Wstęp. Abstract. Streszczenie

Transkrypt

1 Streszczenie Do grupy steroidów neuroaktywnych zaliczamy hormony steroidowe produkowane w nadnerczach, jajnikach oraz jądrach, neuorosteroidy oraz steroidy syntetyczne lub egzogenne. Wykazują one zdolność modulowania funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Odgrywają rolę w stanach fizjologicznych oraz patofizjologicznych poprzez modulację szeregu receptorów, w tym receptora GABAa. Odkryto dwa różne miejsca wiązania steroidów neuroaktywnych w obrębie receptora GABAa. Steroidy neuroaktywne w zakresie stężeń od 10-8 do 10-5 mol/l działają jako pozytywne modulatory receptora. Natomiast w stężeniach od 10-5 do 10-3 mol/l są negatywnymi modulatorami receptora GABAa. Zaobserwowano, że poziom steroidów neuroaktywnych podlega fluktuacjom w stanach patologicznych, które związane są z zaburzeniami transmisji gabaergicznej. Na poziom steroidów neuroaktywnych wpływają również niektóre leki oraz substancje psychoaktywne. Poznanie roli, zakresu stężeń fizjologicznych, mechanizmu działania steroidów neuroaktywnych pozwala na prowadzenie prób stosowania tych związków w leczeniu padaczki, schizofrenii, depresji czy alkoholizmu. Ostatnie doniesienia literaturowe sugerują uzyskanie potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania steroidów neuroaktywnych w terapii uzależnień. Badany jest zarówno ich wpływ na stan i stopień uzależnienia oraz przebieg zespołu abstynencyjnego. Niestety dotychczas uzyskane wyniki nie są jednoznaczne. Dalsze badania mogą jednak doprowadzić do stosowania steroidów neuroaktywnych w praktyce klinicznej w leczeniu uzależnień i innych chorób. Abstract Hormonal steroids synthesized in the adrenals and gonads, neurosteroids synthesized in the brain and synthetic or egzogenous steroids belong to the group of neuroactive steroids. They have the ability to modulate the central and peripheral nervous system and play a crucial role in many physiological and pathophysiological states. Neuroactive steroids influence many types of receptor, also GABAa type receptor. The latest researchs identified two specific binding site on GABAa receptor. They can act as positive allosteric modulators of GABAa receptor in the concentration range from 10-8 to 10-5 mol/l or as negative allosteric modulators of GABAa receptor in the concentration range from 10-5 to 10-3 mol/l. It was observed that, the levels of neuroactive steroids were altered in several disorders, whitch are also related to disturbances in the gabaergic transmission. Psychoactive drugs can also change the concentration of neuroactive steroids. Getting to know the role, a physiological concentration, a mechanism of action allows to try to apply these compounds in the treatment of epilepsy, schizophrenia, depression or alcoholism. The latest researchs demonstrate that, neuroactive steroids might offer a new possibilities in drug dependence therapy. Researchers examine their impact on the course of drug dependence and the course of withdrawal syptoms. So far, the results obtained are not conclusive. However, in the future, may lead to the use of neuroactive steroids in clinical practice to treat dependence syndrome. Keywords: neurosteroids, drug dependence, GABA (A) Receptor Słowa kluczowe: neurosteroidy, uzależnienie od leków, GABA(A) receptor Wstęp Zespół uzależnienia wg WHO to kompleks zjawisk fizjologicznych, behawioralnych i poznawczych, wśród których przyjmowanie substancji dominuje nad innymi zachowaniami, które miały dla pacjenta w przeszłości większą wartość [1]. W ostatnich latach powiązano pro- blem uzależnienia z poziomem steroidów neuroaktywnych w organizmie [2-4]. Termin steroidy neuroaktywne obejmuje hormony steroidowe produkowane obwodowo, neurosteroidy produkowane w mitochondriach neuronów i komórek glejowych, jak również steroidy syntetyczne lub egzogenne. Są to te związki steroidowe, które wykazują zdolność do modulo-

2 wania funkcji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [4]. Źródłem steroidów obwodowych są nadnercza, jajniki oraz jądra [5], z których są one następnie transportowane z krwią i po przejściu przez barierę krew mózg trafiają do mózgu. Określenie neurosteroidy, wprowadzone w 1981 r. przez Baulieu, zarezerwowane jest tylko dla tych steroidów, które syntetyzowane są w mitochondriach neuronów i komórek glejowych [6]. Synteza ta przebiega de novo z cholesterolu lub z wykorzystaniem prekursorów hormonów steroidowych powstałych na obwodzie [4, 7]. Baulieu i współpracownicy [6], zaobserwowali występowanie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) w mózgu po przeprowadzonej wcześniej gonadektomii oraz adrenalektomii. Stwierdzili także, że pregnenolon (PREG), dehydroepiandrosteron (DHEA), ich siarczany i estry lipidowe występują w większym stężeniu w mózgu i w nerwach obwodowych niż w surowicy. Te dwie obserwacje doprowadziły zespół Baulieu do wniosku, że steroidy neuroaktywne muszą być syntetyzowane de novo w obrębie układu nerwowego. Tylko substancje spełniające obydwa powyższe kryteria tj. mózg jako miejsce syntezy i różnica stężeń tkanki nerwowe vs surowica, są zaliczane do neurosteroidów. Steroidy syntetyczne lub egzogenne to grupa steroidów, która zostaje wprowadzona do organizmu z zewnątrz [4]. Od ponad 20 lat steroidy neuroaktywne są przedmiotem zainteresowania badaczy, ze względu na rolę jaką odgrywają w organizmie człowieka. Struktura steroidów neuroaktywnych Steroidy neuroaktywne pod względem strukturalnym są pochodnymi pregnanu lub androstanu. Do grupy pochodnych pregnanu, zaliczamy kolejno: 4-pregnen-3,20-dion (progesteron, P), 3β-OH-5- pregnen-20-on (PREG), siarczan pregnenolonu (PREGS), 3α-OH-5β-pregnan-20-on (pregnanolon), 3α-hydroksy- 5α-pregnan-20-on (allopregnanolon, ALLO), 3α, 21- dihydroksy-5α-pregnan-20-on (allotetrahydrodeoksykortykosteron, THDOC), dihydroksydeoksykortykosteron (DHDOC). Do drugiej grupy zaliczamy OH-androst-5- en-20-on (DHEA) oraz siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS) [7]. Rys. 2 Wzór androstanu. Wpływ steroidów neuroaktywnych na funkcje organizmu Steroidy neuroaktywne wywierają wpływ na funkcjonowanie organizmu poprzez szereg receptorów. Są to m.in. receptory AMPA pobudzane przez kwas α amino 3- hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy, receptory NMDA pobudzane przez kwas N-metylo-D-asparaginowy, receptory kainowe, receptory GABAa specyficzne dla kwasu γ-aminomasłowego czy receptory 5-HT 3 specyficzne dla serotoniny [7]. Poziom steroidów neuroaktywnych, syntetyzowanych w organizmie, jest odpowiedni do modulowania receptora GABAa. Stąd niedaleko już do wniosku, że związki te odgrywają znaczącą rolę w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych. [8, 9]. Działanie steroidów neuroaktywnych jest wielokierunkowe. Są one odpowiedzialne za utrzymanie homeostazy organizmu, są też zaangażowane w mechanizmy patofizjologiczne. Odgrywają istotną rolę w takich stanach fizjologicznych jak stres, ciąża, cykl jajnikowy, dojrzewanie czy starzenie się organizmu [10]. Zaangażowane są również w mechanizmy patofizjologiczne takie jak procesy neurodegeneracyjne, czy apoptoza [4]. Poziom steroidów neuroaktywnych Rys. 1. Wzór pregnanu. Poziom steroidów neuroaktywnych podlega fluktuacjom w różnych stanach chorobowych, które równocześnie wiąże się z zaburzeniami w transmisji gabaergicznej [8, 9, 11]. Zaliczamy tu m.in. choroby neurodegeneracyjne, padaczkę, schizofrenię, depresję, stany lękowe jak również uzależnienie od leków [7, 10]. Przykładowo u chorych cierpiących na nerwicę lękową zaobserwowano w surowicy podwyższone stężenie PROG oraz DHEA [12]. Za najbardziej rozpowszechnione steroidy w organizmie uważa się PREG oraz DHEA Poziom steroidów DHEA i DHEAS we krwi, w płynie mózgowo-rdzeniowym i w ślinie u człowieka wzrasta gwałtownie od 6-8 roku życia, aby

3 osiągnąć najwyższe stężenie w wieku dorosłym. Te same obserwacje poczyniono dla allopregnolonu oznaczanego w surowicy [13]. Do tej pory nie wykazano ścisłej zależności pomiędzy poziomem prekursorów steroidów neuroaktywnych w surowicy a ich stężeniem w obrębie tkanki mózgowej. Wiadomo, że 7-9-krotnie wyższe stężenia steroidów obserwuje się w obrębie układu nerwowego w porównaniu z ich poziomem we krwi. Korelacja stężenia steroidów neuroaktywnych we krwi i w mózgu jest trudna ze względu na brak dostępności materiału do badań. [14]. Dla niektórych steroidów neuroaktywnych ustalono wartości stężeń fizjologicznych. Stężenie w jakim występuje naturalnie steroid, bądź steroid podany z zewnątrz wpływa na mechanizm oraz kierunek jego działania [15]. Zakres stężeń terapeutycznych pozytywnych modulatorów mieści się w granicach 10-8 do 10-5 mol/l, natomiast działań negatywnych wynosi od 10-5 do 10-3 mol/l [16]. Leki oraz substancje psychoaktywne takie jak etanol, nikotyna, kofeina, tetrahydrokanabinole, morfina, antydepresanty, olanzapina czy klozapina, podwyższają stężenie steroidów neuroaktywnych [10]. U szczurów tetrahydrokanabinole i morfina powodują wzrost stężenia allopregnanolonu w mózgu, podczas gdy kokaina nie wywiera wpływu na jego poziom w mózgu. Natomiast zarówno tetrahydrokanabinole jak i kokaina podwyższają stężenie progesteronu w surowicy. Nie ma więc ścisłej korelacji między stężeniem prekursorów steroidów neuroaktywnych w surowicy a ich stężeniem w obrębie mózgu [17]. Receptor GABAa a steroidy neuroaktywne Receptor GABAa jest ogniwem łączącym działanie szeregu leków. Poprzez modulację tego receptora wywierają wpływ na organizm człowieka m.in. benzodiazepiny i barbiturany. Receptor GABAa zbudowany jest z pięciu podjednostek glikoproteinowych, które współtworzą centralny kanał jonowy dla anionów chlorkowych. Pozytywny modulator poprzez przyłączenie się do specyficznego miejsca, wywołuje zmianę konformacji receptora, co w konsekwencji powoduje napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu i jego miejscową hiperpolaryzację. Tym samym dochodzi do zahamowania aktywności neuronu. Sklonowanie podjednostek α 1 i β 1 w latach 80 tych XX wieku dało początek badaniom, które doprowadziły do zidentyfikowania ośmiu klas podjednostek receptora GABAa. Cztery z nich mają po kilka odmian izomerycznych. Wyróżnia się sześć izoform podjednostki α (1 6), trzy izoformy podjednostki β (1-3), γ (1-3), ρ (1-3) oraz po jednej podjednostce izoform δ, ε, θ, π. Daje to łączną liczbę 19 izoform, które zostały dotychczas poznane. Pomiędzy poszczególnymi klasami podjednostek obserwuje się 30%-40% homologii sekwencji aminokwasów, pomiędzy izoformami w obrębie jednej podklasy podobieństwo strukturalne wynosi 60-80%. Pomimo dużej liczby teoretycznych, możliwych kombinacji podjednostek, wyróżnia się jedynie 20 do 30 izoform receptora GABAa. Każdy typ, w zależności od składu podjednostkowego wykazuje specyficzną, charakterystyczną dla siebie lokalizację w obrębie mózgu, a jego pobudzenie daje odpowiednie efekty fizjologiczne i farmakologiczne. Receptory zawierające podjednostki α1, α2, α3, α5 w połączeniu z podjednostką β oraz γ2 są najbardziej rozpowszechnione w obrębie mózgu. Około 60 % izoform stanowi podtyp receptora α1β2γ2 (tylko kilka regionów mózgu nie posiada tego typu receptora), 15-20% podtyp α2β3γ2, 10-15% podtyp α3βxγ2 [18]. Podjednostki te występują najczęściej w następujących proporcjach: dwie podjednostki α, dwie podjednostki β oraz jedna podjednostka γ. Inne podtypy stanowią mniejszy procent całej puli receptora GABAa, nie oznacza to jednak, że ich znaczenie dla funkcjonowania organizmu jest mniej znaczące [9]. Działanie modulatorów zależy od składu podjednostkowego receptora. Podjednostka α1 pośredniczy np. w wywołaniu działań: uspokajającego, przeciwdrgawkowego oraz amnezyjnego przez benzodiazepiny, natomiast podjednostka α2 anksjolitycznego i miorelaksacyjnego. Występowanie podjednostki α4 czy α6 sprawia, że receptor jest niewrażliwy na działanie benzodiazepin. Steroidy neuroaktywne są zdolne do modulowania funkcji większości podtypów receptora, nie wykazując selektywności w stosunku do podjednostek receptora, dzięki czemu wykazują szerokie spektrum działania farmakologicznego. Wpływają na receptory zbudowane z podjednostek αβ, αβγ, czy αβδ. Najwyższe powinowactwo wykazują w stosunku do receptorów αβδ [19]. Modulatory receptora GABAa wywierają swe działanie poprzez wpływ na prąd jonów chlorkowych w kanale receptora, czyli przewodnictwo, częstotliwość oraz czas otwarcia kanału. Przykładowo, benzodiazepiny po przyłączeniu się do miejsca wiązania zwiększają powinowactwo GABA do receptora, jak również zwiększają częstotliwość otwierania kanału jonowego receptora. Benzodiazepiny wywierają działanie farmakologiczne tylko w obecności endogennego GABA. Steroidy neuroaktywne wydłużają czas oraz częstotliwość otwierania kanału receptora.[20]. Zwiększają powinowactwo GABA do receptora i mogą działać także niezależnie od obecności kwasu γ-aminomasłowego. Typ działania zależny jest od miejsca przyłączenia się ligandu do receptora. Po ponad 25 latach badań w przybliżeniu został poznany mechanizm oddziaływania steroidów neuroaktywnych z receptorem GABAa. Miejsce wiązania zlokalizowano w obrębie podjednostki α, przyłączenie do tej podjednostki steroidu neuroaktywnego wywołuje zmiany konformacyjne i zwiększa powinowactwo GABA do receptora. Natomiast poprzez oddziaływanie cząsteczki steroidu neuroaktywnego w przestrzeni zlokalizowanej pomiędzy podjednostkami α i β dochodzi do bezpośredniej aktywacji receptora [11, 19]. Fizjologiczne stężenie dla allopregnanolonu, zwiększające powinowactwo GABA do receptora, wynosi nmol/l. Przy stężeniu 100 μmol/l steroid może otworzyć kanał chlorkowy w nieobecności GABA [15]. Te same obserwacje poczyniono dla THP i THPDOC [8]. Ostatnio zaobserwowano wpływ podjednostki δ na łączenie się steroidów neuroaktywnych z receptorem [19]. Ani benzodiazepiny, ani steroidy neuroaktywne nie wpływają na przewodnictwo. Kierunek oraz mechanizm działania steroidów neuroaktywnych zależy m.in. od ich stężenia w tkance docelowej.

4 Przykładowo DHEA jest pozytywnym modulatorem receptora GABAa w niskim stężeniu (nmol/l) w obrębie mózgu, lub modulatorem negatywnym gdy występuje w wyższym zakresie stężeń (μmol/l) [13]. Receptory GABAa zawierające w swym składzie podjednostki α i γ są wrażliwe zarówno na pozytywną jak i negatywną modulację przez steroidy neuroaktywne z grupą hydroksylową w pozycji 3α. Jako związki aktywujące receptor GABAa wykazują działanie przeciwlękowe, uspokajające, nasenne, amnezyjne, analgetyczne, przeciwdrgawkowe oraz miorelaksacyjne. Zakres działania steroidów neuroaktywnych pokrywa się z wpływem benzodiazepin na organizm człowieka. Wymagania strukturalne steroidów neuroaktywnych dla pozytywnej modulacji receptora GABAa to grupa OH w pozycji α przy C3 i grupa OH w pozycji α/β przy C5 i C21 pierścienia A [5]. Do pozytywnych modulatorów zaliczamy więc 3α5α oraz 3α, 5β- zredukowane metabolity progesteronu (allopregnanolon, pregnanolon), dezoksykortykosteronu (DOC) (THDOC), dehydroepiandrosteronu (DHEA) (androstendion) i testosteronu [5, 10, 21]. Progesteron działa nasennie, przeciwlękowo, amnezyjnie, przeciwdrgawkowo. Steroidy neuroaktywne będące negatywnymi modulatorami receptora GABAa są odpowiedzialne za przeciwstawne działanie w stosunku do GABA i pozytywnych modulatorów, czyli powodują wystąpienie lęku, działają pobudzająco, drgawkotwórczo, zwiększają napięcie mięśni. Zalicza się tu PREGS, DHEAS [21]. Zawierają one w swej strukturze grupę OH w pozycji β przy C3 [8]. Potencjalne korzyści terapeutyczne Ostatnie doniesienia sugerują uzyskiwanie potencjalnych korzyści zdrowotnych ze stosowania steroidów neuroaktywnych w terapii stwardnienia rozsianego, padaczki, schizofrenii, depresji lub alkoholizmu. Próby kliniczne obejmują użycie prekursorów pregnanolonu, progesteronu, czy syntetycznego ganaloksonu. Uważa się, że za działanie pregnenolonu w terapii schizofrenii odpowiada jego metabolit (3α, 5α) 3 hydroksypregnan 20 on (3α, 5α THP) [10]. Przewlekłe podawanie steroidów neuroaktywnych takich jak 3α, 5α THP, czy 3α, 5α THDOC, oraz ich odstawianie przyczynia się do zwiększonej ekspresji podjednostki α4 receptora GABAa [5]. To zaś jest przyczyną niewrażliwości receptora na benzodiazepiny, zwiększonej pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego, oraz może tłumaczyć występowanie paradoksalnego efektu pobudzającego wywoływanego przez steroidy neuroaktywne działające jako pozytywne modulatory receptora GABAa. Interesujące są badania dotyczące poziomu endogennych steroidów neuroaktywnych w przebiegu uzależnienia od substancji psychoaktywnych, zastosowania egzogennych steroidów w celu złagodzenia uzależnienia, objawów abstynencyjnych. Głównym objawem uzależnienia jest przymus przyjmowania substancji psychoaktywnej, która może być, ale niekoniecznie, środkiem stosowanym w medycynie. Do środków tych zaliczamy między innymi alkohol, opioidy, kanabinoidy, środki uspakajające i hipnotyczne, kokainę, kofeinę. Chociaż już wiadomo, że długotrwała ekspozycja na morfinę czy benzodiazepiny skutkuje rozwojem tolerancji i uzależnieniem, to neurobiologiczne podstawy tych zjawisk nie są w pełni poznane. Próby wychodzenia z uzależnienia mają dwa cele: po pierwsze osiągnięcie abstynencji, po drugie długotrwałe lub ciągłe utrzymanie abstynencji, dzięki takiemu kierowaniu postępowaniem chorego, które pomoże mu uniknąć nawrotu choroby. Próby te obejmują zazwyczaj substytucję innym lekiem np. podawanie buprenorfiny w przypadku uzależnienia od morfiny czy diazepamu bądź klorazepatu w przypadku uzależnienia od innych benzodiazepin. Ostatnio bada się wpływ podawania egzogennych steroidów neuroaktywnych na przebieg uzależnienia i przebieg zespołu abstynencyjnego [2]. Główna uwaga skupiona jest na DHEA, być może ze względu na relatywnie największą jego ilość w organizmie w porównaniu z innymi steroidami neuroaktywnymi oraz na obniżanie zakończone sukcesem dążenia do zaspokojenia nałogu [2]. Istnieją doniesienia na temat roli DHEA w procesie uzależnienia oraz wychodzenia z tego stanu. Zaobserwowano zależność pomiędzy poziomem DHEAS a skutecznością leczenia z uzależnienia od kokainy. Lepsze wyniki leczenia uzyskano u pacjentów z wyższymi stężeniami endogennego DHEAS [3]. Przy stosowaniu DHEA w dawce 100 mg/dzień u pacjentów uzależnionych od heroiny, najlepsze efekty uzyskano u tych osób, które nie były uzależnione od innych substancji (kokaina, benzodiazepiny) oraz nie podejmowały wcześniej prób odstawienia heroiny. U części leczonych podawanie DHEA nie przynosiło korzyści, a wręcz przeciwnie stało się przyczyną pogarszenia stanu chorego. Należy jednak podkreślić, że badania nie uwzględniały różnic genetycznych i środowiskowych [2]. W innych badaniach zaobserwowano, że DHEAS zapobiega rowojowi uzależnienia od morfiny [22]. Perspektywy Cały czas trwają badania nad steroidami neuroaktywnymi, ze szczególnym uwzględnieniem molekularnego mechanizmu i kierunku ich działania farmakologicznego oraz zakresem stężeń fizjologicznych. Poszukuje się nowych metod analitycznych, które pozwolą na mniej czasochłonny i bardziej precyzyjny i specyficzny pomiar stężenia steroidów neuroaktywnych w tkankach i we krwi. Powyższe badania mogą w przyszłości doprowadzić do wykorzystania steroidów neuroaktywnych w praktyce klinicznej w leczeniu uzależnień i innych chorób układu nerwowego. Piśmiennictwo Maayan R i wsp. The effect of DHEA complementary treatment on heroin addicts participating in a rehabilitation program: A preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: Wilkins JN i wsp. DHEAS and POMS measures identify cocaine dependence treatment outcome. Psychoneuroendocrinology. 2005; 20: Melcangi RC, Garcia-Segura LM, Mensah-Nyagan AG. Neuroactive steroids: State of the art. And new perspectives.cell. Mol. Life Sci. 2008; 65:

5 5. Morrow AL. Recent developments in the significance and therapeutic relevance of neuroactive steroids Introduction to the special issue. Pharmacol Ther. 2007; 116: Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology. 1998; 23 (8): MacKenzie EM i wsp. The Relevance of Neuroactive Steroids in Schizophrenia, Depression, and Anxiety Disorders. Cell Mol Neurobiol. 2007; 27 (5): Dubrovsky BO. Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopatology. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005; 29: Mitchel EA i wsp. Neurosteroid modulation of GABAa receptors: Molecular determinants and significance in health and disease. Neurochem Int. 2008; 52: Porcu P i wsp. Simultaneus quantification of GABAergic 3α,5α/3α,5β neuroactive steroids in human and rat serum. Steroids. 2009; 74: Herd MB, Belleli D, Lambert JJ. Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABAa receptors. Pharmacol Ther. 2007; 116: Brambilla F i wsp. Plasma concentrations of anxiolytic neuroactive steroids in men with panic disorder. Psychiatry Research. 2005; 135: Witt ED. Puberty, hormones, and sex differences in alcohol abuse and dependence. Neurotoxicol Teracol. 2007; 29: Schumacher M. Steroid hormones and neurosteroids in normal and pathological aging of nervous system. Prog Neurobiol. 2003; 71: Smith SS. Withdrawal properties of a neuroactive steroid: implication for GABAa receptor gene regulation in the brain and anxiety behavior. Steroids. 2002; 67: Rupprecht R, Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanism of action and neuropsychopharmacological perspectives. Trends Neurosci. 1999; 22: Grobin Ach i wsp. Cortical 3α-hydroxy-5α-pregnan- 20-one levels after acute administration of Δ9- tetrahydrocannabinol, cocaine and morphine. Psychopharmacology. 2005; 179: Mohler H. Molecular regulation of cognitive functions and developmental plasticity: impact of GABAa receptors. J. Neurochem. 2007; 102: Hosie AM i wsp. Conserved site for neurosteroid modulation of GABAa receptors. Neuropharmacology. 2009; 56: Mellon SH, Griffin LD. Neurosteroids: biochemistry and clinical significance. Trends Endocrinol Metab. 2002; 13 (1): Strous RD, Maayan R, Weigman A. The relevance of neurosteroids to clinical psychiatry: From the laboratory to the bedside. Eur. Neuropsychopharmacolog. 2005; 16: Ren X i wsp. A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, prevents the development of morphine dependence and tolerance via c-fos expression linked to the extracellular signal-regulated protein kinase. Behav Brain Res 2004; 152 (2): data otrzymania pracy: r. data akceptacji do druku: r. Adres do korespondencji: mgr Agata Świerk Katedra i Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej Wydział Farmaceutyczny Warszawski Uniwersytet Medyczny Warszawa ul. Banacha 1 tel agata.swierk@poczta.fm