, przy czym większość osób włączonych do badania stanowili męŝczyźni (74% w grupie selenowanej i 75% w grupie otrzymującej placebo ). Ta dysproporcja nie była zamierzona a wynikała jedynie z kryteriów włączenia do badania osoby z historią rodzinną wystąpienia jednego lub dwóch raków skóry. Wykazano, Ŝe w grupie osób suplementowanych selenem zmniejszyła się nie tylko zachorowalność na raki, ale i śmiertelność z ich powodu [8] (Tab.1). Tab.1. Liczba zgonów z powodu raków i nowych zachorowań na raki w grupie selenowanej i placebo badanie NPC Śmiertelność Grupa selenowana Placebo HR p ,59 0,008 Zachorowalność Grupa selenowana Placebo HR p ,75 0,03 Niezwykle istotna jest obserwacja, Ŝe skuteczność prewencyjna zaleŝna jest od wyjściowego poziomu selenu we krwi u osób suplementowanych. W badaniu NPC statystycznie znamienne zmniejszenie ogólnej zachorowalności na raki wykazano jedynie dla podgrupy osób, u których wyjściowy poziom selenu wynosił w osoczu <105 µg/l (Tab. 2).

5 5 Tab. 2. Ogólna zachorowalność na raki zaleŝnie od wyjściowego stęŝenia selenu badanie NPC Poziom Se wyjściowy Grupa selenowana Placebo HR p 105,2 µg/l ,51 0, ,3 121,6 µg/l ,70 0,11 > 121,6 µg/l ,20 0,43 Skuteczność suplementacji zaleŝała nie tylko od wyjściowego poziomu selenu w organizmie, ale takŝe od lokalizacji narządowej raków. Selenowanie obniŝało ryzyko raków prostaty, jelita grubego oraz płuca, jednocześnie wiązało się z niekorzystną tendencją wzrostu ryzyka raka piersi (Tab. 3). Tab. 3. Wpływ selenowania na ryzyko raków wybranych narządów badanie NPC Lokalizacja raka Grupa selenowana Placebo HR p J. grube ,46 0,057 Prostata ,48 0,005 Płuco ,74 0,26 Pierś ,89 0,21 Dla raków prostaty i płuca opisano teŝ tendencję do wzrostu ryzyka raków u osób selenowanych z wyjściowym poziomem selenu w osoczu powyŝej 120 µg/l (Tab. 4, 5) (Rys. 2). Tab. 4. Zachorowalność na raka prostaty zaleŝnie od wyjściowego poziomu selenu badanie NPC Poziom Se Grupa selenowana Placebo HR p 106,4 µg/l ,14 0, ,8 123,2 µg/l ,33 0,02 > 123,2 µg/l ,14 0,75

6 6 Tab. 5. Zachorowalność na raka płuca zaleŝnie od wyjściowego poziomu selenu badanie NPC Poziom Se Grupa selenowana Placebo HR p µg/l ,42 0, µg/l 7 8 0,91 0, µg/l ,25 0,64 Rys. 2. Ryzyko raka płuca w zaleŝności od poziomu selenu w osoczu/surowicy (na podstawie wyników badania NPC oraz badań własnych) Wyniki badań NPC są zgodne z niemal wszystkimi innymi badaniami przeprowadzonymi w wielu ośrodkach na świecie nad korelacją pomiędzy selenem a ryzykiem raków. Na podstawie aktualnych danych literaturowych moŝna stwierdzić, Ŝe selen działa prewencyjnie w stosunku do raka jelita grubego, płuca, krtani, prostaty, Ŝołądka i przełyku pod warunkiem, Ŝe suplementacja tym mikroelementem stosowana jest w grupach ludzi o relatywnie niskim (<100 µg /l) wyjściowym stęŝeniu selenu w osoczu/surowicy [8, 9, 10, 11, 12,13]. Suplementacja selenem osób o wyŝszym wyjściowym poziomie tego

7 7 pierwiastka nie przynosi Ŝadnego efektu prewencyjnego do raków lub moŝe spowodować efekt odwrotny [14,15,16]. Wielkim i częstym nieporozumieniem jest interpretacja wyników badania SELECT jako stanowiących dowód na brak skuteczności suplementacji selenem w celu prewencji raków. W badaniu tym podawano selen, z witaminą E lub placebo grupie ok męŝczyzn [15,17]. Suplementacja tej grupy nie spowodowała zmniejszenia liczby raków, ale nie jest to dowód na brak prewencyjnego działania selenu a jedynie jest to wynik potwierdzający prawidłowość wyników NPC, poniewaŝ wyjściowy poziom selenu wśród męŝczyzn biorących udział w tym badaniu był zbyt wysoki wyniósł 137 µg/l (!). Rzeczywiście pozytywne efekty selenowania mogą być oczekiwane tylko w grupach/populacjach o odpowiednio niskim poziomie selenu. Badania ostatnich lat przeprowadzone przez nasz zespół, jak i w innych polskich ośrodkach [18-22], jednoznacznie wykazują, Ŝe polska populacja naleŝy do populacji o niskim poziomie selenu. Według naszych danych poziom ten wynosi w surowicy/osoczu ok. 70 µg/l, a róŝnice między regionami nie przekraczają ±10%. U ponad 95% osób w Polsce poziom selenu jest niŝszy niŝ 105 µg/l. W serii badań asocjacyjnych retrospektywnych (badanie poziomu selenu przed leczeniem, w momencie stawiania diagnozy raka) na grupach kolejnych raków o róŝnych lokalizacjach i grupach kontrolnych sparowanych co do głównych czynników ryzyka, wykazaliśmy bardzo silną korelację pomiędzy stęŝeniem selenu a ryzykiem raków. Statystycznie istotne wyniki wykazujące znaczące obniŝenie ryzyka raków (dla wielu grup ponad 10-krotne) przy poziomie selenu wyŝszym stwierdziliśmy dla raków płuca, krtani, jelita grubego, Ŝołądka, trzustki, prostaty (Tab. 6-9). Tab. 6. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków płuc niezaleŝnie od genotypów Rak Ćwiartka StęŜenie Se (µg/l) Odsetek raków [% - No] Płuca I 29,0-56,41 80,9% (34/42) * II 56,5-66,6 53,6% (22/41) III 66,9-77,1 40,5% (17/42) IV 77,2-112,7 24,4% (10/41) * * p< OR 13.18

8 8 Tab. 7. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków krtani niezaleŝnie od genotypów Rak Ćwiartka StęŜenie Se (µg/l) Odsetek raków [% - No] Krtani I 28,4-58,9 69,6% (32/46) ** II 59,2-69,8 62,2% (28/45) III 69,9-80,0 39,1% (18/46) IV 80,3-117,4 28,9% (13/45) ** ** p=0,0001 OR=5.6 Tab. 8. Korelacja pomiędzy poziomem selenu a ryzykiem raków jelita grubego i Ŝołądka niezaleŝnie od genotypów Rak Ćwiartka StęŜenie Se (µg/l) Odsetek raków [% - No] Jelita grubego i Ŝołądka I 15,92-55,25 87,5% (5*/28/32) II 56,08-67,05 59,37% (3*/19/32) III 67,22-75,96 25% (0*/8/32) IV 76,45-103,36 28,13% (1*/9/32) *liczba raków Ŝołądka w obrębie wyszczególnionej grupy raków I vs II p< 0,0219; OR = 4,79 I vs III p <0,0001; OR = 21 I vs IV p <0,0001; OR = 17,9 Tab. 9. Korelacja pomiędzy poziomem selenu a ryzykiem raków trzustki niezaleŝnie od genotypów Rak Ćwiartka StęŜenie Se (µg/l) Odsetek raków [% - No] Trzustki I 25,69-50,09 100% (15/15) II 50,72-65,58 60% (9/15) III 66,34-73,30 40% (6/15) IV 74,07-113,89 0% (0/15) I vs II p < 0,017 OR = 21,2 I vs III p < 0,0007 OR = 45,3 I vs IV p < 0,0001 OR = 961

9 9 Podobną, choć słabszą tendencję stwierdziliśmy dla raka pęcherza moczowego. Dla grup ryzyka powyŝszych raków moŝna przyjąć, Ŝe w świetle naszych danych i badania NPC optymalny poziom selenu jest podobny i wynosi w surowicy/osoczu µg/l. Tak więc dla całej populacji polskiej wskazane jest selenowanie. Zgodnie z danymi literaturowymi o metabolizmie róŝnych form selenu, najlepiej, by były to seleniny w dawce ok µg selenu dziennie. Wyjątek co do potrzeb selenowania stanowią najprawdopodobniej kobiety z grupy znacząco podwyŝszonego ryzyka raka piersi/jajnika (dodatni wywiad co do występowania raków piersi/jajnika wśród krewnych, nosicielstwo mutacji BRCA1/2). Według naszych danych grupa ta powinna być róŝnicowana co do potrzeb selenowania na podstawie genotypów wybranych selenoprotein. NajwaŜniejsze wydaje się róŝnicowanie na podstawie wariantów genu SEP15 (rs5845). Wariant SEP15 ngg (AG + AA), który występuje u ok. 40% kobiet w Polsce, wiąŝe się z potrzebą selenowania do poziomu powyŝej 100 µg/l surowicy. Dla pozostałych kobiet z grup zwiększonego ryzyka raków piersi/jajnika i z odmiennymi wariantami, optymalny jest najprawdopodobniej niŝszy poziom selenu (Tab. 10). Tab. 10. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków piersi zaleŝnie od genotypów: a) kolejne raki piersi Genotyp Se Liczba Test Chi 2 raków kontroli p OR CI Sep15nGG <56 µg/l 16 6 >95 µg/l b) raki piersi u nosicielek mutacji genu BRCA1 Genotyp Se Liczba Test Chi 2 raków kontroli p OR CI Sep15nGG <56 µg/l 7 5 >95 µg/l

10 10 Wyniki powyŝszych badań asocjacyjnych są teŝ zgodne z naszymi obserwacjami w trakcie próby klinicznej suplementowania selenem nosicielek mutacji BRCA1 (dane nieopublikowane). Obecnie badanie wariantów genów selenoprotein w innych grupach ryzyka ma charakter poznawczy, jednak moŝliwe, Ŝe w niedalekiej przyszłości tego typu testy DNA będą uprecyzyjniały wskazanie co do optymalnego poziomu selenu u wielu osób. Informację o najbardziej korzystnej dawce selenu dobrze jest wesprzeć indywidualnym wynikiem badania poziomu selenu w surowicy u poszczególnej osoby. Zalecana ogólnie dawka suplementacji µg selenu moŝe okazać się sub-optymalna - nie będzie ona szkodliwa, ale albo zbyt niska albo zbyt wysoka dla najskuteczniejszego z moŝliwych do osiągnięcia prewencyjnych efektów selenowania. Wnioski: 1. Optymalne stęŝenie selenu dla całej populacji wynosi µg/l surowicy/osocza. Przy tym stęŝeniu zmniejszona jest śmiertelność z powodu nowotworów, a takŝe zachorowalność na te choroby. 2. Polska populacja powinna być doselenowana, poniewaŝ w naszym kraju średnie stęŝenie selenu wynosi ok. 70 µg/l surowicy/osocza 3. Selenowanie najlepiej przeprowadzać za pomocą pełnej i zróŝnicowanej diety lub za pomocą preparatów seleninowych. Bezpieczna dawka wynosi ok µg selenu dziennie. 4. Najbardziej korzystne jest indywidualne dobranie dawek selenu dla kaŝdej osoby na podstawie poziomu selenu w surowicy. 5. Prawdopodobnie szczególną grupę stanowią kobiety, u których dominuje problem podwyŝszonego ryzyka raka piersi/jajnika (raki piersi/jajnika wśród krewnych, mutacja BRCA1). MoŜliwe, Ŝe w tej grupie selenowanie jest korzystne jedynie przy genotypie Sep15 ngg.

11 11 Bibliografia [1]. Combs GF, Clark LC, Turnbull BW. An analysis of cancer prevention by selenium. BioFactors ; [2]. Torun, M., Aldemir, H., Yardim, S.: Serum selenium levels in various cancer types. Trace Elem. Electrol. 1995;12, [3]. Zachara, B. A.: Mammalian selenoproteins. J. Trace Elem. Electrol. Health Dis. 1992; 6, [4]. Zachara, B. A., Marchaluk-Wisniewska, E., Maciąg, A., Peplihski, J., Skokowski,-J.; Lambrecht, W. Decreased selenium concentration and glutathione peroxidase activity in blood and increase of these parameters in malignant tissue of lung cancer patients. Lung 1997; 175, [5]. Combs, G. F. Jr. Selenium and cancer prevention. In: antioxidants and disease prevention; H. S. Garewal (red), CRC Press, Boca Raton, New York, 1997; [6]. Combs G.F., Gray W.P. Chemopreventive agents: selenium. Pharmacol. Ther. 1998; 79, [7]. Schrauzer, G. N., White, D. A., Schneider, C. J. Cancer mortality correlation studies. III. Statistical association with dietary selenium intakes. Bioinorg. Chem. 1977; 7, [8]. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC.: Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11, [9]. Lajtman Z, Nosso D, Romic Z, Trutin-Ostovic K, Krpan D.: Laryngeal cancer and blood selenium levels. Eur Arch Otorhinolaryngol. 1994; 251, [10]. van den Brandt, P. A., Goldbohm, R. A., van t Veer, P., Bode, P., Dorant, E., Hermus, R. J., and Sturmans, F. A prospective cohort study on selenium status and the risk of lung cancer. Cancer Res., 1993; 5, [11]. Clark, L. C, Combs, G. F. Jr, Turnbull, B. W., Slate, E. H., Chalker, D. K., Chow, J., Davis, L. S., Glover, R. A., Graham, G. F., Gross, E. G. Krongrad, A., Lesher, J. L., Park, H. K., Sanders, B. B. Jr, Smith, C. L.,Taylor, J. R.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276,

12 12 [12]. Reid M.E., Duffield-Lillico A.J., Garland L., Turnbull B.W., Clark L.C., Marshall J.R. Selenium supplementation and lung cancer incidence: An update of the nutritional prevention of cancer trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11, [13]. Steevens J, van den Brandt PA, Goldbohm RA, Schouten LJ. Selenium status and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes: the Netherlands cohort study. Gastroenterology. 2010;138, [14]. Menkes, M. S., Comstock, G. W., Vuilleumier, J. P., Helsing, K. J., Rider. A. A., Brookmeyer. R. Serum beta-carotene, vitamins A and E, selenium, and the risk of lung cancer. N. Engl. J. Med., 1986;3/5, [15]. Lippman, S. M, et.al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers. The selenium and vitamin E cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009; 301, [16]. Goodman, G. E., Schaffer, S., Bankson, D. D., et.al.: Predictors of selenium in cigarette smokers and lack of association with lung and prostate cancer risk. Cancer Epidemiology, 2001; 10, [17]. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM, Karp DD, Lieber MM, Walther PJ, Klotz L, Parsons JK, Chin JL, Darke AK, Lippman SM, Goodman GE, Meyskens FL Jr, Baker LH. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011; 306, [18]. Jabłonska E, Gromadzinska J, Sobala W, Reszka E, Wasowicz W. Lung cancer risk associated with selenium status is modified in smoking individuals by Sep15 polymorphism. Eur J Nutr. 2008; 47, [19]. Borawska MH., Socha K., Łazarczyk B., CzyŜewska E., Markiewicz R., Darewicz B.: The effects of diet on selenium concentration in serum in patients with cancer. Nutrion and Cancer, 2009; 61, [20]. Lubiński J, Huzarski T, Byrski T, Cybulski C, Stawicka M, Jakubowska A, Gronwald J, Górski B, Dębniak T, Wąsowicz W, Kilar E, Szwiec M, Surdyka D, Marczyk E, Serrano- Fernandez P, Sun P, Narod, SA. Adnexectomy status is the feature for association between serum selenium level and the risk of cancer in BRCA1 carriers. Eur J Hum Genet 18 Suppl.1; 2010, 192. [21]. Jaworska K, Durda K, Gupta S, Muszyńska M, Sukiennicki G, Grodzki T, Waloszczyk P, Jaworowska E, Lubiński J, Kładny J, Wilk G, Górecka B, Sikorski A, Gołąb A, Wokołorczyk D, Cybulski C, Tołoczko-Grabarek A, Huzarski T, Jakubowska A, Lubiński J.:

13 13 Selenoprotein genotypes as well as selenium levels in organisms are critical features of human cancer risk. Wsp. Onkol. 15 (Supl. 1) 2011: [22]. Katarzyna Jaworska, Satish Gupta, Katarzyna Durda, Magdalena Muszynska, Grzegorz Sukiennicki, ElŜbieta Jaworowska, Tomasz Grodzki, Mieczysław Sulikowski, Piotr Woloszczyk, Janusz Wójcik, Jakub Lubiński, Cezary Cybulski, Tadeusz Dębniak, Marcin Lener, Steven A. Narod, Ping Sun, Jan Lubiński, Anna Jakubowska. Selenium and the risk of cancer of the lung and larynx. A case-control study from a region with low selenium. (praca wysłana do European Journal of Nutrition).