HOT TOPICS 2014 w ginekologii onkologicznej. Predyspozycje dziedziczne do nowotworów ginekologicznych

Transkrypt

1 HOT TOPICS 2014 w ginekologii onkologicznej Predyspozycje dziedziczne do nowotworów ginekologicznych Małgorzata Stawicka Niełacna Centrum Genetyki Medycznej GENESIS Poznań

2 Najistotniejsze odkrycie w genetyce nowotworów człowieka 20 lat minęło BRCA1 klonowanie Miki Y et al. Since 1994 A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 BRCA2 klonowanie Wooster R et al. Nature 1995 BRCA2 klonowanie Wooster R et al. Nature 1995 Identyfication of the brast cancer susceptibility gene BRCA2

3 wydanie specjalne Journal of Clinical Genetics 5 kluczowych klinicznie pytań dla nowotworów BRCA zależnych Jakie jest zależne od wieku, skumulowane ryzyko BR i OV u nosicielek mutacji BRCA1/2? Jakie są najważniejsze nowotwory poza BR i nie ginekologiczne związane z mutacjami germinalnymi BRCA1/2? Na ile wprowadzenie do rutynowej opieki nad nosicielkami mutacji BRCA1/2 rezonansu magnetycznego piersi wpłynęło na śmiertelność z powodu raka piersi? Jaka jest najskuteczniejsza chemioterapia w nowotworach BRCA1/2 zależnych? Gdzie jest najbardziej prawdopodobne miejsce lokalizacji pierwotnej raków surowiczych o wysokim stopniu złośliwości u nosicielek mutacji BRCA1/2?.. i następnych 20 możliwych HOT TOPIC.. Foulkes WD. Clin Genet 2014

4 Ryzyko BR, OV dla BRCA1/2 badanie prospektywne EMBRACE Oszacowanie ryzyka życiowego kluczowe dla planowania opieki: Kohorta: 978 BRCA1 909 BRCA2 988 nie miało BR/OV 651 BR jednostronny 1509 nie miało Ov Ryzyko skumulowane do 70 r.ż BRCA1: BR 60% (95%CI 44%-75%) OV 59% (95%CI 43%-76%) BR bil 83% (95%CI 69%-94%) Szeroki przedział ufności BRCA2: BR 55% (95%CI 41%-70%) OV 16,5% (95%CI 7,5%-34%) BR bil 62% (95%CI 44%-79,5%) Mavaddat N et al. EMBRACE J Natl Cancer Inst 2013 (Epidemiological Study of Familial Breast Cancer), badanie UK

5 Ryzyko u nosicielek mutacji germinalnych BRCA1/2 - komentarz Najważniejsza dekada życia u nosicielek mutacji BRCA1/2: lat. W tym okresie najwyższe ryzyko powyżej 20% (BR), jest to okres przed- skryningowy dla raka piersi w Polsce Rola poradnictwa ginekolog, onkolog, lekarz rodzinny, genetyk, w prawidłowo prowadzonej profilaktyce ryzyko BR i OV u nosicielek mutacji BRCA zależy od historii rodzinnej. Ryzyko dla zdrowej nosicielki rośnie 1,2 krotnie dla każdej krewnej I st. z BR<50 r.ż Relatywnie niskie ryzyko OV do 60 r.ż (6%) u nosicielek mutacji BRCA2 czy można rozważyć późniejszy wiek BSO? ze względu na raka jajnika tak, ale traci się ok 40% spadek ryzyka BR po BSO wykonanym w okresie przedmenopauzalnym. Foulkes WD, Clin Genet 2014

6 Ginekologiczne nowotwory dziedziczne przewodnik FIGO Konsensuns FIGO w zakresie profilaktyki, diagnostyki i leczenia Zespołów BRCA1/2 i Zespołu Lynch a (HNPCC) Kryteria kliniczne: Grupa 1: 20-25% ryzyka HBOC = poradnictwo i testy rekomendowane Grupa 2: >5-10% ryzyka HBOC = poradnictwo i testy do rozważenia Grupa 3: 20-25% ryzyka HNPCC/Zespołu Lyncha = poradnictwo i testy rekomendowane Mutch D et al.. Int J Gynecol Obstet 2014

7 Ginekologiczne nowotwory dziedziczne przewodnik FIGO Konsensuns FIGO w zakresie profilaktyki, diagnostyki i leczenia Zespołów BRCA1/2 i Zespołu Lynch a (HNPCC) Poza dotychczas uznanymi kyteriami: Każda Pacjentka z rakiem jajnika, jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej typu surowiczego G3 bez względu na wiek Każda Pacjentka z rakiem piersi potrójnie ujemnym (ER/PR/ HER2 neg) bez względu na wiek Metaanaliza 12 badań BR triplenegative to RR = 5,65 że jest nosicielką mutbrca1 Pacjentka z synchronicznym lub metachronicznym rakiem, jeśli co najmniej jedno zachorowanie jest przed 50 r.ż Lynch syndrom: Rak endometrium + Rak jelita grubego Rak jajnika + Rak jelita grubego Mutch D et al.. Int J Gynecol Obstet 2014

8 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO rekomendacje i rozważania BSO: rekomendowane przed fizjologiczną menopauzą (do 40 r.ż) BRCA1 (+): ryzyko Ov: 3% do 40 r.ż, 21% do 50 r.ż, 75-96% redukcja ryzyka raja jajnika i jajowodu 50% redukcja ryzyka raka piersi 2-4% pozostaje ryzyko raka pierwotnego otrzewnej Wczesna chirurgiczna menopauza = konieczność ukierunkowanego nadzoru: - Choroby układu krążenia - Spadek gęstości kości - Deficyty poznawcze - Zaburzenia funkcji seksualnych Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

9 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO rekomendacje i rozważania Stosowanie HTZ Wczesne usuniecie jajowodów z pozostawieniem jajników jeśli przyjąć teorię o pierwotnej lokalizacji raków BRCA+ (tzw. typ II) w jajowodzie, zachowana sprawność hormonalna, ale nie ma redukcji ryzyka raka piersi nie ma danych o rzeczywistej efektywności takiego podejścia to wymaga badań randomizowanych na dużą skalę uwzględniając fakt, że ryzyko raka otrzewnej po BSO wynosi 0,2% na rok, przeprowadzenie takiego badania jest niezwykle trudne Nie ma danych czy jest sens kontynuować badanie poziomu CA125 po BSO jako markera pierwotnego raka otrzewnej Po profilaktycznej BSO w materiale operacyjnym stwierdzano raki w 2-18% (w zależności od wieku pacjentki i restrykcyjności oceny histopatologicznej rekomendowana 2-3 mm) Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

10 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO rekomendacje i rozważania Pomiar gęstości kości w momencie BSO, a następnie 1-2 lat po zabiegu, dalsze postępowanie uzależnione od wyników tych dwóch badań kontrola/ profilaktyka/farmakologiczna suplementacja/ leczenie osteoporozy) 1500 mg wapna, 800 IU/dzień vit.d, aktywność fizyczna zalecane Regularny co roczny pomiar ciśnienia krwi, poziomu lipoprotein, cholesterolu, glukozy, zalecana aktywność fizyczna, kontrola wagi, zakaz palenia Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

11 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO Opieka kliniczna: rekomendacje i rozważania HTZ 1. BRCA+, po leczeniu z powodu raka piersi Systemowy HTZ przeciwskazany Można rozważyć stosowanie miejscowo, dopochwowo estrogenów Do rozważenia stosowanie selektywnych inhibitorów zwrotnego wchłaniania serotoniny objawy naczynioruchowe Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

12 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO rekomendacje i rozważania HTZ: 2. BRCA+, zdrowa, bez profilaktycznej mastektomii BSO z zachowaniem macicy = HTZ estrogen + progesteron Histerektomia całkowita = HTZ estrogen do wieku naturalnej menopauzy lata zalecane u BRCA1, do rozważenia u BRCA2 (ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania HTZ u BRCA2) Brak wystarczających dowodów na bezpieczne stosowanie w HTZ androgenów Jeśli chemoprewencja tamoxifenem / raloxifenem to nie HTZ Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

13 Nosicielki BRCA1 opieka po BSO Opieka kliniczna: rekomendacje i rozważania HTZ 3. BRCA+, zdrowa, po profilaktycznej mastektomii BSO z zachowaniem macicy = HTZ estrogen + progesteron Histerektomia całkowita = HTZ estrogen do wieku naturalnej menopauzy lata zalecane HTZ androgeny do rozważenia po rozmowie na temat ewentualnych skutków ubocznych Jeśli chemoprewencja tamoxifenem / raloxifenem to nie HTZ Finch E, Evans G, Narod S Womens s Health 2012

14 Redukcja ryzyka: Jednoetapowy zabieg chirurgiczny redukujący ryzyko nowotworów u nosicielek mutacji BRCA doświadczenia Belfast City Hospital: Zespół wielodyscyplinarny Jednoczasowe obustronne usuniecie jajników + obustronna mastektomia + rekonstrukcja piersi Przeprowadzono 22 zabiegi od do Zdrowe nosicielki mutacji BRCA1, BRCA2, BCRA1 i 2, mediana wieku 41 lat Średni czas zabiegu 3 godziny Średni czas pobytu w szpitalu 2,5 dnia Powikłania nie związane z zabiegiem u 2 pacjentek Istotne skrócenie czasu pobytu w szpitalu i wyłączenia z pracy młodych zdrowych kobiet, aspekt ekonomiczny Khadim MF et al. Eur J Surg Oncol. 2013

15 Nie ma zwiększonego ryzyka raka jajnika w rodzinach z dodatnim wywiadem rodzinnym (FH+) bez wykrytej mutacji BRCA1/2 Badania prospektywne: Breast Cancer Family History Clinic (FHC) Manchester 8005 kobiet z 895 rodzin, dane FH dla krewnych I, II i w większości III st., wykluczono pacjentki wcześniej chorujące na OV lub po przebytej ovariektomii. Użyto osobo lat w celu oceny ryzyka Ov w badanej populacji podzielonej wg statusu genetycznego w stosunku do populacji ogólnej Grupy badane ze względu na status genetyczny : FH+ BRCA1 + FH+BRCA2+ FH+BRCA neg FH+BRCA nieznany Ocena BRCA1/2: sekwencjonowanie, MLPA v populacja ogólna Ingham S et al. Journal of Medical Genetics 2013

16 Nie ma zwiększonego ryzyka raka jajnika w rodzinach z dodatnim wywiadem rodzinnym (FH+) bez wykrytej mutacji BRCA1/2 BRCA1 + ryzyko OV 50 x RR=50,00 (95%CI 26,62-85,50) R skumulowane 44,83 BRCA2 + ryzyko OV 17 x RR=16,67 (95%CI 5,41-38,89) R skumulowane 15,15 BRCA neg brak wzrostu ryzyka OV RR = 0,37 (95%CI 0,01 2,03) wykryto 1OV, oczekiwano 2,03 BRCA nieznany brak wzrostu ryzyka OV RR = 0,99 (95%CI 0,45-1,88) BRCA1/2 + brak wzrostu ryzyka dla guzów granicznych (borderline) Ingham S et al. Journal of Medical Genetics 2013

17 Mutacje germinale BRCA1, P53 i CHEK2 w rakach endometrium typu surowiczego: USC uterine serous carcinoma: 10% UtCa, 40% zgonów z powodu UtCa, podobieństwo histologiczne do OvCa; częściej bardziej zaawansowany, gorsze rokowanie, skłonność do wszczepów śródotrzewnowych, wysoka częstość mutacji somatycznych P53. Dotychczas nie rozpoznany jako cecha kliniczna zespołów dziedzicznej predyspozycji do nowotworów złośliwych Przebadano 151 pacjentek USC (typ surowiczy czysty lub mieszany z komponentą surowiczą nie mniejszą niż 10%), kolejno rozpoznawane przypadki, potwierdzone i zweryfikowane histologicznie, nie selekcjonowane ze względu na wywiad rodzinny (FH) najliczniejsza zbadana dotychczas kohorta USC Analiza mutacji germinalnych związanych z utratą funkcji dla 30 genów supresorowych z wykorzystaniem BROCA technologia NGS Pennington KP et al. Cancer 2013

18 Mutacje germinale BRCA1, P53 i CHEK2 w rakach endometrium typu surowiczego: 7(4,6%)/151 mutacje germinalne o potwierdzonej patogeniczności, Tylko w 3 spośród 30 badanych genów supresji nowotworowej APC ATM BAP1 BARD1 BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 BUB1B CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK2 KIT MLH1 MRE11A MSH2 + EPCAM MSH6 MUTYH NBN (NBS) PALB2 PMS2 PTEN (+ KILLIN) RAD50 RAD51C RET SMAD4 STK11 TP53 VHL 3 (2%) BRCA1 2 (1,3%) P53 2 (1.3%) CHEK2 Pennington KP et al. Cancer 2013

19 Mutacje germinale BRCA1, P53 i CHEK2 w rakach endometrium typu surowiczego: Prawdopodobny brak związku USC jako cechy klinicznej z Zespołem Lynch a Wyższy niż oczekiwano udział mut BRCA1-2% kolejno rozpoznanych USC Pacjentki z USC + BR 9% mutacje BRCA1 Zalecane poradnictwo genetyczne i badania genetyczne w tej grupie Łączna kohorta n= 305 USC przebadana pod katem mutacji BRCA (5 badań): 13 BRCA1 / 4 BRCA2 być może USC bardziej związany z Zespołem HBOC BRCA1 USC w mniejszym stopniu niż Ov związane jest z mutacjami genów zaangażowanych w szlak FA-BRCA, co wskazuje na różnorodność molekularną pomimo podobieństwa histologicznego USC w niewielkim odsetku przypadków związane jest z HBOC i można traktować jak cechę kliniczną Pennington KP et al. Cancer 2013

20 BRCA nosicielki: BSO, usuniecie tylko jajowodów czy usuniecie jajowodów z późniejszym usunięciem jajników: Badanie typu symulacji modelowej Porównano trzy strategie: BSO obustronne usuniecie jajników i jajowodów S usuniecie tylko jajowodów S+O usunięcie jajowodów z późniejszym usunięciem jajników BSO w wieku lat po urodzeniu zaplanowanej liczby dzieci jest aktualnym standardem - najwyższa redukcja ryzyka OV/BR u nosicielek mutacji BRCA S+O rozsądna również ekonomicznie strategia pozwalająca na polepszenie jakości życia przez zachowanie jajników do okresu naturalnej menopauzy, u pacjentek nieakceptujących BSO Kwon JS et al. Obstetrics & Gynecology 2013

21 BRCA nosicielki: BSO, usuniecie tylko jajowodów czy usuniecie jajowodów z późniejszym usunięciem jajników: S - aktualnie nie jest właściwą rekomendacją: nie zapewnia redukcji ryzyka dla BR, nie tak duża redukcja ryzyka OV jak BSO, wymaga dalszych badań (wyniki grupy Leblanka et al. spodziewane w 2019) BSO + HTZ = S+O pod względem jakości życia a jest najsilniejszy efekt ochronny dla BR BSO są korzyści w redukcji ryzyka dla OV również po menopauzie, dlatego u nosicielek zalecenie bez względu na wiek średni wiek Ov u nosicielek BRCA1/2 Wnioskowanie w zastosowanym modelu dotyczy wyłącznie nosicielek mutacji BRCA1/2: - Nie dotyczy nietestowanych krewnych nosicielek - Pacjentek z nieinformatywnym wynikiem testu genetycznego - Pacjentek tylko z FH+ bez potwierdzonego nosicielstwa - Tylko zdrowych nosicielek a nie tych po leczeniu raka piersi Kwon JS et al. Obstetrics & Gynecology 2013

22 Efekt Angeliny Jolie PubMed: 5 publikacji 2013, 1 publikacja 2014 Maj 2013 New York Times - AJ przyznaje publicznie, że poddała się obustronnej mastektomii z jednoczasową rekonstrukcją ze względu na występowanie w rodzinie zachorowań na raka piersi oraz na wykrycie u aktorki mutacji BRCA1 Ankieta 2572 dorosłych: świadomość przekazu medialnego AJ podstawowe zrozumienie tematu, wywołana reakcja, pogląd społeczny i osobisty, hipotetyczna osobista decyzja w analogicznej sytuacji 3 na 4 Amerykanów miało świadomość, że taka informacja została upubliczniona tylko 10% badanych posiadło wystarczającą wiedzę, pozwalającą na zrozumienie ryzyka wynikającego z posiadania mutacji BRCA dla zdrowej kobiety AJ wpłynęła na świadomość społeczną, ale działanie medialne nie wpływa na poziom wiedzy i nie zastąpi profesjonalnego przekazu wiedzy na ten temat w ramach poradnictwa genetyczngo Borzekowski DL et al. Genet Med. 2013

23 Aspekty psychologiczne Testowanie predyspozycji dziedzicznych u osób młodych - przed 25 r.ż grupa wyjściowa 61 osób lat w momencie wykonania testu, 36(59%) wzięło udział, wywiad telefoniczny nagrywany Dotyczyło : HBOC, HD, Kardiomiopatii rodzinnej Nikt z badanych nie żałował podjętych decyzji Zwracali uwagę na role poradnictwa w kategorii dostępu do wiedzy i wsparcia, a nie wpływania na decyzję o wykonaniu testu W przypadku HBOC decyzje były autonomiczne bez istotnego wpływu rodziców/rodziny, ale zazwyczaj zbieżna z ich pogladami Macleod R et al. EJHG 2013

24 Aspekty psychologiczne Nosicielki mutacji BRCA1/2, a decyzje o profilaktycznych zabiegach chirurgicznych redukujących ryzyko Israel 170 zdrowych kobiet BRCA1/2 (+) BSO 49% Profilaktyczna obustronna mastektomia - 13% Mastektomia drugiej piersi po raku jednostronnym 14,3% (grupa 35 pacjentek) Laitman Y et.al Clin Genet 2014

25 Aspekty psychologiczne poradnictwa genetycznego i badań genetycznych (PGBG) predyspozycji do częstych nowotworów złośliwych Pozytywne efekty aktywnego oferowania PGBG pacjentkom z Nowo - rozpoznanym zachorowaniem na raka, we wczesnej fazie leczenia: Grupa 239 kobiet, obserwacja 7-14 lat 75% pacjentek po PGBG prowadziło regularne badania w programie nadzoru 5% odczuwało depresję związana z PGBG 14% odczuwało dyskomfort psychiczny związany z PGBG Baars JE et al. Clin Genet. 2013

26 Dziękuję za uwagę