(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
|
|
- Szczepan Orzechowski
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/37 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/442 (06.01) A61P 1/04 (06.01) A61P 1/16 (06.01) A61P 3/04 (06.01) A61P 3/ (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 9/12 (06.01) A61P 11/00 (06.01) A61P 1/ (06.01) A61P 2/16 (06.01) A61P 2/28 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 31/00 (06.01) A61P 41/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie czwartorzędowych soli pirydyniowych jako środków naczynioprotekcyjnych (30) Pierwszeństwo: PL (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 06/43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/12 (73) Uprawniony z patentu: Pharmena SA, Łódz, PL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JERZY GĘBICKI, Łódz, PL STEFAN CHŁOPICKI, Kraków, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jadwiga Sitkowska KANCELARIA PATENTOWA Al. Komisji Edukacji Narodowej 83 m Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pewnych czwartorzędowych soli pirydyniowych do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia i/lub profilaktyki stanów lub chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI 2 ), w szczególności lecz nie wyłącznie jeśli powyższe współistnieje się z hipercholesterolemią/hipertriglicerydemią, oraz zastosowania soli pirydyniowych do stosowania doustnego w suplementacji diety. [0002] Istnieje coraz więcej dowodów na to, że dysfunkcja śródbłonka odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i rozwoju blaszki miażdżycowej. Dysfunkcja śródbłonka uzyskała ostatnio znaczenie diagnostyczne, rokownicze i terapeutyczne w miażdżycy tętnic (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 01;4: ; Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 00;1: ; Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Schillaci G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 01;4: ; Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 00;1:948-94). Klinicznie, dysfunkcja śródbłonka jest utożsamiana z upośledzeniem aktywności biologicznej NO, które diagnozuje się jako upośledzenie naczyniorozszerzającej aktywności NO. Upośledzenie aktywności biolo- gicznej NO współistnieje ze stresem oksydacyjnym (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 01;4: ) i upośledzoną produkcją śródbłonkowej PGI 2 (Kyrle PA, Minar E, Brenner B, Eichler HG, Heistinger M, Marosi L, Lechner K. Thromboxane A 2 and prostacyclin generation in the microvasculature of patients with atherosclerosis - effect of low-dose aspirin. Thromb Haemost 1989;61: ), choć systemiczny poziom PGI 2 może być podwyższony. Istotnie, wiele lat temu zaproponowano, że nadtlenki lipidów mogą promować rozwój miażdżycy przez selektywne upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI 2 i następową aktywację płytek krwi (Gryglewski RJ. Prostacyclin and atherosclerosis. TIPS 1980;1: ; Gryglewski RJ. Prostaglandins, platelets, and atherosclerosis. CRC Crit Rev Biochem 1980;7: ; Gryg- 1
3 lewski RJ, Szczeklik A. Prostacyclin and atherosclerosis - experimental and clinical approach. 1983; ). Ta hipoteza została następnie poparta dowodami doświadczalnymi. Dzisiaj wiadomo już, że upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI 2 może prowadzić do nadmiernej stymulacji receptorów TP w śródbłonku i w mięśniówce gładkiej przez TXA 2, PGH 2 albo przez inne eikozanoidy, i w następstwie tego do skurczu naczyń krwionośnych, aktywacji płytek krwi, aktywacji zapalnej śródbłonka i apoptozy śródbłonka (Chłopicki S, Gryglewski RJ. Endothelial secretory function and atherothrombosis in The Eicosanoids, chapter 23, ed. P. Curtis-Prior, John Wiley and Sons, Ltd, 04). Oznacza to, że upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI 2 może wyzwalać lub nasilać procesy zapalne i zakrzepowe w ścianie naczynia, które uważa się dzisiaj za kluczowe w rozwoju miażdżycy. [0003] Jest akceptowane, że podwyższone poziomy cholesterolu niskiej gęstości (LDL) i/lub triglicerydów (TG) stanowią poważne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic (Levine GN, Keaney JF Jr, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinical benefits and possible mechanisms. N Engl J Med 199;332:12-21). Ponadto, niski poziom w osoczu cholesterolu wysokiej gęstości (HDL) jest ważnym niezależnym czynnikiem ryzyka miażdżycy. HDL ma potencjalną zdolność zapobiegania i korygowania dysfunkcji śródbłonka poprzez zwiększanie dostępności NO i PGI 2. (Ng DS. Treating low HDL from bench to bedside. Clin Biochem 04;37:649-69; Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtoti C. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 04;: ; Calabresi L, Gomarashi M, Franceschini G. Endothelial protection by high-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 03;290: ). [0004] W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 00/409 ujawniono zastosowania terapeutyczne i kosmetyczne pochodnych nikotynamidu, 1,3-dipodstawionych soli pirydyniowych, w tym soli 1-metylonikotynamidu, (MNA + ) i 1-metylo-N'-(hydroksymetylo)nikotynamidu (MNAF + ). Podano, że związki te znajdują zastosowanie do miejscowego leczenia chorób skóry, w szczególności owrzodzenia podudzi, trądziku, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, bielactwa, a także oparzeń, oraz w gojeniu ran. Związki te wykazują także działanie pobudzające odrastanie włosów, są więc skuteczne w leczeniu różnego typu łysienia. Opisano różnego typu preparaty do miejscowego podawania tych związków na skórę lub na powierzchnie błony śluzowej, w tym szampony, maści, kremy, żele, lotiony, roztwory, spreje, etc., a także do podawania doustnego w leczeniu chorób skóry. Opisano 2
4 również działanie kosmetyczne tych związków, w szczególności działanie regenerujące i wygładzające skórę. [000] Działanie chlorku 1-metylonikotynamidu w pewnych chorobach skóry opisano również w publikacji (Gębicki J, Sysa-Jędrzejowska A, Adamus J, Woźniacka A, Rybak M, Zielonka J. 1-Methylnicotinamide: a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin. Pol J Pharmacol 03;:9-112). Zaproponowano, że związek ten ma działanie przeciwzapalne, nie wyjaśniono jednak mechanizmu takiego działania. [0006] Sól 1-metylo-3-acetylopirydyniową (MAP + ), opisano w publikacji (Takashi Sakurai, Haruo Hosoya. Charge transfer complexes of nicotinamide-adenine dinucleotide analogs and flavine mononucleotide. Biochim. Biophys. Acta 1966;112(3):39-468). [0007] W DE ujawniono, że 1-metylo-N-metylolonikotynamid jest użyteczny w leczeniu infekcji przewodu żołądkowo-jelitowego [0008] W Filetti, S. et al: "Insulin receptor down-regulation: prevention at a postreceptor site" ENDOCRINOLOGY, 8(6), 1981, ujawniono, że 1- metylonikotynoamid zapobiega zjawisku down-regulation receptorów insuliny pod wpływem insuliny. [0009] W Fukushima, Tetsuhito et al: "Possible role of 1-methylnicotinamide in the pathogenesis of Parkinson 's disease" EXPERIMENTAL AND TOXICOLOGIC PATHOLOGY, 3(6), oraz w Fukushima T et al: "Radical formation site of cerebral complex I and Parkinson's disease" JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, WILEY-LISS, US, vol. 42, no. 3, 199, pages dyskutowana jest rola 1- metylonikotynoamidu w chorobie Parkinsona. [00] Obecnie okazało się, że MAP + oraz niektóre ze związków opisanych w WO00/409, a mianowicie MNA + i MNAF +, mają unikatowe własności farmakologiczne związane z ich zdolnością do uwalniania endogennej prostacykliny (PGI 2 ) ze śródbłonka, która to własność odróżnia je od zbliżonych do nich w budowie chemicznej nikotynamidu, kwasu nikotynowego, trygoneliny i endogennych metabolitów MNA + : amidu kwasu 1-metylo-2-pirydono--karboksylowego (2-PYR) i amidu kwasu 1-metylo-4-pirydono-3-karboksylowego (4-PYR). Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że pewne związki obdarzone są zdolnością do korygowania profilu lipidowego, w szczególności obniżania poziomu LDL i/lub TG w osoczu i do podwyższania poziomu HDL w osoczu, co prowadzi do efektów przeciwmiażdżycowych. Niezależnie od działania pewnych czwartorzędowych soli piry- 3
5 dyniowych według wynalazku na profil lipoprotein, zwiększenie syntezy PGI 2 stwierdzone przez twórców niniejszego wynalazku może wykazać potencjał terapeutyczny w wielu chorobach, które omówiono poniżej, w których rolę chorobotwórczą może odgrywać dysfunkcja śródbłonka, zwiększony stres oksydacyjny i niedobór (PGI 2 ), w tym w chorobach związanych z hipercholesterolemią/hipertriglicerydemią. Krótki opis figur rysunku [0011] Fig. 1. Schemat techniki badania działania trombolitycznego leków in vivo (wg Gryglewskiego). Fig. 2. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MNA + (30 mg/kg). Fig. 3. Zmiany poziomów 6-keto-PGF 1 ( ) i TXB 2 ( ) w osoczu po dożylnym podaniu MNA + (30 mg/kg). 1 Fig. 4. Brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu nikotynamidu (30 mg/kg) lub kwasu nikotynowego (30 mg/kg). Fig.. Brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu 2-PYR (30 mg/kg) lub trygoneliny (30 mg/kg). Fig. 6. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MAP + (30 mg/kg). Fig. 7. Zmiany poziomów 6-keto-PGF 1 ( ) i TXB 2 ( ) w osoczu po dożylnym podaniu MAP + (30 mg/kg). Fig. 8. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MNAF + (30 mg/kg). 2 Fig. 9. Brak wpływu MNA + na agregację płytek krwi wywołaną przez kolagen (1 mg/ml). Fig. Brak wypływu MNA + na aktywację neutrofili wywołaną przez lateks. [0012] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania czwartorzędowych soli pirydyniowych o wzorze I: 4
6 O + N R CH 3 X - I w którym R oznacza NH 2 lub CH 3, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia lub profilaktyki stanów lub chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI 2 ), przy czym wspomniane stan lub choroba wybrane są z następujących: - miażdżyca tętnic; - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwien- nym epizodem mózgowym lub miażdżycą kończyn, w tym zakrzepowozarostowym zapaleniem tętnic; - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył; - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty; lub - grupa składająca się z następujących: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-Leventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby, pierwotna amyloidoza.
7 [0013] Szczególnie korzystnym działaniem związków jest ich działanie śródbłonkowe związane z uwolnieniem PGI 2 skutkiem czego związki te mogą poprawiać perfuzję tkankową, działać przeciwzakrzepowo, trombolitycznie, przeciwmiażdżycowo, oraz działać ochronne na śluzówkę żołądka i przewodu pokarmowego. [0014] Zaletę wynalazku stanowi fakt, że działaniu trombolitycznemu związków o wzorze I nie towarzyszy działanie hipotensyjne. [001] W jednym wykonaniu wynalazku, stanem lub chorobą jest miażdżyca tętnic dotycząca jakiegokolwiek łożyska naczyniowego, w tym stabilna choroba wieńcowa, niedokrwienny epizod mózgowy lub miażdżyca kończyn, w tym choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic. [0016] W innym wykonaniu wynalazku, stan lub choroba jest wybrany z grupy czynników ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów, i tolerancja na nitraty [0017] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, stanem lub chorobą jest dyslipidemia, w szczególności hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, zwłaszcza w połączeniu z niskim poziomem HDL. [0018] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, stanem lub chorobą jest zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył. [0019] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, stan lub choroba są wybrane z następującej grupy: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina- Leventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekła choroba wątroby i pierwotna amyloidoza. [00] Korzystne jest także zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. [0021] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, wspomnianym stanem lub chorobą jest przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. 6
8 [0022] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, wspomnianym stanem lub chorobą jest przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD). [0023] W drugim aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania czwartorzędowych soli pirydyniowych o wzorze I: O + N R CH 3 X - I w którym R oznacza NH 2, CH 3 lub N(H)CH 2 OH, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia lub profilaktyki stanów lub chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI 2 ), przy czym wspomniane stan lub choroba wybrane są z następujących: - miażdżyca tętnic; 1 - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowozarostowym zapaleniem tętnic; - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; - zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył; - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty; lub 2 - grupa składająca się z następujących: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-Leventhala, zespół bezdechu śródsenne- 7
9 go, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby, i pierwotna amyloidoza. [0024] Wspomniany lek może być w postaci odpowiedniej do dowolnej drogi podawania, takiej jak droga doustna, pozajelitowa, donosowa lub wziewna. Droga po- dawania będzie oczywiście zależeć od konkretnego leczonego stanu lub choroby. [002] W przypadku leku przeznaczonego do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), korzystnie będzie ona miała postać odpowiednią do podawania wziewnego drogą inhalacji. 1 [0026] Jak zdefiniowano powyżej, X może być dowolnym fizjologicznie odpo- wiednim przeciwjonem. Tak więc związki o wzorze (I) mogą być pochodnymi każdego fizjologicznie dopuszczalnego kwasu, tak organicznego jak i nieorganicznego. Odpowiednie sole kwasów nieorganicznych to, na przykład, chlorek, bromek, jodek i węglan; odpowiednimi solami kwasów organicznych mogą być sole kwasów monodi- i tri-c karboksylowych, na przykład octan, benzoesan, salicylan, hydroksy- octan, mleczan, malonian i cytrynian. Korzystnymi solami są chlorki, benzoesany, salicylany, octany, cytryniany i mleczany; szczególnie korzystnie chlorki. [0027] Szczególnymi związkami o wzorze (I) są sole 1-metylonikotynamidu (MNA + ), sole 1-metylo-3-acetylopirydyniowe (MAP + ) i sole 1-metylo-N -(hydroksymetylo)nikotynamidu (MNAF + ). [0028] Sole pirydyniowe o wzorze I mogą być także podawane drogą pozajelitową, w formie wstrzyknięć, w tym wstrzyknięć podskórnych, dożylnych, oraz wlewów. [0029] Inne możliwe drogi podawania sole pirydyniowych o wzorze I to droga wziewna, donosowa i doodbytnicza. 2 [0030] W każdym przypadku droga podawania będzie oczywiście zależeć od kon- kretnego leczonej stanu lub choroby. [0031] Na przykład, w przypadku leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), sole pirydyniowe będą korzystnie podawane w postaci odpowiedniej do podawania wziewnego drogą inhalacji. 30 [0032] Dobowe dawki soli pirydyniowych o wzorze I mogą być zawarte w zakresie do 00 mg i mogą być podawane w dawkach pojedynczych lub podzielonych. [0033] Wynalazek niniejszy dostarcza ponadto zastosowania soli pirydyniowych o wzorze I takim jak zdefiniowano powyżej, do wytwarzania środka przeznaczenia żywieniowego do ochrony naczyń krwionośnych u ssaków w stanach lub chorobach 8
10 związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI 2 ), przy czym stan lub choroba są wybrane z następujących: - miażdżyca tętnic; - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwien- nym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowozarostowym zapaleniem tętnic; - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowozatorową tętnic; lub - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty. [0034] Stanem lub chorobą, w których może być podawany środek żywieniowy jest miażdżyca tętnic, w szczególności u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennymi epizodami mózgowymi lub zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic. [003] Stanem lub chorobą, w których może być podawany środek żywieniowy może być także czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrany z grupy składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty. [0036] Wspomnianym stanem lub chorobą, w których może być podawany środek żywieniowy, jest dyslipidemia, w szczególności hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, zwłaszcza w połączeniu z niskim poziomem HDL. 30 [0037] Stanem lub chorobą, w których może być podawany środek żywieniowy jest również zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych i powlekanych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył. 9
11 [0038] Szczególnym solami pirydyniowymi o wzorze I do stosowania w środku żywieniowym są związki, w których R oznacza grupę CH 3. [0039] Szczególnymi solami pirydyniowymi o wzorze I do stosowania w środku żywieniowym są związki, w których R oznacza grupę NH 2. [0040] Szczególnymi solami pirydyniowymi o wzorze I do stosowania w środku żywieniowym są związki, w których R oznacza grupę N(H)CH 2 OH. [0041] Środki żywieniowe mogą mieć postać odpowiednią do spożywania doustnego, taką jak tabletki, kapsułki, roztwory i zawiesiny do picia, i tym podobne, typową i znaną w technice farmaceutycznej i wytworzoną zgodnie ze znanymi technikami i z zastosowaniem typowych nośników i substancji pomocniczych. [0042] Korzystnie środek żywieniowy może zawierać co najmniej % wagowych soli pirydyniowej o wzorze I. [0043] Wynalazek został poniżej zilustrowany za pomocą przykładów, które pokazują działanie farmakologiczne soli pirydyniowych. 1 Przykład I Czynność trombolityczna 2 30 [0044] Czynność trombolityczną czwartorzędowych soli pirydyniowych badano oryginalną metodą opisaną przez Gryglewskiego i współpr., (Gryglewski RJ, Korbut R, Ocetkiewicz A, Stachura J. In vivo method for quantitation for anti-platelet potency of drugs. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1978;302:2-30), przedstawioną schematycznie na Fig. 1. [004] Szczury Wistar, wagi około g, uśpiono (tiopental 9 mg/kg i.p.) i heparynowano (niefrakcjonowana heparyna 800 jed./kg i.v.). Ciśnienie tętnicze krwi mierzono w kaniulowanej prawej tętnicy szyjnej, i wykonano krążenie pozaustrojowe między lewą tętnicą szyjną a lewą tętnicą jarzmową. Krew tętnicza w krążeniu pozaustrojowym omywała z szybkością 1. ml min -1 pasek kolagenu wycięty ze ścięgna Achillesa królika, którego wagę monitorowano w sposób ciągły za pomocą auksotonicznego przekaźnika Harvarda. [0046] Podczas początkowych -30 minut superfuzji przyrost wagi paska spowodowany osadzeniem się bogatego w płytki zakrzepu wyniósł 80-1 mg i następnie pozostał niezmieniony w kontrolowanych warunkach przez kolejne 3- godzin. Detekcja odpowiedzi trombolitycznej następowała na podstawie spadku wagi zakrzepu. Monitorowano także tętnicze ciśnienie krwi, model ten pozwala więc na badanie działania trombolitycznego i hipotensyjnego związku (Fig. 1).
12 [0047] Analiza odpowiedzi trombolitycznej w tym układzie doświadczalnym była uzupełniana przez pomiar poziomu 6-keto-PGF 1, TXB 2 i PGE 2 w osoczu krwi tętniczej. W tym celu do eppendorfek z indometacyną i EDTA (stężenia końcowe odpowiednio M, 1 mm) pobierano próbki krwi (00 l) [0048] Następnie próbki krwi były wirowane przez minut przy 00 x g. Probki przetrzymywano w temperaturze -70 C. Poziomy prostanoidów oznaczano stosując dostępne komercyjnie kity ELISA (Cayman Chemical Co, Ann Arbor, MI). [0049] Dożylne podanie MNA + (3-30 mg/kg) wywoływało zależną od dawki odpowiedź trombolityczną u szczurów rasy Wistar z krążeniem pozaustrojowym. Maksymalną odpowiedź trombolityczną obserwowano przy dawce 30 mg/kg. Jednorazowe wstrzyknięcie 30 mg/kg MNA + wywoływało długotrwałą odpowiedź trombolityczną, która osiągała swoje plateau na poziomie 42 4 % i pozostawała na podobnym poziomie przez 2-3 godziny doświadczenia. W przeciwieństwie do MNA +, ani nikotynamid ani kwas nikotynowy ani trygonelina, ani też 2-PYR (endogenny metabolit MNA +), każdy w dawce 30 mg/kg, nie wywoływały znaczącej odpowiedzi trombolitycznej. Odpowiedzi wywołane przez nikotynamid i kwas nikotynowy były krótkotrwałe (krótsze niż 1- minut) i ich maksimum wynosiło odpowiednio zaledwie 9 0,6 % i 0,9 %. Trygonelina nie wywoływała żadnej odpowiedzi, a odpowiedź wywołana przez 2-PYR była również niewielka (< %) i przejściowa (krócej niż 1 min). Siła odpowiedzi trombolitycznej wywoływanej przez MNA +, nikotynamid i kwas nikotynowy i czas trwania tej odpowiedzi korelowały z uwalnianiem 6-keto- PGF 1α do krwi tętniczej przez te związki. Wstrzyknięcie MNA + (30 mg/kg) wywoływało znaczący wzrost poziomu 6-keto-PGF 1α już po 1 minutach (z poziomu 4 7 do pg/ml), który następnie utrzymywał się na plateau około 400 pg/ml co najmniej przez godzinę. Z drugiej strony ani poziom TXB 2 ani poziom PGE 2 nie zmieniały się znacząco pod wpływem MNA +. Niewielki wzrost TXB 2 był zależny od czasu doświadczania i obserwowany również po wstrzyknięciu soli fizjologicznej. Poziomy 6-keto-PGF 1α nie zwiększały się po wstrzyknięciu nikotynamidu lub kwasu nikotynowego (oba związki w dawce 30 mg/kg). [000] W obecności indometacyny ( mg/kg) odpowiedź trombolityczna wywołana przez MNA + była zniesiona, podobnie jak wywołany przez MNA + wzrost poziomu 6- keto-pgf 1α. Ważne jest, że odpowiedź trombolityczna wywołana przez MNA + (30 mg/kg) nie była związana ze spadkiem ciśnienia tętniczego krwi. In vitro, wywołana przez kolagen agregacja płytek krwi w bogatopłytkowym osoczu nie była hamowana przez MNA + nawet w stężeniu mm, co wyklucza możliwość aby rozbicie bogatego w płytki skrzepu obserwowane in vivo wynikało z bezpośredniego działa- 11
13 nia MNA + na płytki krwi. Ponadto, MNA + (1 mm) pozbawione jest również działania hamującego aktywność neutrofili aktywowanych przez lateks, co sugeruje jego selektywność śródbłonkową. 1 [001] Na Fig. 2 przedstawiono zapisy odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez MNA + (30 mg/kg), a na Fig. 3 towarzyszący temu działaniu wzrost poziomu 6-keto-PGF 1α (stabilnego metabolitu PGI 2 ). Nikotynamid, kwas nikotynowy (Fig. 4), trygonelina i 2-PYR (Fig. ) nie wykazywały znaczącego działania trombolitycznego. Jednakże działanie trombolitycznie porównywalne do tego wywoływanego przez MNA + wykazywały MAP + i MNAF + (30 mg/kg) (Fig. 6 i Fig. 8). Działanie trombolityczne MAP +, podobnie jak w przypadku MNA + związane było z uwolnieniem PGI 2 (Fig. 7). MNA + ( mg/kg) nie ma działania hipotensyjnego. Fig. 9 i Fig. przedstawiają odpowiednio brak bezpośredniego działania MNA + na aktywację płytek krwi i aktywację neutrofili. Agregacja płytek krwi wywołana przez kolagen zależy od aktywacji szlaku COX-1 - TXA 2 i była znoszona przez aspirynę, a wzrost chemiluminescencji neutrofili aktywowanych przez lateks zależy od aktywacji NAD- PH oksydazy i był hamowany przez DPI i apocyninę. Przykład II Efekt antyaterogenny u pacjentów [001] Działanie antyaterogenne MNA+ badano na 1 pacjentach z dyslipidemią. [002] Kryteria naboru były następujące: wysoki poziom TG ( mg/dl) i niski poziom HDL ( 3 mg/dl dla mężczyzn, ( 4 mg/dl dla kobiet). Średni wiek pacjentów wynosił 61,4 (zakres 4-81 lat). [004] Pacjentom podawano MNA+ przez 2 tygodnie. MNA+ podawano doustnie, trzy razy dziennie, jedna kapsułka (30 mg MNA+) po posiłku [00] Mierzono poziomy TC, TG, HDL w osoczu w punkcie startowym i po 2 tygodniach terapii. Poziom LDL mierzono w tych przypadkach w których było to możliwe (ze względu na wysoki poziom TG). [006] Stwierdzono, że MNA+ obniżał poziomy TC (267,0 vs 22,1 mg/dl) (-1,7%) i TG (472,6 vs 249,9 mg/dl) (-47,1%) między pomiarami w punkcie startowym i po 2 tygodniach terapii. Po 2 tygodniach terapii zaobserwowano także wzrost poziomu HDL (39,2 vs 3, mg/dl) (36,2%). Zaobserwowano znaczące obniżenie stosunku TG/HDL (13,9 vs,8). 12
14 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie czwartorzędowych soli pirydyniowych o wzorze I: O + N R CH 3 X - I w którym R oznacza NH 2 lub CH 3, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia lub profilaktyki w stanach lub chorobach związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny PGI 2, przy czym wspomniane stan lub choroba wybrane są z następujących: - miażdżyca tętnic; - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic; - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowozatorową żył; - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty; lub - grupa składająca się z następujących: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-Leventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, 13
15 przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby, i pierwotna amyloidoza. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest miażdżyca tętnic Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stan lub choroba są wybrane z grupy czynników ryzyka miażdżycy tętnic składającej się z następujących: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów, i tolerancja na nitraty.. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest dyslipidemia, w szczególności hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, zwłaszcza w połączeniu z niskim poziomem HDL. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stan lub choroba są wybrane z grupy składającej się z następujących: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-Leventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby, pierwotna amyloidoza. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym stanem lub chorobą jest przewlekła obturacyjna choroba płuc. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym stanem lub chorobą jest przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby.. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym stanem lub chorobą jest choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. 14
16 11. Zastosowanie według zastrz. 1 do, w którym środek naczynioprotekcyjny jest w postaci do podawania doustnego. 12. Zastosowanie według zastrz. 1 do, w którym środek naczynioprotekcyjny jest w postaci do podawania pozajelitowego. 13. Zastosowanie według zastrz. 1 do, w którym środek naczynioprotekcyjny jest w postaci do podawania wziewnego drogą inhalacji. 14. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest przewlekła obturacyjna choroba płuc i środek naczynioprotekcyjny jest w postaci do podawania wziewnego. 1. Zastosowanie według zastrz. 1 do 14, w którym R oznacza grupę CH Zastosowanie według zastrz. 1 do 14, w którym R oznacza grupę NH Zastosowanie według zastrz. 1, w którym czwartorzędową solą pirydyniową jest sól 1-metylonikotynamidu, a stanem lub chorobą jest hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, lub niski poziom HDL Zastosowanie soli pirydyniowych o wzorze I: O + N R CH 3 X - I w którym R oznacza grupę NH 2, CH 3, lub N(H)CH 2 OH, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia lub profilaktyki w stanach lub chorobach związanych z dysfunkcją śródbłon- ka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny PGI 2, przy czym wspomniane stan lub choroba wybrane są z następujących: - miażdżyca tętnic; 2 - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwien- nym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowozarostowym zapaleniem tętnic; - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; 1
17 - zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowozatorową żył; 1 - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty; lub - grupa składająca się z następujących: przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), stan przedrzucawkowy - rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-Leventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekła choroba wątroby, zwłaszcza wirusowe zapalenie wątroby, i pierwotna amyloidoza. 19. Zastosowanie soli pirydyniowych o wzorze I: O + N R CH 3 X - I 2 w którym R oznacza grupę NH 2, CH 3, lub N(H)CH 2 OH, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka przeznaczenia żywieniowego do ochrony naczyń krwionośnych u ssaków w stanach lub chorobach związanych z związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i/lub niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI 2 ), przy czym wspomniane stan lub choroba wybrane są z następujących: - miażdżyca tętnic; - miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną choroba wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowozarostowym zapaleniem tętnic; 30 - hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub niski poziom HDL; 16
18 - zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowozatorową żył; lub 1 - czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybrane z grupy składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów i tolerancja na nitraty.. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym stanem lub chorobą jest miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą tętnic kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic. 21. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym stan lub choroba jest wybrany z grupy czynników ryzyka miażdżycy tętnic składającej się z następujących: nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów, i tolerancja na nitraty. 22. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym stanem lub chorobą jest dyslipidemia, w szczególności hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia, zwłaszcza w połączeniu z niskim poziomem HDL Zastosowanie według zastrz. 19, w którym stanem lub chorobą jest zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył. 24. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym niewydolność śródbłonkowej syntezy prostacykliny jest związana z wiekiem. 2. Zastosowanie według zastrz. 19 do 24, w którym R oznacza CH Zastosowanie według zastrz. 19 do 24, w którym R oznacza NH Zastosowanie według zastrz. 19 do 24, w którym R oznacza N(H)CH 2 OH. 28. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym czwartorzędową solą pirydyniową jest sól 1-metylonikotynamidu, a stanem lub chorobą jest hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, lub niski poziom HDL. 17
19 Rysunek Fig. 1. Schemat metody detekcji działania trombolitycznego leków in vivo na szczurach (wg. Gryglewskiego i współpr.)
20 Fig. 2. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MNA + (30 mg/kg) Fig. 3. Zmiany poziomów 6-keto-PGF 1 ( ) i TXB 2 ( ) w osoczu po dożylnym podaniu MNA + (30 mg/kg) Czas po podaniu MNA + (min)
21 Fig. 4. Brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu nikotynamidu (30 mg/kg) lub kwasu nikotynowego (30 mg/kg) nikotynamid (30 mg/kg) kwas nikotynowy (30 mg/kg)
22 Fig.. Brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu 2-PYR (30 mg/kg) lub trygoneliny (30 mg/kg) trygonelina (30 mg/kg)
23 Fig. 6. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MAP + (30 mg/kg) Fig. 7. Zmiany poziomu 6-keto-PGF 1 ( ) i TXB 2 ( ) w osoczu po dożylnym podaniu MAP + (30 mg/kg) Czas po podaniu MAP + (min)
24 Fig. 8. Zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie MNAF + (30 mg/kg)
25 Fig. 9. Brak wpływu MNA + na agregację płytek krwi wywołaną przez kolagen (1 mg/ml) Agregacja płytek (% odpowiedzi kontrolnej) aspiryna kwas nikotynowy nikotynamid Fig. Brak wypływu MNA + na aktywację neutrofili wywołaną przez lateks Chemoluminescencja neutrofili wywołana przez lateks (% odpowiedzi kontrolnej) Apocynina
Ocena ryzyka sercowo naczyniowego w praktyce Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu
Ocena ryzyka sercowo naczyniowego w praktyce Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu 2018-03-15 Czym jest ryzyko sercowo naczyniowe? Ryzyko sercowo-naczyniowe to
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2124946. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 25.02.2008 08719457.
RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP 2124946 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 2.02.08 0871947.7 (97) udzieleniu
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1773451 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2005 05761294.7 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4745 (2006.01)
Bardziej szczegółowoNitraty -nitrogliceryna
Nitraty -nitrogliceryna Poniżej wpis dotyczący nitrogliceryny. - jest trójazotanem glicerolu. Nitrogliceryna podawana w dożylnym wlewie: - zaczyna działać po 1-2 minutach od rozpoczęcia jej podawania,
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1658064 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.6 (51) Int. Cl. A61K31/37 (2006.01)
Bardziej szczegółowoKwasy tłuszczowe EPA i DHA omega-3 są niezbędne dla zdrowia serca i układu krążenia.
Kwasy tłuszczowe EPA i DHA omega-3 są niezbędne dla zdrowia serca i układu krążenia. Kwasy tłuszczowe omega-3 jak pokazują wyniki wielu światowych badań klinicznych i epidemiologicznych na ludziach, są
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.2 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/17 (2006.01)
Bardziej szczegółowoCHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ. www.california-fitness.pl www.calivita.com
CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ Co to jest cholesterol? Nierozpuszczalna w wodzie substancja, która: jest składnikiem strukturalnym wszystkich błon komórkowych i śródkomórkowych wchodzi w
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2300459. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.2009 09772333.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2049 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.09 09772333.2 (97)
Bardziej szczegółowoTrienyl. - kwas alfa-iinolenowy (C 18:3) - kwas eikozapentaenowy (EPA, C 20:3) - kwas dokozaheksaenowy (DCHA, C 22:6)
Trienyl - kwas alfa-iinolenowy (C 18:3) - kwas eikozapentaenowy (EPA, C 20:3) - kwas dokozaheksaenowy (DCHA, C 22:6) Stosowany w leczeniu przeciwmiażdżycowym i w profilaktyce chorób naczyniowych serca
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1886669 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.08.2007 07113670.9
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1711158 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.11.2004 04806793.8
Bardziej szczegółowoDługotrwały niedobór witaminy C (hipoascorbemia) powoduje miażdżycę oraz osadzanie się lipoproteiny(a) w naczyniach krwionośnych transgenicznych myszy
Długotrwały niedobór witaminy C (hipoascorbemia) powoduje miażdżycę oraz osadzanie się lipoproteiny(a) w naczyniach krwionośnych transgenicznych myszy Nowa publikacja Instytutu Medycyny Komórkowej dr Ratha
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1737439 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31.03.2005 05731707.5
Bardziej szczegółowowww.polfawarszawa.pl ul. Karolkowa 22/24, 01-207 Warszawa, tel. (0-22) 691 39 00, fax (0-22) 691 38 27
Polfa Warszawa S.A. dziękuje Pani doc. dr hab. Idalii Cybulskiej wieloletniemu lekarzowi Instytutu Kardiologii w Aninie za pomoc w opracowaniu niniejszego materiału. ul. Karolkowa 22/24, 01-207 Warszawa,
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1968711 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.01.2007 07712641.5
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1648484 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.06.04 047366.4 (97)
Bardziej szczegółowoAneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta
Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta Uwaga: Niniejsze zmiany do streszczenia charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta są wersją obowiązującą
Bardziej szczegółowoDoustne środki antykoncepcyjne a ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Dr hab. Jacek Golański Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Doustne środki antykoncepcyjne a ryzyko wystąpienia zakrzepicy Dr hab. Jacek Golański Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Uniwersytet Medyczny w Łodzi Żylna choroba zakrzepowozatorowa (ŻChZZ) stanowi ważny
Bardziej szczegółowoW badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survivat Study), oceniano wpływ symwastatyny na całkowitą śmiertelność u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową i z wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego
Bardziej szczegółowoAneks I Wnioski naukowe i podstawy zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedstawione przez Europejską Agencję Leków
Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedstawione przez Europejską Agencję Leków 1 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej kwasu nikotynowego/laropiprantu
Bardziej szczegółowoAneks III. Zmiany w odpowiednich punktach skróconej charakterystyki produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta.
Aneks III Zmiany w odpowiednich punktach skróconej charakterystyki produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta. Uwaga: Niniejsze zmiany w odpowiednich punktach skróconej charakterystyki produktu leczniczego
Bardziej szczegółowoCIBA-GEIGY Sintrom 4
CIBA-GEIGY Sintrom 4 Sintrom 4 Substancja czynna: 3-[a-(4-nitrofenylo-)-0- -acetyloetylo]-4-hydroksykumaryna /=acenocoumarol/. Tabletki 4 mg. Sintrom działa szybko i jest wydalany w krótkim okresie czasu.
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1680075 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.10.2004
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2179743 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.07.2009 09460028.5 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/18 (2006.01)
Bardziej szczegółowoCMC/2015/03/WJ/03. Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca
CMC/2015/03/WJ/03 Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca Dane pacjenta Imię:... Nazwisko:... PESEL:... Rozpoznane choroby: Nadciśnienie tętnicze Choroba wieńcowa Przebyty zawał
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1663252 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 10.09.2004 04786930.0
Bardziej szczegółowoStosowanie preparatu BioCardine900 u chorych. z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń
Jan Z. Peruga, Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń wieńcowych II Katedra Kardiologii Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 1 Jednym
Bardziej szczegółowoFlawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny
Flavopharma. Studium przypadku spółki spin-off. Flawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny Tomasz Przygodzki Pomysł (analiza rynku) Projekt B+R Próba komercjalizacji rezultatów
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 188998 (21 ) Numer zgłoszenia: 333174 (22) Data zgłoszenia: 23.10.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Bardziej szczegółowoAktywność sportowa po zawale serca
Aktywność sportowa po zawale serca Czy i jaki wysiłek fizyczny jest zalecany? O prozdrowotnych aspektach wysiłku fizycznego wiadomo już od dawna. Wysiłek fizyczny o charakterze aerobowym (dynamiczne ćwiczenia
Bardziej szczegółowoW Polsce ok. 6-7% ciąż kończy się przedwczesnymi porodami, a 20-25% z nich związane jest z chorobą łożyska.
W Polsce ok. 6-7% ciąż kończy się przedwczesnymi porodami, a 20-25% z nich związane jest z chorobą łożyska. Dzięki wczesnej diagnostyce możemy wykryć 94% takich przypadków i podjąć leczenie, zapobiegając
Bardziej szczegółowoSEMINARIUM 2 15. 10. 2015
SEMINARIUM 2 15. 10. 2015 Od tłuszczu pokarmowego do lipoprotein osocza, metabolizm, budowa cząsteczek lipoprotein, apolipoproteiny, znaczenie biologiczne, enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein,
Bardziej szczegółowoZałącznik nr 1 do zarządzenia Nr 53/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program profilaktyki chorób układu krążenia
Program profilaktyki chorób układu krążenia 1 I. UZASADNIENIE CELOWOŚCI WDROŻENIA PROGRAMU PROFILAKTYKI CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA, zwanego dalej Programem. 1. Opis problemu zdrowotnego. Choroby układu krążenia
Bardziej szczegółowoZAPROSZENIE NA BADANIA PROFILAKTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PODSTAWOWEJ OPIEKI ZDROWOTNEJ ( )
ZAPROSZENIE NA BADANIA PROFILAKTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PODSTAWOWEJ OPIEKI ZDROWOTNEJ (2015-08-03) PROFILAKTYKA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA ADRESACI - Osoby zadeklarowane do lekarza POZ, w wieku 35, 40, 45,
Bardziej szczegółowoMateriały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego
Materiały edukacyjne Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Klasyfikacja ciśnienia tętniczego (mmhg) (wg. ESH/ESC )
Bardziej szczegółowoNazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia.
Załącznik nr 10 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 roku Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny:
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 223771 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.12.08 0886773.1 (13) (1) T3 Int.Cl. A47L 1/42 (06.01) Urząd
Bardziej szczegółowoPROGRAM PROFILAKTYKI I WCZESNEGO WYKRYWANIA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA
PROGRAM PROFILAKTYKI I WCZESNEGO WYKRYWANIA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA - 2006 1. UZASADNIENIE POTRZEBY PROGRAMU Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów w Polsce i na świecie. Umieralność z tego
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1747298 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.7 (51) Int. Cl. C22C14/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowoSpis treści. Przedmowa Badanie pacjenta z chorobami sercowo-naczyniowymi... 13
Spis treści Przedmowa................ 11 1. Badanie pacjenta z chorobami sercowo-naczyniowymi.................. 13 Najważniejsze problemy diagnostyczne....... 13 Ból w klatce piersiowej........... 14 Ostry
Bardziej szczegółowoLP Panel tarczycowy 1. TSH 2. Ft3 3. Ft4 4. Anty TPo 5. Anty Tg. W przypadku występowania alergii pokarmowych lub wziewnych
Proszę o wykonanie następujących badań laboratoryjnych (z krwi), na część z nich można uzyskać skierowanie od lekarza*: Dodatkowo: Badania podstawowe: W przypadku podejrzenia nieprawidłowej pracy tarczycy
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1799953 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.08.2005 05770398.5
Bardziej szczegółowoLeczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014
Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014 Leki przeciwpłytkowe (ASA, clopidogrel) Leki przeciwzakrzepowe (heparyna, warfin, acenocumarol) Leki trombolityczne
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1787644 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 07.11.2006 06123574.3
Bardziej szczegółowoNADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY
NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY Poradnik dla pacjenta i jego rodziny Konsultacja: prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong CO TO JEST ZESPÓŁ METABOLICZNY Nadciśnienie tętnicze (inaczej podwyższone ciśnienie
Bardziej szczegółowoOrganizacje pozarządowe w diabetologii: realne problemy pacjentów. problem z postrzeganiem cukrzycy typu 2 POLSKIE STOWARZYSZENIE DIABETYKÓW
POLSKIE STOWARZYSZENIE DIABETYKÓW Organizacje pozarządowe w diabetologii: realne problemy pacjentów problem z postrzeganiem cukrzycy typu 2 Małgorzata Marszałek POSTRZEGANIE CUKRZYCY TYPU 2 Łagodniejszy,
Bardziej szczegółowoAneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej.
Aneks II Zmiany dotyczące odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz ulotki dla pacjenta przedstawione przez Europejską Agencję Leków (EMA) Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja. Rok akademicki 2018/ Semestr V
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja Rok akademicki 2018/2019 - Semestr V Środa 16:15 17:45 ul. Medyczna 9, sala A Data Temat: Prowadzący:
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne Rok akademicki 2017/2018 - Semestr V Środa 15:45 17:15 ul. Medyczna 9, sala A
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2224595 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 10.02.2010 10001353.1 (13) (51) T3 Int.Cl. H03K 17/96 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)187292
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)187292 (21) Numer zgłoszenia: 327923 (22) Data zgłoszenia: 17.02.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1680966 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.10.2004 04791390.0 (13) T3 (51) Int. Cl. A23L1/172 A23P1/08
Bardziej szczegółowoMolekularne i komórkowe podstawy treningu zdrowotnego u ludzi chorych na problemy sercowo-naczyniowe.
Molekularne i komórkowe podstawy treningu zdrowotnego u ludzi chorych na problemy sercowo-naczyniowe. Przewlekła hiperglikemia wiąże sięz uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów:
Bardziej szczegółowoRutacid. Hydrotalcyt, 500 mg
Leki stosowane przy nadkwaśności, zobojętniają nadmiar kwasu żołądkowego, wydzielanego przez komórki okładzinowe, znajdujące się w dnie i trzonie żołądka. Przyjmowane w zalecanych dawkach, sprawiają, że
Bardziej szczegółowoLiofilizowany ocet jabłkowy 80% (±5%), mikronizowany błonnik jabłkowy 20% (±5%), celulozowa otoczka kapsułki.
Suplement diety Składniki: Liofilizowany ocet jabłkowy 80% (±5%), mikronizowany błonnik jabłkowy 20% (±5%), celulozowa otoczka kapsułki. Przechowywanie: W miejscu niedostępnym dla małych dzieci. Przechowywać
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1854925 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.12.2005 05826699.0 (13) (51) T3 Int.Cl. E03D 1/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowoWIEDZA. K_W01 Zna definicje, cele i metody żywienia klinicznego oraz sposoby oceny odżywienia w oparciu o metody kliniczne.
Opis zakładanych efektów kształcenia na studiach podyplomowych Nazwa studiów: Żywienie kliniczne Typ studiów: doskonalące Symbol Efekty kształcenia dla studiów podyplomowych WIEDZA K_W01 Zna definicje,
Bardziej szczegółowoPROGRAM STUDIÓW PODYPLOMOWYCH ŻYWIENIE KLINICZNE
1. Ramowe treści kształcenia PROGRAM STUDIÓW PODYPLOMOWYCH ŻYWIENIE KLINICZNE L.p. DATA TEMAT ZAJĘĆ LICZBA GODZIN: FORMA ZALI- CZENIA PUNKTY ECTS 1. 2. 22.09.2012 23.09.2012 20.10.2012 21.10.2012 Żywienie
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1697 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.02.2006 06290329.9 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/ A61P9/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowo2. Praktyczne aspekty komunikacji: pielęgniarka pacjent Józef Skrzypczak Pytania sprawdzające Piśmiennictwo... 35
SPIS TREŚCI CZĘŚĆ I Zagadnienia ogólne... 15 1. Reakcje pacjenta wynikające z hospitalizacji Bogusław Stelcer... 17 1.1. Pacjent w szpitalu... 17 1.2. Specyfika leczenia szpitalnego... 21 1.3. Stres szpitalny
Bardziej szczegółowoBUDUJEMY ZDROWIE POLAKÓW, AKTYWUJĄC GENOM CZŁOWIEKA. NASZĄ PASJĄ JEST ZDROWIE, NASZĄ INSPIRACJĄ SĄ LUDZIE PRODUCENT:
1 Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (nnkt) EPA + DHA omega-3 chronią organizm człowieka przed chorobą zatorowo-zakrzepową, stanami zapalnymi i miażdżycą. NASZĄ PASJĄ JEST ZDROWIE, NASZĄ INSPIRACJĄ
Bardziej szczegółowoZAKŁAD DIAGNOSTYKI LABORATORYJNEJ I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ WIEKU ROZOJOWEGO AM W WARSZAWIE.
ZAKŁAD DIAGNOSTYKI LABORATORYJNEJ I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ WIEKU ROZOJOWEGO AKADEMII MEDYCZNEJ W WARSZAWIE. ZAKŁAD DIAGNOSTYKI LABORATOTORYJNEJ WYDZIAŁU NAUKI O ZDROWIU AKADEMII MEDYCZNEJ W WARSZAWIE Przykładowe
Bardziej szczegółowoSpis treści. Autorzy... Przedmowa... 1. Wprowadzenie. Historia i idea biofarmacji... 1 Małgorzata Sznitowska, Roman Kaliszan
Autorzy... Przedmowa... iii v 1. Wprowadzenie. Historia i idea biofarmacji... 1 Małgorzata Sznitowska, Roman Kaliszan 2. Losy leku w ustroju LADME... 7 Michał J. Markuszewski, Roman Kaliszan 1. Wstęp...
Bardziej szczegółowoPL 218602 B1. HEPENDO SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Kraków, PL 01.09.2008 BUP 18/08
PL 218602 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 218602 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 381864 (22) Data zgłoszenia: 28.02.2007 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowoPL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204536 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 354698 (22) Data zgłoszenia: 24.06.2002 (51) Int.Cl. A61K 38/38 (2006.01)
Bardziej szczegółowoLECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2
załącznik nr 11 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia.
Bardziej szczegółowoPODSTAWY PRAWNE. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 sierpnia 2016r. zmieniające rozporządzenie w sprawie recept lekarskich
LEKI 75+ PODSTAWY PRAWNE Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 sierpnia 2016r. zmieniające rozporządzenie w sprawie recept lekarskich Resort zdrowia opublikował zmiany w wykazie leków refundowanych,
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1586320 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.02.2005 05472001.6 (51) Int. Cl. A61K31/435 (2006.01)
Bardziej szczegółowoASMAG FORTE 34 mg jonów magnezu, tabletki Magnesii hydroaspartas
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika ASMAG FORTE 34 mg jonów magnezu, tabletki Magnesii hydroaspartas Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ
Bardziej szczegółowoFORMULARZ MEDYCZNY PACJENTA
Data wypełnienia: FORMULARZ MEDYCZNY PACJENTA NAZWISKO i IMIĘ PESEL ADRES TELEFON Nazwisko i imię opiekuna/osoby upoważnionej do kontaktu: Telefon osoby upoważnionej do kontaktu: ROZPOZNANIE LEKARSKIE
Bardziej szczegółowoAneks I. Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu
Aneks I Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu 1 Wnioski naukowe Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie
Bardziej szczegółowoPrzedmowa... Skróty...
VII Przedmowa.............................................................. Skróty................................................................... Przedmowa..............................................................
Bardziej szczegółowoAnnex I. Podsumowanie naukowe i uzasadnienie dla wprowadzenia zmiany w warunkach pozwolenia
Annex I Podsumowanie naukowe i uzasadnienie dla wprowadzenia zmiany w warunkach pozwolenia Podsumowanie naukowe Biorąc pod uwagę Raport oceniający komitetu PRAC dotyczący Okresowego Raportu o Bezpieczeństwie
Bardziej szczegółowoHarmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne
Harmonogram wykładów z patofizjologii dla Studentów III roku Wydziału Farmaceutycznego kierunku Farmacja studia stacjonarne Środa 15.45-17.15, ul. Medyczna 9, sala A Data Temat: Prowadzący: 05.10.16 Omówienie
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1732433 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.01.2005 05702820.1
Bardziej szczegółowoLp. Zakres świadczonych usług i procedur Uwagi
Choroby układu nerwowego 1 Zabiegi zwalczające ból i na układzie współczulnym * X 2 Choroby nerwów obwodowych X 3 Choroby mięśni X 4 Zaburzenia równowagi X 5 Guzy mózgu i rdzenia kręgowego < 4 dni X 6
Bardziej szczegółowoZaktualizowane zalecenia dotyczące stosowania wysokich dawek ibuprofenu
22 maja 2015 r. EMA/325007/2015 Zaktualizowane zalecenia dotyczące stosowania wysokich dawek ibuprofenu Wyniki oceny potwierdziły występowanie niewielkiego ryzyka sercowonaczyniowego w przypadku przyjmowania
Bardziej szczegółowo(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1690978 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.02.2005 05101042.9 (13) T3 (51) Int. Cl. D06F81/08 (2006.01)
Bardziej szczegółowoLECZENIE WTÓRNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC U PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH ICD-10 N
Załącznik nr 42 do zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 roku Nazwa programu: LECZENIE WTÓRNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC U PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH ICD-10 N 25.8 Inne zaburzenia
Bardziej szczegółowo(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE00/02378 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203430 (21) Numer zgłoszenia: 355841 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 29.11.2000 (86) Data i numer zgłoszenia
Bardziej szczegółowoWytyczne ACCF/AHA 2010: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u bezobjawowych dorosłych
Wytyczne ACCF/AHA 2010: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u bezobjawowych dorosłych Jednym z pierwszych i podstawowych zadań lekarza jest prawidłowa i rzetelna ocena ryzyka oraz rokowania pacjenta. Ma
Bardziej szczegółowoWydział Zdrowia Publicznego, Kierunek DIETETYKA, Studia I stopnia stacjonarne I rok, Rok akademicki 2013/2014
Grupa 1 1 63571 2.1 3.1 4.1 8.1 12.1 14.1 2 63572 2.2 3.2 4.2 8.2 12.2 14.2 3 63573 2.3 3.3 4.3 8.3 12.3 14.3 4 63574 2.4 3.4 4.4 8.4 12.4 14.4 5 63575 2.5 3.5 4.5 8.5 12.5 14.5 6 63576 2.6 3.6 5.1 9.1
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1886585 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 24.07.2006 06291197.9
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1859720. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2007 07003173.
PL/EP 1859720 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1859720 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2007 07003173.7 (13) (51) T3 Int.Cl. A47L
Bardziej szczegółowoOddział Chorób Wewnętrznych - ARION Szpitale sp. z o.o. Zespół Opieki Zdrowotnej w Biłgoraju
Nazwa świadczenia A26 zabiegi zwalczające ból i na układzie współczulnym A31 choroby nerwów obwodowych A32 choroby mięśni A33 zaburzenia równowagi A34c guzy mózgu i rdzenia kręgowego < 4 dni A34d guzy
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2047071 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.07.2007 07786251.4
Bardziej szczegółowoOcena ryzyka operacyjnego. Piotr Czempik Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii SUM
Ocena ryzyka operacyjnego Piotr Czempik Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii SUM Ryzyko związane z zabiegiem operacyjnym Typ operacji (np. kardiochirurgiczne/niekardiochirurgiczne)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2210706 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.01.2010 10000580.0 (13) (51) T3 Int.Cl. B24B 21/20 (2006.01)
Bardziej szczegółowoFetuina i osteopontyna u pacjentów z zespołem metabolicznym
Fetuina i osteopontyna u pacjentów z zespołem metabolicznym Dr n med. Katarzyna Musialik Katedra Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny w Poznaniu *W
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1755549 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.04.2005 05780098.9
Bardziej szczegółowoSkale i wskaźniki jakości leczenia w OIT
Skale i wskaźniki jakości leczenia w OIT Katarzyna Rutkowska Szpital Kliniczny Nr 1 w Zabrzu Wyniki leczenia (clinical outcome) śmiertelność (survival) sprawność funkcjonowania (functional outcome) jakość
Bardziej szczegółowoNadciśnienie tętnicze a markery dysfunkcji śródbłonka u dzieci z przewlekłą chorobą nerek
Nadciśnienie tętnicze a markery dysfunkcji śródbłonka u dzieci z przewlekłą chorobą nerek Drożdż D, 1 ; Kwinta P, 2, Sztefko K, 3, J, Berska 3, Zachwieja K, 1, Miklaszewska M, 1, Pietrzyk J,A, 1 Zakład
Bardziej szczegółowoPostępowanie z chorym przed i po implantacji leczonym doustnymi lekami p-zakrzepowymi
Postępowanie z chorym przed i po implantacji leczonym doustnymi lekami p-zakrzepowymi Dr hab.n.med.barbara Małecka Krakowski Szpital Specjalistyczny im.jana Pawła II 1 1. Leczenie przeciwzakrzepowe wiąże
Bardziej szczegółowoOdżywianie osób starszych (konspekt)
Prof. dr hab. med. Tomasz Kostka Odżywianie osób starszych (konspekt) GŁÓWNE CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ (CHD) wg. Framingham Heart Study (Circulation, 1999, 100: 1481-1492) Palenie papierosów Nadciśnienie
Bardziej szczegółowoSTRESZCZENIE. Wstęp. Cele pracy
STRESZCZENIE Wstęp Hormon wzrostu (GH) jest jednym z najważniejszych hormonów anabolicznych promujących proces wzrastania człowieka. GH działa lipolitycznie, wpływa na metabolizm węglowodanów, białek i
Bardziej szczegółowoPYTANIA NA EGZAMIN DYPLOMOWY OBOWIĄZUJĄCE W ROKU AKADEMICKIM 2018/2019 STUDIA POMOSTOWE KIERUNEK PIELĘGNIARSTWO
PYTANIA NA EGZAMIN DYPLOMOWY OBOWIĄZUJĄCE W ROKU AKADEMICKIM 2018/2019 STUDIA POMOSTOWE KIERUNEK PIELĘGNIARSTWO PYTANIA Z PEDIATRII I PIELĘGNIARSTWA PEDIATRYCZNEGO 1. Wskaż metody oceny stanu zdrowia noworodka
Bardziej szczegółowoDieta może być stosowana również przez osoby chorujące na nadciśnienie tętnicze, zmagające się z hiperlipidemią, nadwagą oraz otyłością.
Dieta może być stosowana również przez osoby chorujące na nadciśnienie tętnicze, zmagające się z hiperlipidemią, nadwagą oraz otyłością. Jadłospis 14-dniowy Anna Piekarczyk Dieta nie jest dietą indywidualną
Bardziej szczegółowoCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. PRIMENE 10% roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PRIMENE 10% roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 100 ml roztworu do infuzji zawiera: L-Izoleucyna... L-Leucyna... L-Walina...
Bardziej szczegółowoUNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ PRACA DOKTORSKA.
UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ PRACA DOKTORSKA Małgorzata Biskup Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na reumatoidalne zapalenie
Bardziej szczegółowo