Genetyka zespołu metabolicznego X

Transkrypt

1 Genetyka zespołu metabolicznego X Częste współistnienie nadciśnienia i zaburzeń metabolicznych stało się podstawą wprowadzenia przez Reavena w 1988 roku pojęcia zespołu X, nazywanego - dla odróżnienia od podobnego zespołu kardiologicznego - metabolicznym zespołem X bądź po prostu zespołem metabolicznym. Częste współistnienie nadciśnienia i zaburzeń metabolicznych stało się podstawą wprowadzenia przez Reavena w 1988 roku pojęcia zespołu X, nazywanego - dla odróżnienia od podobnego zespołu kardiologicznego - metabolicznym zespołem X bądź po prostu zespołem metabolicznym. W początkowym okresie zespół ten obejmował nadciśnienie tętnicze, otyłość, dyslipidemię i nietolerancję weglowodanową. W następnych latach pojęcie zespołu metabolicznego zostało znacznie rozszerzone; kolejno do zespołu tego włączono podwyższone stężenie kwasu moczowego we krwi, wzrost poziomu fibrynogenu, dysfunkcję śródbłonka, obecność małych gęstych lipoprotein LDL i inne. Według aktualnych zaleceń WHO zespół metaboliczny można rozpoznać jeśli występują co najmniej trzy spośród następujących czynników: otyłość typu brzusznego, hipertriglicerydemia, niskie stężenie HDL, nadciśnienie tętnicze i podwyższone stężenie glukozy we krwi. Według oficjalnych danych amerykańskich, zespół metaboliczny stwierdza się u około 25% populacji Stanów Zjednoczonych, a z wieloletnich prospektywnych badań prowadzonych w ramach Framingham Heart Study wynika, że co najmniej 30% osób z nadciśnieniem tętniczym spełnia kryteria jego rozpoznania. Na podstawie badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Polsce wynika też, że aż 85% osób z nadciśnieniem tętniczym wykazuje nadwagę lub otyłość, u 68% mężczyzn i 75% kobiet występują zaburzenia lipidowe, a 40% osób ma zaburzenia tolerancji glukozy lub rozpoznaną cukrzycę. Na zespół metaboliczny składają się następujące, wspólnie występujące czynniki zagrożenia miażdżycą: o insulinooporność - genetycznie uwarunkowane lub nabyte zaburzenia w funkcji układu receptorowego lub poreceptorowego dla insuliny, o hiperinsulinemia, hiperproinsulinemia, o otyłość brzuszna, hiperleptynemia, o upośledzenie tolerancji glukozy, aż do poziomu zaburzenia odpowiadającego cukrzycy typu 2, o obniżenie testosteronu w surowicy u mężczyzn, o podwyższenie testosteronu w surowicy u kobiet, o hipercholesterolemia (>5,2 mmol/l), o hipertriglicerydemia (>2,3 mmol/l), o hiperurykemia (>387 mmol/l), o zwiększenie stężenia fibrynogenu w surowicy, upośledzenie fibrynolizy (zwiększenie aktywności PAI-1), o nadciśnienie tętnicze, o choroba niedokrwienna serca. W patogenezie zespołu metabolicznego duże znaczenie odgrywają czynniki genetyczne. Insulina, jak wiadomo hormon anaboliczny, wywołuje efekt metaboliczny, łącząc się ze swoistym receptorem, a po jego przekształceniu i internalizacji wywołuje liczne efekty postreceptorowe, Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 uruchamiające wiele,,linii metabolicznych". Każdy z tych procesów regulowanych przez insulinę, a sprowadzających się do aktywacji kaskady białek czynnościowych lub regulatorowych, może być, wskutek genetycznie uwarunkowanego defektu, źródłem obniżenia wrażliwości na insulinę. W ten sposób genami -- kandydatami insulinooporności -- mogą być geny odpowiedzialne za strukturę samego receptora, substratów receptora, szlaków metabolicznych i białek regulatorowych syntezy transporterów glukozy, enzymów glikolizy, glikogenosyntezy oraz regulacji procesów stymulacji replikacji DNA. Do czynników genetycznych należą geny, które hipotetycznie mogą być odpowiedzialne za insulinooporność, a tym samym za wystąpienie cukrzycy. Dowodzą tego przypadki rodzinnego występowania cech zespołu. W badaniach genetycznych najwięcej danych wskazuje na znaczenie w rozwoju insulinooporności polimorfizmów genów związanych z jądrowymi receptorami PPAR gamma (Proliferative Peroxisome Activated Receptor gamma), m.in. regulującymi adipogenezę, czyli rozwój podstawowej tkanki związanej z insulinoopornością. Inne geny-kandydaci to: gen kalpainy 10 - proteazy cytoplazmatycznej uczestniczącej w przemianach metabolicznych, gen rezystyny - hormonu tkanki tłuszczowej wpływającego na insulinooporność. Nie można także pominąć ewentualnej roli polimorfizmu genów związanych z syntezą transporterów glukozy w komórkach oraz genów odpowiedzialnych za ich translokację do błony komórkowej, a także genów substratów receptora insulinowego i układu fosfatydyloinozytolu. Innymi potencjalnymi genami kandydatami są: gen receptora adrenergicznego beta-3, gen syntazy glikogenowej, a także lipazy lipoproteinowej Można zatem sądzić, iż zespół metaboliczny związany jest z polimorfizmami wielu genów, ma więc charakter poligenowy. Ostatnio w piśmiennictwie najwięcej uwagi i wysiłku badawczego poświęcono kilku wyżej wymienionym genom -- kandydatom. Szczegółowo badano polimorfizmy genu kalpainy. Wykazano istnienie statystycznie znamiennego polimorfizmu sprzyjającego (zależność znamienna statystycznie) rozwojowi cukrzycy typu 2 i insulinooporności, choć badania ograniczały się z reguły do wybranych populacji. Drugim kierunkiem są badania polimorfizmów w zakresie genów receptorów aktywowanych proliferacją peroksysomu (PPAR), wśród których wykazano polimorfizmy sprzyjające [ABCC8 (Exon 22)C/T] i chroniące (PRO12ALA) przed insulinoopornością. Również i w tej grupie genów uzyskano pewne różnice statystyczne w grupach otyłości, insulinooporności i cukrzycy typu 2, badając różne populacje. Ten nurt badań polimorfizmów genów receptorów PPAR jest szczególnie istotny, ponieważ syntetyzowane są leki działające na te receptory, na przykład fibraty, głównie na PPAR-alfa czy tiazolidinediony na receptory PPAR gamma. Obecnie trwa również poszukiwanie miejsc działania leków hipoglikemizujących czy przeciwhiperglikemicznych właśnie na mechanizmy insulinooporności. Przykładem są tutaj próby przypisania metforminie działania na białka transportujące glukozę, a niektórym pochodnym sulfonylomocznika wpływu na syntezę glikogenu (gliklazyd) czy na procesy przezbłonowego transportu glukozy zarówno przy udziale insuliny, jak i poza tym udziałem (glimepiryd). Omawiając badane mechanizmy insulinooporności, należy też wspomnieć o rezystynie zwiększającej insulinooporność, która prawdopodobnie okaże się wcześniej opisanym białkiem FI223. Ostatnio zainteresowanie wzbudza badane także pod kątem regulacji zachowań pokarmowych białko tanis. Gen tego białka został zlokalizowany na chromosomie 15 (15q26), a sama substancja ma reagować na stan sytości i karmienia oraz współregulować wrażliwość na insulinę Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 Oczywiście powyżej wymienione geny nie wyczerpują listy genów-kandydatów insulinooporności. Ciągle jednak pozostaje otwarte pytanie o gen czy geny odpowiedzialne za znaczny odsetek przypadków obniżonej wrażliwości na insulinę. Większość jednak badaczy skłania się do hipotezy, że zespół metaboliczny związany jest z polimorfizmami wielu genów, ma więc charakter poligenowy. Oprócz tła genetycznego duże uznanie w poszukiwaniach etiologii zespołu metabolicznego przypisywano czynnikom wrodzonym, wynikającym z niskiej masy urodzeniowej. W dojrzałym wieku adaptacja układów regulacyjnych do kompensacji niskiej urodzeniowej masy ciała ma prowadzić do nadmiernego rozwoju insulinooporności, otyłości trzewnej i innych elementów zespołu metabolicznego. Podstawowe czynniki środowiskowe istotne w rozwoju zespołu metabolicznego to nieprawidłowy sposób odżywiania związany ze stosowaniem diety bogatokalorycznej, wysokotłuszczowej, bogatej głównie w tłuszcze nasycone oraz obfitującej w cukry proste, a więc diety prowadzącej do nadwagi i otyłości. Nadwaga i otyłość, a zwłaszcza jej typ trzewny, gdy tkanka tłuszczowa nagromadzona jest wewnątrzbrzusznie, prowadzą do insulinooporności i kompensacyjnej hiperinsulinemii. Równie ważnym czynnikiem przyczynowym rozwoju zespołu metabolicznego jest brak aktywności fizycznej i siedzący tryb życia. Brak pracy mięśniowej sprzyja oporności komórek mięśniowych na działanie insuliny. Czynnikiem patogenetycznym prowadzącym do rozwoju poszczególnych elementów zespołu metabolicznego i w konsekwencji przedwczesnej miażdżycy, a także łączącym te elementy jest insulinooporność. Insulinooporność dotyczy tkanki mięśniowej, a także innych zależnych od insuliny tkanek, jak wątroba, tkanka tłuszczowa, nerki. Zaburzeniu ulega także systemowe działanie insuliny na perfuzję mięśni, jej działanie antylipolityczne, działanie na aktywność lipazy lipoproteinowej, na apoptozę, transport kationów. Wiadomo, że stopień insulinooporności bezpośrednio wpływa na wzrost częstości zawału serca, udaru mózgu i miażdżycy naczyń obwodowych. Na podstawie badań epidemiologicznych wykazano, że hiperinsulinemia stanowi niezależny czynnik ryzyka całkowitej śmiertelności, a także zwiększa ryzyko chorób serca i naczyń, w tym choroby wieńcowej. W fizjologicznych stężeniach insulina działa wazodilatacyjnie i antyaterogennie, co związane jest z aktywacją syntezy tlenku azotu w komórkach endotelium. W warunkach insulinooporności synteza tlenku azotu ulega zahamowaniu, insulina pobudza wytwarzanie związków stymulujących mitogenezę, zwiększa się także produkcja wolnych rodników tlenowych. Insulinooporność i kompensacyjna hiperinsulinemia występują zarówno u osób otyłych z nadciśnieniem, jak również u osób z nadciśnieniem samoistnym bez otyłości. Również u osób z nadciśnieniem tętniczym samoistnym bez cukrzycy i otyłości wykazano znamiennie podwyższony poziom peptydu C. Związków między nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 dowodzą badania, w których wykazano, że krewni chorych z cukrzycą częściej chorują na nadciśnienie samoistne. Mechanizmy, na drodze których insulinooporność i przewlekła hiperinsulinemia powodują wzrost ciśnienia tętniczego mogą być następujące: wzrost aktywności układu współczulnego, wpływ na transport kationów w komórkach ściany naczyniowej, wzrost resorpcji zwrotnej sodu w cewkach proksymalnych nefronu i co za tym idzie - zatrzymanie sodu i wody, bezpośrednie stymulujące proliferację miocytów ściany naczyniowej działanie insuliny. Kluczowym elementem zespołu metabolicznego jest cukrzyca lub mniej zaawansowane zaburzenia węglowodanowe, jak nieprawidłowa glikemia na czczo lub upośledzona tolerancja glukozy. W patogenezie cukrzycy typu 2 uczestniczą dwa mechanizmy: insulinooporność i upośledzenie funkcji Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 komórek beta. Chociaż insulinooporność nie jest bezpośrednią przyczyną cukrzycy typu 2, jest fundamentalnym czynnikiem wyzwalającym. W ostatnich latach podkreślana jest rola lipotoksyczności związanej z otyłością trzewną i dyslipidemią w generowaniu zarówno insulinooporności, jak również zaburzeń funkcji komórek beta. Powstające w wyniku lipolizy wolne kwasy tłuszczowe hamują wykorzystanie glukozy w mięśniach poprzez obniżenie ekspresji genu transportera glukozy (GLUT4) w miocytach, hamowanie aktywności 3-kinazy fosfatydyloinozytolu odpowiedzialnej za translokację GLUT4 do błony komórkowej, a także hamują fosforylację glukozy, zmniejszając zarówno syntezę glikogenu, jak również tlenową przemianę glukozy. Wolne kwasy tłuszczowe upośledzają działanie insuliny w wątrobie poprzez hamowanie glikolizy, zwiększenie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz produkcję lipoprotein VLDL. Badania eksperymentalne i kliniczne wykazują nagromadzenie triglicerydów i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w komórkach mięśniowych, korelujące z insulinoopornością. Stwierdzono także, że obniżenie ich zawartości poprawia insulinowrażliwość i w eksperymencie czyni cukrzycę odwracalną. Badania epidemiologiczne wykazały związek między otyłością i chorobami układu krążenia. W badaniu Framingham dowiedziono, że otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób serca i naczyń u kobiet i mężczyzn. Nie budzi wątpliwości również związek między otyłością i innymi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, cukrzyca. Nałożenie się tych wpływów powoduje, że ryzyko chorób serca i naczyń jest u otyłych osób zwielokrotnione. Ryzyko powikłań naczyniowych szczególnie wzrasta w otyłości wisceralnej, gdy tkanka tłuszczowa nagromadzona jest wewnątrzbrzusznie. Jak wykazały badania związek między otyłością a patogenezą zespołu metabolicznego nie musi sprowadzać się do samego wzrostu wskaźnika masy ciała (BMI, Body Mass Index). Istotniejsze znaczenie ma wykazanie otyłości brzusznej, a czasem nawet, przy prawidłowej masie ciała, takiego rozłożenia tkanki tłuszczowej, w którym przeważa tkanka trzewna. Dlatego w tych sytuacjach poza prostym pomiarem wskaźnika talia/biodra (WHR, Weist to Hip Ratio) przydatne może być precyzyjniejsze określenie ilości tkanki tłuszczowej trzewnej na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego czy metodą densytometryczną. Dyslipidemia to kolejny charakterystyczny element zespołu metabolicznego. Charakteryzuje się ona umiarkowaną hipertriglicerydemią, obniżeniem stężenia cholesterolu HDL, wzrostem stężenia bogatych w cholesterol lipoprotein resztkowych oraz występowaniem fenotypu małych gęstych lipoprotein LDL. Stwierdzono, że istnieje ścisły związek między insulinoopornością i dyslipidemią. Uwalniane z tkanki tłuszczowej w warunkach jej oporności na insulinę wolne kwasy tłuszczowe napływają do wątroby, gdzie syntetyzowane są w nadmiarze lipoproteiny VLDL odpowiedzialne za hipertriglicerydemię. Innym źródłem krążących triglicerydów są chylomikrony zawierające egzogenne triglicerydy pokarmowe. Hipertriglicerydemia stymuluje wymianę lipidów - estrów cholesterolu, triglicerydów - pomiędzy lipoproteinami, co łącznie ze zmianami aktywności enzymów uczestniczących w przemianach lipidów, powoduje zmiany jakościowe składu lipoprotein. Konsekwencją tych zaburzeń są zmiany w zakresie fenotypu LDL i HDL. Małe, gęste lipoproteiny LDL wykazują dużą podatność na oksydację, nie są rozpoznawane przez klasyczny receptor LDL, lecz podlegają katabolizmowi przez receptor zmiatający na makrofagach. Obniżenie stężenia cholesterolu HDL wiąże się głównie z obniżeniem frakcji HDL2, ponadto pojawiają się małe, gęste cząsteczki HDL, cechujące się przyspieszonym katabolizmem. Upośledza to zwrotny transport cholesterolu z tkanek. Ze wzrostem stężenia triglicerydów wiąże się także wzrost poziomu lipoproteiny (a) posiadającej działanie inhibitora fibrynolizy Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 Piśmiennictwo: 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X) an expanded definition. Am Rev Med 1993; 44: Banach M, Okoński P. Statyny w leczeniu chorób układu krążenia. Lekarz 2003; 11: Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: Sieradzki J. Rola badań genetycznych w poszukiwaniu etiopatogenezy cukrzycy. Przegl Lek 2000; 57, supl. 3, Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al. Genetic variation in the calpain 10 gene (CAPN10) is associated with type 2 diabetes mellitus. Nature Gen 2000; 26: Isomaa B, Henricsson M, Almgren P, Tuomi T, et al. The metabolic syndrome influences the risk of chronic complications in patients with Type II diabetes. Diabetologia 2001; 44: Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, et al. Hyperinsulinemia as independent risk factor for ischaemic heart disease. N Engl J Med 1996; 334: Banach M, Okoński P. Aktualne wytyczne postępowania w nadciśnieniu tętniczym u dorosłych. Lek w Polsce 2004, 14, 8(164): Daniels SR, Morrison JA, Sprecher DL, et al. Association of body fat distribution and cardiovascular risk factors in children and adolescents. Circulation 1999; 99: Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation study Investigators. Lancet 2000; 355: Collaborative Research Group ALLHAT: Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: Banach M, Okoński P. Patogeneza miażdżycy- aktualny stan wiedzy. Lek w Polsce 2004, 14, 7(163): Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5