NAJWAŻNIEJS)E BADANIA KLINIC)NE, RANDOMI)OWANE, DOTYC)ĄCE GEP-NEN ORAZ RAKOWIAKI OSKRZELA. Opra ował Jarosław B. Ćwikła

Transkrypt

1 NAJWAŻNIEJS)E BADANIA KLINIC)NE, RANDOMI)OWANE, DOTYC)ĄCE GEP-NEN ORAZ RAKOWIAKI OSKRZELA Opra ował Jarosław B. Ćwikła

2 NAJWAŻNIEJS)E BADANIA KLINICZNE ) RANDOMI)ACJĄ DOTYC)ĄCE GEP-NEN I RAKOWIAKÓW OSKRZELA NETTER- od i ek środkow prajelita, sekrecyjne i niesekrecyjne po terapii analogami receptorów SST 77Lu LUTATHERA - 25 RADIANT 4 (GEP-NEN oraz rakowiaki oskrzela, niesekrecyjne); EVEROLIMUS - 25 CLARINET (trzustkowo-jelitowe NEN, niesekrecyjne) LANREOTIDE AUTOGEL 24r; PROMID od i ek środkow prajelita, sekrecyjne ) OCTREOTIDE LAR - 29r

3 NETTER - Study Objectives and Design Aim Evaluate the efficacy and safety of 77Lu-Dotatate plus Octreotide3 mg compared to Novartis Octreotide LAR 6mg (off-label use) in patients with inoperable, somatostatin receptor positive, midgut NET, progressive under Octreotide LAR 3mg (label use) Design International, multicenter, randomized, comparator-controlled, parallel-group Phase III study conducted in 5 centers with 23 patients randomized Treatment and Assessments Progression free survival (Recist criteria) every 2 weeks Dose Dose 2 Dose 3 Dose 4 Baseline and Randomizatio n n = 5 4 administrations of 7.4 GBq of LUTATHERA every 8 weeks + Octreotide3 mg n = 5 Octreotide LAR 6mg every 4 weeks 5 Years follow up. FDA and EMA recommendation Presentation Presidential Session II of the 8th ECCO 4th ESMO European Cancer Congress 25, 27 September 25, abstract 6LBA, Vienna Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3):

4 Overall Survival (interim analysis) Progression-Free Survival 77Lu-Dotatate Median PFS: Not reached. 5 Octreotide LAR 6 mg Median PFS: 8.4 months N = 229 (ITT) Number of deaths: 77Lu-Dotatate: Octreotide 6 mg LAR: P < N = 229 (ITT) Number of events: 9 77Lu-Dotatate: 23 Oct 6 mg LAR: 67 Hazard Ratio [95% CI].29 [ ] Risk reduction: 79. p <. Presentation Presidential Session II of the 8th ECCO 4th ESMO European Cancer Congress 25, 27 September 25, abstract 6LBA, Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3): Vienna 4

5 77Lu-Dotatate Bezpieczeństwo i poważne działania niepożądane - SAE SAE (n) Blood & lymphatic system Lymphocytopenia Thrombocytopenia Neutropenia Pancytopenia Bicytopenia 7 3 Renal & urinary disorders Acute kidney injury Renal failure 3 2 Vascular disorders Portal hypertension Presentation Presidential Session II of the 8th ECCO 4th ESMO European Cancer Congress 25, 27 September 25, abstract 6LBA, Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3): Vienna 5

6 Badanie RADIANT-4 konstrukcja badania Patients with welldifferentiated (G/G2), advanced, progressive, nonfunctional NET of lung or GI origin (N = 32) Absence of active or any history of carcinoid syndrome Pathologically confirmed advanced disease Enrolled within 6 months from radiologic progression R A N D O M I Z E Everolimus mg/day N = 25 2: Endpoints: Primary: PFS (central) Key Secondary: OS Secondary: ORR, DCR, safety, HRQoL (FACT-G), WHO PS, NSE/CgA, PK Treated until PD, intolerable AE, or consent withdrawal Placebo N = 97 Stratified by: Prior SSA treatment (yes vs. no) Tumor origin (stratum A vs. B)* WHO PS ( vs. ) *Based on prognostic level, grouped as: Stratum A (better prognosis) appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, and NET of unknown primary. Stratum B (worse prognosis) lung, stomach, rectum, and colon except caecum. Crossover to open label everolimus after progression in the placebo arm was not allowed prior to the primary analysis. Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3):224 33

7 Punkt koń owy badania - PFS Probability of Progression-free Survival (%) 52% reduction in the relative risk of progression or death with everolimus vs placebo HR =.48 (95% CI, ); P <. Kaplan-Meier medians Everolimus:. months (95% CI, ) Placebo: 3.9 months (95% CI, ) Censoring Times Everolimus (n/n = 3/25) Placebo (n/n = 65/97) Months No.of patients still at risk Everolimus Placebo P-value is obtained from the stratified one-sided log-rank test; Hazard ratio is obtained from stratified Cox model.

8 Interim Overall Survival Analysis First interim OS analysis performed with 37% of information fraction favored the everolimus arm Everolimus vs Placebo HR =.64 (95% CI,.4-.5); P =.37 (NS)* Probability of Overall Survival (%) Next interim analysis is expected in 26 Censoring Times Everolimus (n/n = 42/25) Placebo (n/n = 28/97) Months No. of patients still at risk Everolimus Placebo *P-value boundary for significance =.2. P-value is obtained from the stratified one-sided log-rank test; Hazard ratio is obtained from stratified Cox model. NS, not significant.

9 Consistent PFS HR by Stratification Factors, Central Review Hazard Ratio (95% CI) Liver Tumor Burden Subgroups No. Prior SSA treatment Yes (.34-.8) No 45.6 ( ) Tumor origin* Stratum A (.4-.2) Stratum B ( ) Hazard Ratio (95% CI) None (.2-.2) % 8.67 (.45-.) >%-25% (.2-.93) 35.8 (.6-.5) WHO PS (.4-.84) 86.5 (.28-.9) >25% Everolimus Better Placebo Better Everolimus Better Placebo Better *Based on prognostic level, grouped as: Stratum A (better prognosis) - appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, and NET of unknown primary). Stratum B (worse prognosis) - lung, stomach, rectum, and colon except caecum).

10 PFS HR by Primary Tumor Origin Retrospective Analysis, Central Review PFS HR by Pre-defined Subgroups, Central Review Hazard Ratio (95% CI) Subgroups* No. Subgroups No. All Age < (.4-.77) ( ).59 ( ) Sex Male 42 Female 6 Race Caucasian 23 Asian 5 Other 22 Tumor grading Grade 94 Grade 2 7 Treatment naive* Yes 7 No 85 Prior chemotherapy Yes 77 No 225 Baseline CgA >2xULN 39 ULN 38 Baseline NSE >ULN 87 ULN (.5-.22).39 (.25-.6).83 (.56-.2).9 (.9-.4).26 (.8-.85) Hazard Ratio (95% CI) Lung 9.5 ( ) GI ( ) NET of unknown primary 36.6 (.24-.5).57 ( ).49 ( ).65 (.39-.8).5 ( ).35 (.9-.64).6 ( ).4 ( ).7 ( ( ).44 ( ).4 *Defi ed as o prior he otherap or o SSA therap o ti uousl for any time before study. Hazard ratio is obtained from unstratified Cox model...4 Everolimus Better Placebo Better weeks *One patient with thymus as primary tumor origin was not included. Stomach, colon, rectum, appendix, cecum, ileum, duodenum, and jejunum are grouped under GI.

11 Wieloośrodkowe, ra do izowa e ada ie kliniczne przeprowadzone etodą podwój ie ślepej pró y, doty zą e działa ia antyproliferacyjnego lanreotydu u pacjentów z jelitowo-trzustkowymi guzami neuroendokrynnymi (CLARINET) Caplin ME et al. N Engl J Med. 24;37:224-33

12 Cel i metodyka badania CLARINET Metodyka Cel CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)* Porównanie wpływu lanreotydu Autogel w dawce 2 mg oraz wpływu placebo na czas przeżycia bez postępu choroby (PFS, progression-free survival) u pacjentów z nieczynnymi guzami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego Międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III Badania przesiewowe Autogel (lanreotyd) 2 mg co 28 dni (głęboko podskórnie) 2-24 tygodni randomizacja : TK/MRI skan TK/MRI skan 2 Placebo co 28 dni (podskórnie) 2 24 (Pierwsza wizyta w ramach badania) Kolejne wizyty (w tygodniach) *tłum. Kontrolowane badanie kliniczne lanreotydu w odpowiedzi antyproliferacyjnej u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi ClinicalTrials.gov NCT353496; EudraCT PFS, progression-free Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3):224 33survival; s.c., subcutaneous.

13 B.Kos-Kudła Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) Lanreotyd AUTOGEL wydłuża z a ie ie czas wol y do wystąpie ia progresji PFS w NET G i G Lanreotyd Autogel vs. Placebo p=,2 HR=,47 [95% CI:,3 -,73] zmniejszenia ryzyka dalszej progresji choroby lub zgonu o 53% 65% w czasie 24 mies. 33% w czasie 24 mies. 3

14 PFS: wy iki le ze ia w określo y h podgrupa h yły ogól ie zgod e z wy ika i doty zą y i ałej popula ji pa je tów Współczynnik ryzyka (HR) (przedział ufności: CI 95%) Podgrupa Liczba Wszystkich pacjentów 24,47 (,3,73) Jelito cienkie - midgut 73,35 (,6,8) Trzustka 9,58 (,32,4) Jelito grube - hindgut 4,47 (,6 3,24) Inne/nieznane 26,2 (,4,3) Pochodzenie guza Stopień zaawansowania guza Guz o stopniu G 4,43 (,25,74) Guz o stopniu G2 6,45 (,22,9) 37,34 (,8,62) 67,45 (,23,88) Objętość guza wątroby >25%,625,25,25,5 Na korzyść lanreotydu Na korzyść placebo Podgrupy określono przed rozpoczęciem badania, jednak liczbę kategorii dot. objętości guza wątroby uproszczono z pięciu do dwóch post hoc. Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3):224 33

15 Pacjenci, którzy przeżyli i u których nie doszło do dalszej progresji choroby (%) PFS podgrupy : wy iki pa je tów z guza i środkowej zęś i prajelita yły ogól ie zgod e z wy ika i doty zą y i ałej popula ji pa je tów NET środkowej części prajelita (73 pacjentów) Lanreotyd Autogel vs. placebo HR=,35 [95% CI:,6;,8] Lanreotyd Autogel 2 mg 8 zdarzeń/ pa je tów edia a przekro z ła -mies. okres badania Placebo 2 zdarzeń/4 pacjentów mediana 2, mies. [95% CI: 7,, NC] Czas (w mies.) L. pa je tów zagrożo h zgo e lu dalszą progresją choroby Współczynnik ryzyka (HR) określono przy użyciu modelu Coxa. NC nieobliczalny (ang. not calculable) Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3): Czas (w mies.)

16 OS drugorzędowy pu kt koń owy : rak istot y h róż i Badanie CLARINET (24 pacjentów) Lanreotyd Autogel lub Faza obserwacji przeżycia po ukończeniu badania: placebo (podwójnie ślepa próba) Lanreotyd Autogel (przedłużone badanie otwarte, 88 pacjentów) lub leczenie nieokreślone (miejscowa opieka zdrowotna) Pacjenci, którzy przeżyli (%) Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy: 6 Lanreotyd Autogel w dawce 2 mg placebo 5 Lanreotyd Autogel 2 mg vs. placebo P =, Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy przyjmującej lanreotyd: 9 zgonów/ pacjentów Pacjenci początkowo przypisani losowo do grupy placebo: 7 zgonów/3 pacjentów 2 2 L. pa je tów zagrożo h zgo e Czas (w mies.) lu dalszą progresją choroby Caplin M., et al. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. New Engl J Med 24;37(3):224 33