This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Pozaprzełykowe objawy choroby refluksowej przełyku patofizjologia, diagnostyka i leczenie Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease pathophysiology, diagnosis and management Paweł Dobrzyński, Laura Ziuzia Klinika Otolaryngologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSW, Warszawa Article history: Received: Accepted: Published: STRESZCZENIE: Chorobę refluksową przełyku (GERD) definiuje się jako stan, w którym cofanie się zawartości żołądka prowadzi do powstawania uciążliwych objawów i/lub powikłań. Ta często występująca choroba może manifestować się również objawami atypowymi, spoza układu pokarmowego. Refluks krtaniowo-gardłowy (LPR) to wsteczne napływanie zawartości żołądka do gardła i krtani prowadzące do powstania objawów, takich jak uczucie ciała obcego w gardle, odchrząkiwanie, chrypka i przewlekły kaszel. GERD i LPR mogą mieć też wpływ na rozwój wielu chorób, m.in. zapalenia krtani, astmy, POChP, przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, zapalenia ucha środkowego czy ubytków (erozji) zębowych, a nawet raka krtani czy stanów nagłego zagrożenia życia. W diagnostyce LPR stosuje się skale oparte na objawach podmiotowych (RSI) i laryngoskopowych (RFS), próbę leczenia inhibitorami pompy protonowej (IPP), 24-godzinną ph-metrię przełyku, badania impedancji przełykowej, manometrię przełyku oraz badanie endoskopowe. Najczęściej stosowaną metodą leczenia jest podawanie IPP w podwójnej dawce przez okres co najmniej 6 miesięcy. W razie braku skuteczności farmakoterapii, można rozważyć leczenie chirurgiczne. W literaturze wciąż istnieje wiele kontrowersji odnośnie do diagnostyki i leczenia LPR. Opracowanie skutecznych algorytmów postępowania w tej jednostce chorobowej wymaga prowadzenia dalszych badań. SŁOWA KLUCZOWE: choroba refluksowa przełyku, refluks krtaniowo-gardłowy, refluks pozaprzełykowy, inhibitory pompy protonowej, patofizjologia, diagnostyka, leczenie ABSTRACT: KEYWORDS: Gastroesophageal reflux disease (GERD) is defined as a condition in which the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications. This common disease may also present with atypical, extraesophageal symptoms. Laryngopharyngeal reflux (LPR) is the reflux of gastric contents into the throat and larynx, which causes symptoms such as globus, throat clearing, hoarseness and chronic cough. GERD and LPR may be related to many diseases, including laryngitis, asthma, COPD, chronic rhinosinusitis, otitis media, dental erosions, and even laryngeal cancer or life-threatening events. The diagnosis of LPR is based on clinical symptoms (measured by RSI), laryngoscopic signs (evaluated in RFS), an empiric trial of proton pomp inhibitor (PPI) therapy, 24-hour ph monitoring, impedance monitoring, esophageal manometry and endoscopic examination. The most common management is double-dose PPI therapy for at least six months. When this treatment is ineffective, the surgery should be considered. However, diagnosis and treatment of LPR is still controversial. Further studies are necessary to establish an optimal algorithm for the management of LPR. gastroesophageal reflux disease, laryngopharyngeal reflux, extraoesophageal reflux, proton pomp inhibitors, pathophysiology, diagnosis, management 26 DOI: /

2 WPROWADZENIE Refluks żołądkowo-przełykowy (ang. Gastroesophageal reflux, GER) może być zjawiskiem fizjologicznym i występuje u większości ludzi, zwłaszcza po spożyciu posiłku. Zgodnie z klasyfikacją montrealską, chorobę refluksową przełyku (ang. Gastroesophageal reflux disease, GERD) definiuje się jako stan, w którym cofanie się zawartości żołądka prowadzi do powstawania uciążliwych objawów i/lub powikłań. Za uciążliwe uznaje się objawy, które występują nie rzadziej niż raz w tygodniu i wpływają na jakość życia [7, 90, 97]. Refluks żołądkowo-przełykowy typowo wiąże się zwykle z objawami przełykowymi, takimi jak: zgaga, regurgitacje, odbijanie, a czasem też nudności, wymioty, trudności w połykaniu i ból w nadbrzuszu. Jednak gdy kwaśna treść z żołądka przekracza górny zwieracz przełyku, choroba może również przebiegać z objawami pozaprzełykowymi, co określane jest jako refluks pozaprzełykowy (ang. Extraoesophageal reflux, EOR). W konsensusie z Montrealu wyróżniono pozaprzełykowe objawy o ustalonym i możliwym związku z GERD. Do najczęstszych pozaprzełykowych manifestacji GERD należą przewlekły kaszel, astma i zapalenie krtani (tab. I.) Podkreślono również, że objawy te mają wieloczynnikową etiologię, a GERD stanowi raczej jeden z czynników w ich powstawaniu niż bezpośrednią przyczynę [18, 47, 90, 92]. W literaturze opisywano związek GERD z licznymi objawami, co wskazuje na zasadność uwzględniania refluksu w diagnostyce różnicowej wielu jednostek chorobowych (tab. II.) U dzieci GERD może być związana między innymi z zaburzeniami rozwoju somatycznego, nawracającą brodawczakowatością układu oddechowego (ang. recurrent respiratory papillomatosis, RRP), przewlekłym kaszlem, chrypką, zapaleniem przełyku, astmą, nawracającymi zapaleniami ucha środkowego, guzkami i ziarniniakami fałdów głosowych oraz alergicznym nieżytem nosa. Objawy refluksu różnią się zależnie od wieku dziecka. U niemowląt typowo występują ulewania i wymioty, dysfagia, trudności w karmieniu i niedostateczny przyrost masy ciała, niepokój i rozdrażnienie, stridor, bezdechy, nawracające zapalenia krtani, wiotkość krtani, zwężenia podgłośniowe, niedokrwistość i hipoproteinemia. W tej grupie wiekowej GERD może prowadzić do epizodów jawnego zagrożenia życia (ang. apparent life-threatening episode, ALTE). U starszych dzieci objawami GERD mogą być: bóle w nadbrzuszu, duszność, bóle gardła, nieprzyjemny zapach z ust, uczucie ciała obcego w gardle i nawracające zapalenia płuc [66, 94]. Refluks krtaniowo-gardłowy (ang. Laryngopharyngeal reflux, LPR) definiuje się jako wsteczne napływanie zawartości żołądka do gardła i krtani prowadzące do powstania objawów, takich jak uczucie ciała obcego w gardle, odchrząkiwanie, przewlekły Tab. I. GERD i związane z nią zespoły wg definicji montrealskiej [90]. ZESPOŁY PRZEŁYKOWE Zespoły objawowe: typowy zespół refluksowy, zespół bólu w klatce piersiowej. Zespoły z uszkodzeniem przełyku: zapalenie przełyku, zwężenie przełyku, przełyk Barretta, gruczolakorak. ZESPOŁY POZAPRZEŁYKOWE O ustalonym związku: kaszel, astma, zapalenie krtani, ubytki zębowe. O możliwym związku: zapalenie zatok przynosowych, zwłóknienie płuc, zapalenie gardła, nawracające zapalenie ucha środkowego. Tab. II. Objawy o możliwym związku z GERD [60, 61, 68, 91]. Gardło Krtań Nos i zatoki przynosowe Ucho Jama ustna Dolne drogi oddechowe Inne Uczucie ciała obcego w gardle Zapalenie gardła, ból gardła Odchrząkiwanie, nadmierna ilość wydzieliny w gardle Suchość w gardle Przewlekłe zapalnie krtani, zapalenie tylnej części krtani Dysfonia, chrypka Owrzodzenia, ziarniniaki i guzki fałdów głosowych Zwężenie podgłośniowe Skurcz krtani (laryngospasm) Rak Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych Upośledzenie drożności nosa Wysiękowe zapalenie ucha środkowego Otalgia Ubytki zębowe Afty Fetor ex ore Nadmierne wydzielanie śliny Astma Przewlekły kaszel Zapalenie tchawicy i oskrzeli Aspiracyjne zapalenie płuc Włóknienie płuc Przewlekłe zapalenie oskrzeli POChP Rozstrzenie oskrzeli Bóle w klatce piersiowej Arytmia zatokowa Bezdech podczas snu SIDS Zespół Sandifera (torticollis) POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s

3 Tab. III. Obraz kliniczny i etiopatogeneza w LPR i GERD [61]. kaszel i chrypka. Termin ten bywa traktowany jako synonim EOR [14, 61, 64, 97]. Charakterystyka refluksu jest różna w LPR i GERD. LPR występuje zwykle w ciągu dnia, gdy chory przyjmuje pozycję wyprostowaną, podczas gdy GERD występuje raczej w ciągu nocy lub podczas snu, gdy chory znajduje się w pozycji leżącej. Co ciekawe, pacjenci z GERD charakteryzują się również innym typem budowy ciała. Wykazano związek pomiędzy GERD a otyłością, natomiast w grupie pacjentów z objawami gardłowymi i krtaniowymi nie stwierdza się takiego związku [14, 64, 97]. Jak opisano poniżej, u pacjentów z LPR zwykle nie dochodzi do przedłużonej ekspozycji na kwaśną treść, a w badaniach liczba i czas trwania epizodów refluksu treści żołądkowej do przełyku utrzymuje się w granicach normy. Z tego powodu, choć nie występują objawy takie jak zgaga i zapalenie przełyku, może dojść do uszkodzenia wrażliwej śluzówki krtani i gardła. Uważa się, że pierwotną przyczyną GERD jest dysfunkcja dolnego zwieracza przełyku, zaś LPR dysfunkcja górnego zwieracza przełyku [64, 68]. Autonomię pomiędzy GERD a LPR uzasadniają następujące fakty: niska częstość występowania zapalenia przełyku u pacjentów z objawami atypowymi, niewielka częstość występowania zgagi i regurgitacji (zarzucania) w LPR, ujemne wyniki biopsji przełyku w LPR, patologiczna ph-metria gardłowa w LPR, występowanie objawów GERD w nocy, zaś LPR w ciągu dnia, niewielka częstość występowania dysfonii w GERD [61]. Różnice pomiędzy LPR i GERD podsumowano w tab. III. 2. EPIDEMIOLOGIA REFLUKS KRTANIOWO-GARDŁOWY Badania przeprowadzone w USA wykazały, że GERD występuje u około 20% populacji, około połowa z tych osób doświadcza zgagi co najmniej raz w miesiącu, zaś 5 7% ma objawy związane z GERD każdego dnia [18]. Dane z National Cancer Institute of the United States wskazują, że częstość występowania raka przełyku, możliwego powikłania GERD, wzrosła sześciokrotnie w latach [70]. Ze względu na znaczną zmienność w obrazie klinicznym, prawdziwa częstość występowania GERD u pacjentów z zaburzeniami górnego odcinka drogi oddechowo-pokarmowej jest trudna do oceny i różni się znacznie pomiędzy badaniami [18]. Altman i wsp. [2] opisali wzrost odsetka wizyt u otolaryngologa związanych z GERD z 1,7% w 1990 roku do 4,7% w 2001 roku. Częstość występowania GERD u pacjentów ze zwężeniem krtani ocenia się na 78%, z refluksowym zapaleniem krtani na 60%, z uczuciem ciała obcego na 58%, a z przewlekłym kaszlem na 52% [46]. W okresie niemowlęcym refluks jest zjawiskiem powszechnym i występuje raz na 500 urodzeń, nieco częściej u chłopców. U niemowląt refluks może być fizjologiczny i ustępuje zwykle po ukończeniu 1. roku życia. Ta grupa wiekowa jest szczególnie predysponowana do wystąpienia refluksu, ze względu na 5 8-krotnie większy stosunek objętości pokarmu do masy ciała, mniejszą objętość żołądka (5 10 ml w porównaniu ze średnią 180 ml u dorosłych) oraz znacznie krótszy wewnątrzbrzuszny odcinek przełyku. Szczególnie narażone na wystąpienie refluksu są dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, przetoką przełykowo-tchawiczą, wiotkością krtani, zaburzeniami neurologicznymi, interpozycją okrężnicy oraz po operacji z powodu zarośnięcia przełyku [11, 47]. 3. PATOFIZJOLOGIA CHOROBA REFLUKSOWA PRZEŁYKU (GERD) Objawy atypowe (niezwiązane z układem pokarmowym) typowe (związane z układem pokarmowym) Czas występowania w ciągu dnia w nocy Pozycja, w której występują objawy wyprostowana leżąca Poziom uszkodzenia górny zwieracz przełyku dolny zwieracz przełyku Mechanizmy kompensacyjne brak perystaltyka, spływanie śliny Choroby predysponujące uraz głośni zapalenia tkanki łącznej, choroby neurologiczne Dwa czynniki w ewolucji człowieka sprawiły, że nasz gatunek jest wyjątkowo predysponowany do wystąpienia refluksu do dróg oddechowych. Po pierwsze stosunkowo nagłej zmianie pozycji na wyprostowaną nie towarzyszyły zmiany kompensacyjne w przewodzie pokarmowym. U innych ssaków przełyk jest niemal poziomy, a pokarm wpada do pionowo zawieszonego żołądka. U ludzi górny odcinek przewodu pokarmowego 28

4 jest prosty, przez co zniesiona jest anatomiczna bariera zapobiegająca refluksowi podczas otwarcia dolnego zwieracza przełyku. Odnogi przepony, poprzez wytwarzanie zagięcia w dolnym odcinku przełyku, tylko częściowo kompensują to zjawisko. Po drugie rozwój mowy spowodował obniżenie krtani i oddzielenie podniebienia miękkiego od nagłośni i nalewek z pozostawieniem stale otwartej części ustnej gardła, co predysponuje do przemieszczania się treści pokarmowej do dróg oddechowych, zarówno z jamy ustnej, jak i z żołądka [60]. Pomimo tych ewolucyjnych czynników predysponujących, refluks nie występuje u wszystkich ludzi. Istnieją bariery zapobiegające wolnemu przemieszczaniu się zawartości żołądka do dróg oddechowych, takie jak dolny zwieracz przełyku (DZP), mechanizm oczyszczania przełyku związany z falą perystaltyczną, ślina, grawitacja i górny zwieracz przełyku (GZP). Gdy te bariery zawodzą, dochodzi do kontaktu zawartości żołądka ze śluzówką krtani i gardła, co powoduje uszkodzenie nabłonka, dysfunkcję rzęsek, stan zapalny i zaburzenia wrażliwości [14, 60]. Pacjenci z przepukliną rozworu przełykowego są bardziej podatni na GERD w związku z nieprawidłowym położeniem dolnego zwieracza przełyku w klatce piersiowej i związaną z tym utratą składowej przeponowej w napięciu zwieracza [60]. W powstawaniu refluksu udział mogą mieć też hipotonia DZP i zwiększona częstość relaksacji DZP (ang. transient lower oesophageal sphincter relaxation, TLOSR) [60]. Badania wykazały, że w GERD nie ma istotnej różnicy w częstości epizodów refluksu stwierdzanych w pomiarach ciśnienia wewnątrzprzełykowego, lecz epizody te częściej związane są ze spadkiem ph, co sugeruje, że kluczowym elementem w rozwoju objawów GERD jest kwasowość treści refluksowej. W LPR bez towarzyszącej GERD powrót do normy ph w przełyku jest szybszy niż u pacjentów z GERD, zaś ph zdaje się nie wpływać na otwieranie górnego zwieracza przełyku, które jest zwykle związane z epizodami TLOSR i zmianami ciśnienia wewnątrzprzełykowego [60]. W badaniu pacjentów z przewlekłym kaszlem u 1/3 chorych stwierdzono prawidłowe ph, pomimo nieprawidłowych wyników manometrii przełyku [41]. Wyniki badań wskazują więc na odrębne mechanizmy patofizjologiczne klasycznej GERD związanej raczej z hipotonią DZP i czynnikami anatomicznymi, oraz LPR w którym istotną rolę odgrywa niekwaśny, gazowy refluks związany z epizodami TLOSR [60]. Badania wykazały występowanie refluksu u ponad 1/3 zdrowych osób, z wykrywalną składową gazową. Co zrozumiałe, treść gazowa dociera do proksymalnego odcinka przełyku łatwiej niż płynna, co może wskazywać na jej większą rolę w powstawaniu refluksu do górnych dróg oddechowych. Z tego powodu kwestionowana jest rola samego spadku ph w powstawaniu LPR, jako że ph treści gazowej może być lekko kwaśne [60]. Do powstawania objawów pozaprzełykowych GERD mogą prowadzić dwa mechanizmy: bezpośredni, polegający na drażnieniu przez treść żołądkową śluzówki dróg oddechowych oraz pośredni, związany z odruchem z nerwu błędnego. Zaburzenie mechanizmów obronnych może prowadzić do drażnienia przez treść żołądkową błony śluzowej gardła i krtani, a w wyniku mikroaspiracji również dolnych dróg oddechowych, co może powodować zapalenie krtani, przewlekły kaszel i astmę. Mechanizm pośredni wynika z faktu, że przełyk i drzewo oskrzelowe mają embriologicznie wspólne unerwienie poprzez nerw błędny. Obecność treści o kwaśnym odczynie w dystalnym odcinku przełyku może pobudzać wrażliwe na kwas receptory, wywołując odruch przełykowo-tchawiczo-oskrzelowy, i prowadząc do bólu w klatce piersiowej, kaszlu, skurczu krtani, skurczu oskrzeli i astmy. Odruch z nerwu błędnego może być też wywoływany przez drażnienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych [18, 90, 91]. W mechanizmie bezpośrednim istotny jest fakt, że błona śluzowa dróg oddechowych jest bardziej wrażliwa na uszkodzenie niż śluzówka przełyku. Wynika to z braku mechanizmu oczyszczania z treści refluksowej i wewnątrzkomórkowych mechanizmów ochronnych. W przełyku nawet do 50 epizodów refluksu w ciągu doby uznaje się za normę, podczas gdy w krtani i gardle mogą wystąpić objawy już przy pojedynczym epizodzie[18]. Istotną funkcję ochronną w nabłonku krtani pełni anhydraza węglanowa typu III, która poprzez aktywne wydzielanie dwuwęglanów reguluje ph w odpowiedzi na refluks kwaśny [14, 60]. W badaniach stwierdzono zwiększoną aktywność anhydrazy węglanowej typu III w przełyku u pacjentów z GERD, natomiast zmniejszoną aktywność tego enzymu u pacjentów z LPR [4]. Również ślina, ze względu na swój zasadowy odczyn, bierze udział w neutralizacji kwaśnej treści refluksowej [11]. W ph-metrii impedancyjnej stwierdza się epizody niekwaśnego lub słabo kwaśnego refluksu żołądkowego u pacjentów z objawami LPR, co sugeruje, że uszkodzenie śluzówki może być wynikiem nie tylko spadku ph, ale też ekspozycji na składniki treści refluksowej, takie jak pepsyna, sole żółciowe i enzymy trzustkowe [14]. Pepsyna jest aktywnie transportowana do komórek nabłonkowych krtani i pozostaje stabilna w ph 7,4, ale jest nieodwracalnie inaktywowana w ph 8. Po ponownej aktywacji pepsyny przy spadku ph z 7,4 do 3, utrzymuje się 72% aktywności pepsyny, a największą aktywność tego enzymu obserwuje się przy ph 2. Pepsyna, utrzymując się w krtani w stanie stabilnym, może być aktywowana podczas kolejnych epizodów refluksu lub przez jony POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s

5 wodorowe z innych źródeł, takich jak składniki pożywienia. Ponadto istnieją dowody, że enzym ten może powodować uszkodzenie wewnątrzkomórkowe, ponieważ składniki komórek, takie jak aparat Golgiego i lizozym, mają niskie ph (odpowiednio 5 i 4) [14]. W badaniu Johnston i wsp. [39], w analizie Western blot wykazano wewnątrzkomórkowo pepsynę w 8 z 9 bioptatów z krtani od pacjentów z LPR i u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej. Obecność pepsyny w tkankach wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kluczowych białek ochronnych, takich jak anhydraza węglanowa, E-kadhedryna i Sep70 (białko stresu nabłonkowego) [38]. Refluks treści dwunastniczo-żołądkowej zawiera też kwasy żółciowe i enzymy trzustkowe. Sasaki i wsp. w badaniu na szczurach stwierdzili maksymalne uszkodzenie błony śluzowej krtani przez kwas taurocholowy w ph 1,5, przez kwas chenodeoksycholowy zaś w ph 7,4, co wskazuje, że kwasy żółciowe mogą prowadzić do zapalenia krtani zarówno w ph kwaśnym, jak i obojętnym [14, 76]. Ponadto w badaniu Sereg-Bahar i wsp.[78], wyższe stężenie pepsyny i kwasów żółciowych stwierdzono w ślinie pacjentów z rakiem krtani, co może wskazywać na rolę LPR w kancerogenezie [60]. W mechanizmie pośrednim, aktywacja aferentnych nerwów czuciowych w przełyku w wyniku działania treści refluksowej może stymulować subpopulację neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym pośredniczących w odruchach obronnych, takich jak kaszel i skurcz oskrzeli [65]. Kaszel stanowi fizjologiczny mechanizm obronny, przewodzony poprzez kanały jonowe receptorów przejściowego potencjału (ang. transient receptor potential, TRP) w neuronach czuciowych dróg oddechowych. Należący do tej grupy receptor waniloidowy (TRPV1), obecny w drogach oddechowych, może być aktywowany przez kwasy, co stanowi wytłumaczenie stymulacji kaszlu w epizodach refluksu kwaśnego. Podobny molekularnie receptor TRPA1 (ankirynowy) ulega koekspresji z TRPV1 i stymulowany jest przez inne substancje, takie jak treść pokarmowa, co może mieć znaczenie w refluksie niekwaśnym (ryc. I.) Stwierdzono zwiększoną ekspresję TRPV1 u pacjentów z przewlekłym kaszlem [59] oraz u chorych z zapaleniem przełyku [56]. Badania wykazały też spadek częstości kaszlu po zastosowaniu antagonistów TRPV1 [89], co w przyszłości może mieć znaczenie w leczeniu [60]. Patterson i wsp. [65] opisują występowanie połączeń nerwowych pomiędzy przełykiem a drogami oddechowymi poprzez neurony nieadrenergiczne, niecholinergiczne (ang. non-adrenergic non- -cholinergic, NANC), których aktywacja wywołuje aksonalne odruchy z uwolnieniem neuropeptydów do dróg oddechowych i wynikającym z nich zapaleniem neuropochodnym. Tachykininy, takie jak substancja P (SP) i neurokinina A (NKA), są neurokini- nami najczęściej wiązanymi z odruchami aksonalnymi i stanowią silne mediatory kaszlu, skurczu oskrzeli, wzrostu przepuszczalności naczyń i wydzielania śluzu. Zwiększone poziomy tachykinin stwierdzono u pacjentów ze współistnieniem refluksu i objawów ze strony dróg oddechowych (astmy lub kaszlu), co wskazuje na aktywację neuronów czuciowych dróg oddechowych w tej populacji. Z drugiej strony, kaszel może predysponować do wystąpienia refluksu poprzez nagłe zwiększenie ciśnienia wewnątrzbrzusznego, z towarzyszącym powstawaniem ujemnego ciśnienia wewnątrz klatki piersiowej, oraz relaksacji DZP, a przez to ułatwienie treści refluksowej pokonania tej bariery [68, 79, 90]. Ponadto Sifrim i wsp. [79] opisali występowanie samonapędzającego się mechanizmu, w którym epizod refluksu może powodować kaszel, kaszel zaś nasilać epizod refluksu. Badany jest również wpływ zakażenia Helicobacer pylori na występowanie objawów pozaprzełykowych GERD. H. pylori jest pierwotnie zlokalizowany w błonie śluzowej żołądka. Istnieją doniesienia o jego występowaniu również w zatokach przynosowych, migdałkach, uchu środkowym, płytce nazębnej i ślinie, choć inne badania tego nie potwierdzają, co świadczyć może o tylko czasowej kolonizacji w tych lokalizacjach [97]. Siupsinskiene i wsp. [80] stwierdzili częstsze występowanie zakażenia H. pylori w bioptatach krtani u pacjentów z przewlekłym zapaleniem krtani i rakiem krtani. W badaniu oceniającym leczenie LPR u pacjentów z zakażeniem H. pylori, obecność antygenu Hp w stolcu oceniono na 57% chorych z LPR. W badaniu stwierdzono znacznie lepsze wyniki leczenia z zastosowaniem terapii potrójnej esomeprazolem, amoksycyliną i klarytromycyną (poprawa u 90% badanych) w porównaniu z monoterapią esomeprazolem (poprawa u 40% badanych), co wskazuje, że w leczeniu LPR należy rozważyć możliwość zakażenia tym drobnoustrojem [98]. Istnieją jednak również badania, które nie potwierdzają związku zakażenia H. pylori z występowaniem LPR [15, 25]. 4. LPR OBJAWY KRTANIOWE, DIAGNOSTYKA I LECZENIE Najczęstszą manifestacją LPR jest refluksowe zapalenie krtani. Do typowych objawów podmiotowych LPR należą: chrypka, szczególnie nasilona w godzinach porannych, i przedłużony czas porannej rozgrzewki głosu (wynoszący ponad 25 minut), ból gardła, nadmierna ilość wydzieliny w gardle, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, odchrząkiwanie, uczucie ciała obcego w gardle i kaszel. Ocenia się, że GERD stanowi 30

6 przyczynę dolegliwości u 10% pacjentów z chrypką i nawet 60% pacjentów z przewlekłym zapaleniem krtani i opornym na leczenie bólem gardła [90, 91]. Należy jednak podkreślić, że objawy te mają wieloczynnikową etiologię i mogą być spowodowane również przez przebyte niedawno infekcje dróg oddechowych, palenie tytoniu, nadużywanie głosu i alergie. Mogą też nie występować. Postawienie właściwego rozpoznania na podstawie wywiadu stanowi zatem duże wyzwanie. Z drugiej strony, nawet u pacjentów bez objawów laryngoskopowych, a z wymienionymi wyżej objawami, stwierdza się czasem cechy refluksu w ph-metrii [68]. Z tego powodu pacjenci z objawowym przewlekłym zapaleniem krtani bez nieprawidłowości w badaniu laryngoskopowym powinni być skierowani na dalszą diagnostykę w kierunku refluksu [18]. Dysfunkcja głosu może występować w zapaleniu krtani nawet przy braku innych objawów. Dysfonia w LPR wynika z nieprawidłowości fali śluzówkowej oraz z zaburzenia czynności mięśnia nalewkowego z wytworzeniem przerw w okolicy międzynalewkowej, co prowadzi do kompensacyjnego skurczu mięśni i zaburzenia dynamiki krtani. GERD może być jednym z czynników sprawczych tzw. dysfonii z nadmiernym napięciem mięśniowym (ang. muscle tension dysphonia, MTD). Zaburzenie to związane jest z nadmiernym napięciem mięśni okołokrtaniowych i nadgnykowych, zauważalnym uniesieniem krtani przy unoszeniu głosu, obecnością otwartej przestrzeni pomiędzy nalewkami (niedomykaniem szpary głośni) podczas fonacji i z różnego stopnia zmianami błony śluzowej, takimi jak guzki głosowe. Zmianom tym często towarzyszy stres oraz zwiększone napięcie mięśni szyi i ramion [40]. Uczucie ciała obcego w gardle może być wywołane w GERD przez kilka czynników, tj. zapalenie i obrzęk śluzówki gardła i krtani w wyniku bezpośredniego drażnienia treścią refluksową, zapalenie błony śluzowej przełyku oraz odruchowe nadmierne napięcie górnego zwieracza przełyku. GERD rozpoznano też u 75% pacjentów z przewlekłym uczuciem nadmiernej ilości wydzieliny w gardle. Po 4-tygodniowym leczeniu inhibitorem pompy protonowej u większości pacjentów stwierdzono poprawę, a u 61% ustąpienie objawów [69]. Innym nietypowym objawem GERD może być skurcz krtani, rozumiany jako nagłe, silne przywiedzenie fałdów głosowych skutkujące zamknięciem szpary głośni (ang. paroxysmal laryngospasm). Stanowi on odruch przewodzony drogą nerwu błędnego, w tym nerwu krtaniowego górnego, w odpowiedzi na czynniki drażniące, takie jak kwaśna treść refluksowa. Podrażnienie chemoreceptorów w nagłośni reagujących na ph <2,5 powoduje odruchowy skurcz głośni. Klinicznie Dwunożność Hipotonia DZP Przepuklina rozworu przełykowego KWAŚNY zgaga TRPV1 Zawartość żołądka -kwasy -pepsyna -sole żółciowe REFLUKS ŻOŁĄDKOWO- PRZEŁYKOWY REFLUKS DO DRÓG ODDECHOWYCH Epizody TLOSR Fonacja NIEKWAŚNY TRPA1 Przewlekły kaszel Obrzęk i przekrwienie krtani Nasilenie chorób układu oddechowego Ryc. 1. Proponowany mechanizm refluksu do dróg oddechowych [60] zjawisko to przebiega z dusznością lub bezdechem i afonią. Istnieją badania potwierdzające udział GERD w powstawaniu tej patologii oraz jej skuteczne leczenie z zastosowaniem terapii przeciwrefluksowej inhibitorami pompy protonowej [13, 18, 54, 55, 68, 82]. Objawy LPR w badaniu laryngoskopowym cechują się znaczną różnorodnością. Do opisywanych w literaturze klasycznych objawów laryngoskopowych refluksowego zapalenia krtani należą obrzęk i przekrwienie nalewek, okolicy międzynalewkowej, a często też tylnej 1/3 fałdów głosowych, oraz przerost spoidła tylnego, czasem też pachydermia (pogrubienie i zmatowienie okolicy międzynalewkowej, niekiedy z rogowaceniem) tj. tzw. zapalenie tylnej części krtani, a także obliteracja przedsionka krtani (kieszonek krtaniowych), obrzęki podgłośniowe (pseudosulcus), zwężenia podgłośniowe, rzadziej paradoksalne ruchy fałdów głosowych, owrzodzenia, guzki fałdów głosowych, ziarniniaki, obrzęki Reinkego, a nawet leukoplakia i rak, co podkreśla szczególnie istotną rolę laryngoskopii w badaniu pacjentów z podejrzeniem LPR [14, 18, 40, 61, 64, 68]. Często też stwierdza się występowanie gęstego śluzu [97]. POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s

7 Rycina II. przedstawia przykładowy obraz krtani w przebiegu choroby refluksowej. Związek LPR z rakiem krtani może być tłumaczony przez powstający pod wpływem drażnienia stan zapalny śluzówki, z aktywacją neutrofilów i nagromadzeniem wolnych rodników, co może mieć udział w kancerogenezie [17]. Owrzodzenie kontaktowe to ubytek śluzówki wyrostka głosowego lub spoidła tylnego. Po pewnym czasie na brzegach owrzodzenia zaczyna tworzyć się ziarnina, mówimy wówczas o ziarniniaku kontaktowym. Nazwa wynika z wcześniejszego przekonania, że tego typu zmiana spowodowana jest nadmiernym przywodzeniem nalewek podczas fonacji. Chociaż do uszkodzenia mucoperichondrium pokrywającego wyrostek głosowy może dojść podczas fonacji na niskich częstotliwościach, kaszlu i odchrząkiwania, zmiany te rzadko obserwuje się u osób pracujących głosem, a trening głosowy i powtarzane wycinanie zmiany mają niewielką skuteczność w leczeniu. Zaobserwowano, że w przypadkach opornych leczenie antyrefluksowe stanowi skuteczną terapię i może prowadzić do całkowitego ustąpienia objawów, co potwierdza ich związek z LPR [58]. Pseudosulcus vocalis, opisywany też jako obrzęk podgłośniowy, to obrzęk brzusznej powierzchni fałdów głosowych rozciągający się od spoidła przedniego do tylnej części krtani. Stwierdzenie tego objawu nie jest wystarczające do rozpoznania LPR, jednak gdy występuje w połączeniu z innymi objawami LPR, prawdopodobieństwo rozpoznania refluksu wynosi nawet 70% [61, 64]. Objawy laryngoskopowe u pacjentów z LPR mogą być subtelne, a czasem nawet nie występują. Z tego powodu brak objawów laryngoskopowych nie może stanowić podstawy dla wykluczenia LPR [64, 97]. Z drugiej strony, powyższe objawy mogą występować również w innych jednostkach chorobowych. W badaniu Vavricka i wsp. [93] badano swoistość objawów laryngoskopowych przypisywanych refluksowi i nie stwierdzono różnicy w częstości występowania objawów laryngoskopowych pomiędzy pacjentami z rozpoznanym GERD a grupą kontrolną. Jedyną zauważalną różnicą był obraz kostki brukowej błony śluzowej tylnej ściany gardła. Podobne wnioski przynosi badanie Hicksa i wsp. [32] u 86% zdrowych ochotników stwierdzono objawy laryngoskopowe powszechnie uznawane za związane z LPR. Nie stanowi to dowodu na brak przydatności laryngoskopii w diagnostyce LPR, niemniej zawsze należy mieć na uwadze, że ocena tego badania jest subiektywna [97]. Trudności w diagnostyce LPR związane są zatem z faktem, że objawy tej choroby nie są wystarczająco czułe (30 76%) i wy- Ryc. 2. Obraz laryngoskopowy pacjenta z chorobą refluksową. Główną dolegliwością tego pacjenta było uczucie ciała obcego w gardle starczająco swoiste (55%), by potwierdzić rozpoznanie i wykluczyć inne czynniki sprawcze. Istnieją badania wskazujące na niewielką korelację pomiędzy objawami LPR, obrazem laryngoskopowym i wynikami ph-metrii. Wiele uwagi poświęcano stworzeniu prostej, niskokosztowej i nieinwazyjnej metody w rozpoznawaniu LPR [14, 47, 64]. Belafsky i wsp. opracowali dwie skale oceny stopnia zaawansowania LPR: wskaźnik objawów refluksu (ang. Reflux Symptom Index, RSI) oraz wskaźnik zmian refluksowych w laryngoskopii (ang. Reflux Finding Score, RFS). Twórcy tych skal stwierdzili, że stanowią one powtarzalną i prostą metodę w diagnostyce LPR, a czas oceny każdego ze wskaźników wynosi około 1 minuty. Według autorów obie skale stanowią cenne narządzie w monitorowaniu wyników leczenia u pacjentów z LPR [8, 9, 14, 64]. RSI to kwestionariusz oceniający dziewięć objawów refluksu, każdy w skali od 0 (obraz prawidłowy) do 5 (nasilone zmiany), zatem maksymalny (świadczący o największym nasileniu objawów) wynik to 45 punktów (tab. IV). Wartości RSI wyższe niż 13 punktów uważa się za nieprawidłowe. Stwierdzono istotnie wyższe wartości RSI u pacjentów z nieleczonym LPR w porównaniu z pacjentami w grupie kontrolnej [9, 14, 64]. Z kolei RFS ocenia 8 typów zmian w badaniu laryngoskopowym. Ocenia się, że wskaźnik RFS wyższy niż 7 oznacza ponad 95-procentowe prawdopodobieństwo LPR. Zakres skali wynosi od 0 do 26 punktów. Maksymalna ilość punktów oznacza największe nasilenie objawów laryngoskopowych (tab. V) [8, 64]. Wśród dotychczas przeprowadzonych badań brak jednak zgodności odnośnie do swoistości, czułości i powtarzalności RSI i RFS [8, 9, 51, 63, 81]. Stworzono również inne wskaźniki mające na celu ocenę LPR, nie są one jednak powszechnie stosowane. Domeracka i wsp. [23] stworzyli skalę oceny endoskopowych zmian krtani związanych z refluksem i nazwali ją 32

8 Tab. IV. Wskaźnik objawów refluksu (RSI) [9, 14]. OBJAWY W CIĄGU OSTATNIEGO MIESIĄCA warszawską skalą A E (tab. VI). Autorzy wykazali korelację tej skali z RFS. Leone i Mosca [51] zaproponowali wideolaryngoskopową klasyfikację zaawansowania LPR, opartą na kryteriach topograficznych z odróżnieniem zmian w części przedniej od zmian w części tylnej i bocznej, oraz na kryteriach anatomopatologicznych, przypisujących większe zaawansowanie obecności ziarniny i owrzodzeń w porównaniu z zaczerwienieniem i obrzękiem. Do części przedniej zaliczono 2/3 przednie fałdów nalewkowo-nagłośniowych, 2/3 przednie fałdów głosowych oraz nagłośnię. Do części tylnej i/lub bocznej zaliczono: 1/3 tylną fałdów nalewkowo-nagłośniowych, 1/3 tylną fałdów głosowych, nalewki, okolicę międzynalewkową i zachyłki gruszkowate. Zaproponowano cztery stopnie zaawansowania zmian laryngoskopowych (A, B, C, D) (tab. VII). Witt i wsp. [96] zaproponowali metodę analizy koloru i tekstury obrazu laryngoskopowego, z zastosowaniem sztucznej sieci neuronalnej. Zgodność ich wyników z RFS przy uwzględnieniu obu parametrów wyniosła 80,5%. Nie opracowano dotychczas złotego standardu w diagnostyce LPR. Tradycyjne badania stosowane w diagnostyce GERD, takie jak badanie z kontrastem barytowym, endoskopia przełyku i 24-godzinna ph-metria przełyku, mają niewystarczającą czułość i swoistość w diagnostyce LPR. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że u większości pacjentów z LPR często nie dochodzi do zapalenia przełyku, ponieważ śluzówka przełyku jest bardziej odporna na działanie kwasów i pepsyny niż śluzówka krtani i gardła. Z tego powodu poleganie na standardowych protokołach diagnostycznych dla GERD może prowadzić otolaryngologów do postawienia niewłaściwego rozpoznania [97]. 0 = BRAK PROBLEMU 5 = POWAŻNY PROBLEM 1. Chrypka lub inne problemy z głosem Chrząkanie Uczucie nadmiaru wydzieliny w gardle lub spływania wydzieliny do gardła Trudności z połykaniem pokarmów, płynów lub tabletek Kaszel po jedzeniu lub po położeniu się Duszność, trudności w oddychaniu Uciążliwy kaszel Uczucie przeszkody lub ciała obcego w gardle Zgaga, pieczenie lub ból w klatce piersiowej, niestrawność, cofanie się kwaśnej treści z żołądka Suma punktów Najczęściej rozpoznanie LPR stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego ustalonego na podstawie starannie zebranego wywiadu i badania laryngoskopowego, a następnie empirycznej próby leczenia inhibitorem pompy protonowej w podwójnej dawce, zwykle 2 razy dziennie przez 3 miesiące (tzw. test omeprazolowy) [14, 18, 47, 60, 64, 97]. Powodzenie leczenia inhibitorami pompy protonowej w wysokich dawkach zostało uznane za diagnostyczne w LPR, choć są też prace wskazujące, że podejście takie może być niewiarygodne, nawet u pacjentów z klasycznymi objawami GERD [18, 60]. Czułość i swoistość tej metody w rozpoznawaniu GERD ocenia się odpowiednio na 78% i 54% [47]. Brak odpowiedzi na leczenie IPP zwykle uważany jest za oznakę nieprawidłowo postawionego rozpoznania GERD lub niewłaściwego dawkowania. W tej grupie pacjentów należy wykonać dalsze badania, opisane poniżej [18]. Pogłębienie diagnostyki jest też zwykle wskazane u pacjentów z objawami alarmowymi (takimi jak: dysfagia, utrata masy ciała, krwawienie), pacjentów kwalifikowanych do fundoplikacji, oraz u pacjentów z długo utrzymującą się GERD w celu wykluczenia przełyku Barretta [91, 97]. Całodobowa ph-metria przełykowa jest jedyną metodą wykazującą w sposób obiektywny obecność kwaśnej treści refluksowej w dystalnej części przełyku [18]. Czułość tego badania w diagnostyce nietypowych postaci GERD jest ograniczona, zatem jej ujemny wynik nie wyklucza rozpoznania. Ponadto dodatni wynik nie stanowi dowodu, że GERD jest przyczyną atypowych objawów [91]. Bardziej miarodajna w diagnostyce LPR jest 24-godzinna ph- -metria dwukanałowa, charakteryzująca się wyższą czułością i swoistością w rozpoznawaniu LPR. W badaniu tym sonda dystalna umieszczona jest 5 cm powyżej DZP, a sonda proksymalna tuż nad GZP [47, 64, 97]. Za epizod LPR uważa się spadek POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s

9 ph< 4 w okolicy sondy proksymalnej w trakcie epizodu (lub zaraz po epizodzie) refluksu w dystalnej części przełyku, a rozpoznanie potwierdza całkowity czas ekspozycji, określany przez tzw. indeks refluksowy. Indeks refluksowy (ang. reflux index, RI) definiuje się jako odsetek czasu, w którym ph było niższe niż 4 [14]. W literaturze istnieje pewna rozbieżność w kwestii ph-metrycznych kryteriów rozpoznania GERD, przykładowe przedstawiono w tab. VIII. Badanie ph-metryczne, również dwukanałowe, może nie wykrywać wszystkich przypadków refluksu, w związku ze zjawiskiem refluksu niekwaśnego [60, 68, 79, 90]. Przydatną metodą diagnostyczną w tych przypadkach może być badanie elektrycznej impedancji przełyku (wielokanałowy pomiar impedancji ang. multichannel intraluminal impedance, MII), pozwalające na wykrycie zjawiska refluksu niekwaśnego, zarówno płynnego, jak gazowego, oraz mogące zwiększyć czułość wykrywania atypowej postaci GERD [60, 91]. W badaniu tym epizod refluksu rozpoznaje się w przypadku spadku impedancji poniżej 50% wartości podstawowej, postępującego w kierunku proksymalnym. Połączenie badania impedancji i ph-metrii pozwala podzielić refluks na kwaśny (ph<4), słabo kwaśny (ph 7 4) i słabo zasadowy (spadek impedancji, ph 7) [79]. Endoskopię przełyku wykonuje się zasadniczo w celu wykluczenia powikłań GERD i wykluczenia innych chorób. Za wskazania do wykonania badania endoskopowego przełyku u pacjentów z LPR uważa się: współistnienie typowych objawów GERD, przewlekłe leczenie przeciwrefluksowe, inne czynniki ryzyka chorób przełyku, np. przełyk Barretta, przewlekły kaszel [47, 97]. Badanie to cechuje się dużą swoistością w diagnostyce zapalenia przełyku związanego z GERD [18]. Typowo w chemicznym uszkodzeniu śluzówki przełyku obserwuje się obraz kostki brukowej [11]. Objaw ten występuje jednak rzadko u pacjentów z atypową GERD. Częstość jego występowania w tych przypadkach ocenia się na 10 30%, w porównaniu z 50-procentową częstością występowania u pacjentów z typowymi objawami GERD [91]. Tab. V. Wskaźnik zmian refluksowych w laryngoskopii (Reflux Finding Score RFS) [8, 14]. OBJAW Obrzęk podgłośniowy Obliteracja przedsionka krtani/kieszonek krtaniowych Rumień/przekrwienie błony śluzowej Obrzęk fałdów głosowych Rozlany obrzęk krtani Przerost błony śluzowej spoidła tylnego Ziarniniak/ziarninowanie Gęsta wydzielina śluzowa w krtani Suma punktów Tab. VI. Warszawska skala A E opisująca zmiany w obrębie krtani i gardła dolnego w przebiegu GERD [za: 23]. TYP PATOLOGII POSTAĆ OPIS ZMIAN PATOLOGICZNYCH PUNKTY 0 = nieobecny 2 = obecny [0 = nieobecna]* 2 = częściowa 4 = całkowita [0 = nieobecny]* 2 = tylko w obrębie nalewek 4 = rozlany [0 = nieobecny]* 1 = łagodny 2 = umiarkowany 3 = ciężki 4 = polipowaty [0 = nieobecny]* 1 = łagodny 2 = umiarkowany 3 = ciężki 4 = zwężający [0 = nieobecny]* 1 = łagodny 2 = umiarkowany 3 = ciężki 4 = zwężający 0 = nieobecne 2 = obecne 0 = nieobecne 2 = obecne *W nawiasach umieszczono punktację nieuwzględnioną w publikacji autorów klasyfikacji, konieczną jednak, by zakres skali wynosił 0 26 punktów A Laryngitis posterior Zapalenie błony śluzowej spoidła tylnego i tylnych odcinków fałdów głosowych (modzele i owrzodzenia). B Postać obręczowa Obraz A oraz zapalenie błony śluzowej nalewek i okolicy międzynalewkowej. C Postać siodłowata Obraz A lub B, a także zapalenie i pogrubienie okolicy zanalewkowej, fałdów przedsionkowych i fałdów nalewkowo-nagłośniowych. D Postać pseudoguzowa Obraz A, lub B, lub C oraz zapalenie i pogrubienie błony śluzowej gardła dolnego. E Postać mieszana Obraz A, lub B, lub C, lub D oraz obrzęki podgłośniowe lub zaburzenia ruchomości stawów nalewkowopierściennych lub ziarniniaki kontaktowe, lub zmiany przerostowe fałdów głosowych. 34

10 Z drugiej strony, Reavis i wsp. [72] w badaniu pacjentów z rozpoznanym gruczolakorakiem przełyku (ang. esophageal adencarcinoma, EAC), stwierdzili w tej grupie częstsze występowanie objawów LPR (54%) niż typowych objawów GERD (43%), mimo że pacjenci z przełykiem Barretta częściej mieli objawy typowe (66%) niż atypowe (40%). Z tego powodu zalecają oni wykonywanie endoskopii przełyku u wszystkich pacjentów z LPR. Do objawów LPR w tej pracy zaliczano: przewlekły kaszel, astmę, aspiracje, chrypkę, uczucie ciała obcego w gardle, ból gardła i zapalenie zatok przynosowych. Autorzy uznali ponadto występowanie przewlekłego kaszlu za niezależny czynnik ryzyka raka przełyku, a częstość tego objawu u pacjentów z EAC wynosiła 38,1%. W leczeniu LPR stosuje się modyfikację stylu życia, farmakoterapię oraz metody chirurgiczne. W modyfikacji stylu życia należy uwzględnić: uniesienie wezgłowia łóżka, redukcję masy ciała, ograniczenie spożywania obfitych posiłków, tłuszczów, cytrusów, mięty, pomidorów, czekolady, kofeiny i alkoholu, oraz picia napojów gazowanych, zaprzestanie palenia tytoniu, unikanie, o ile to możliwe, przyjmowania leków mogących zmniejszać napięcie DZP, takich jak blokery kanałów wapniowych, leki antycholinergiczne, β2- mimetyki i metyloksantyny, a także unikanie pozycji leżącej oraz spożywania posiłków mniej niż 3 godziny przed snem. Metody te są skuteczne w klasycznych przypadkach GERD. W przypadku LPR bez towarzyszących typowych objawów GERD ich skuteczność jest ograniczona, ponieważ refluks krtaniowo-gardłowy zwykle występuje w ciągu dnia w pozycji wyprostowanej [14, 60, 97]. U niemowląt zaleca się podawanie zagęszczonego i hipoalergicznego pokarmu, częstsze karmienie z podawaniem jednoczasowo mniejszych porcji oraz ułożenie podczas snu na lewym boku lub z głową położoną wyżej niż reszta ciała [11, 94]. Najważniejszą i najpowszechniejszą metodę leczenia, zarówno typowej, jak i nietypowej postaci GERD, stanowią inhibitory pompy protonowej (IPP), które hamują produkcję kwasów poprzez bezpośrednie działanie na H + -K + -ATP-azę komórek okładzinowych żołądka. Inhibitory pompy protonowej nie tylko zapobiegają bezpośredniemu narażeniu śluzówki na kwasy, ale również mogą częściowo zmniejszać jej uszkodzenie przez pepsynę, która aktywowana jest w środowisku kwaśnym [14]. Leki te mają silne i długotrwałe działanie hamujące wydzielanie kwasu w żołądku z niewielką liczbą skutków ubocznych. Obecnie najczęściej zaleca się stosowanie inhibitorów pompy protonowej dwa razy dziennie, w dawce 40 mg omeprazolu lub ekwiwalentu w przypadku innych IPP, minut przed posiłkiem, przez co najmniej 3 4 miesiące. Ze względu na to, że śluzówka gardła i krtani pozbawiona jest mechanizmów obronnych, nawet nie- Tab. VII. Stopnie zaawansowania zmian laryngoskopowych wg Leone i Mosca [51]. STOPIEŃ A B C D MORFOLOGIA I LOKALIZACJA ZMIAN Zaczerwienienie (przekrwienie)/obrzęk. Część tylna i/lub boczna. Zaczerwienienie (przekrwienie)/obrzęk. Część tylna i/lub boczna oraz przednia. Owrzodzenie / ziarninowanie. Część tylna i/lub boczna. Owrzodzenie/ziarninowanie. Część tylna i/lub boczna oraz przednia. Tab. VIII. Kryteria ph-metryczne rozpoznania refluksu [37, 47]. SONDA DYSTALNA Całkowity czas 4,2%* 1%* Pozycja stojąca 6,3%* 1,3%* SONDA PROKSYMALNA Pozycja leżąca 1,2%* 0,2%* Liczba epizodów refluksu w trakcie badania (24 h) * odsetek czasu, w którym ph <4; ** zależnie od źródła 45 lub 50** 1 (każdy) wielka ilość kwasu może spowodować objawy. Z tego powodu w leczeniu LPR wymagana jest silniejsza i dłuższa supresja wytwarzania kwasów. Chociaż nasilenie objawów podmiotowych LPR zmniejsza się po około 3 miesiącach, całkowite ich ustąpienie, a także ustąpienie objawów laryngoskopowych zwykle trwa około 6 miesięcy. Z tych powodów większość autorów sugeruje dłuższy czas leczenia, od 6 miesięcy do roku. [14,64,97] W literaturze brak zgodności co do skuteczności IPP w leczeniu LPR. Kandogan i wsp. [40] przeprowadzili badanie w grupie 9 pacjentów, które oceniało wpływ leczenia omeprazolem na jakość głosu w dysfonii hyperfunkcjonalnej z refluksem krtaniowo- -gardłowym. Pacjenci otrzymywali omeprozol w dawce 2 razy dziennie po 20 mg przez 6 miesięcy. Po leczeniu omeprazolem uzyskano poprawę parametrów jakości głosu. W badaniu Shin i wsp. [81], przeprowadzonym u pacjentów z LPR, po 12 tygodniach podawania rabeprazolu stwierdzono istotną (o ponad 50%) poprawę oceny RSI i RFS, odpowiednio u 75% i 57% chorych, niezależnie od wysokości RSI i RFS przed rozpoczęciem leczenia. Autorzy stwierdzili, że RSI i RFS nie są czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi na leczenie IPP u pacjentów z LPR [81]. W badaniu Patigaroo i wsp. [64] stwierdzono istotną poprawę w zakresie nasilania objawów podmiotowych mierzonego w RSI po 8 tygodniach stosowania IPP oraz istotną poprawę w zakresie nasilenia objawów laryngoskopowych POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s

11 mierzonego w RFS po 16 tygodniach leczenia. Z drugiej strony, Steward i wsp. [86] po 2-miesięcznym leczeniu rabeprazolem nie stwierdzili istotnego zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i laryngoskopowych w porównaniu z grupą kontrolną. Brak odpowiedzi na leczenie może być spowodowany przez kilka czynników, takich jak zbyt mała dawka IPP, występowanie refluksu niekwaśnego oraz nieprawidłowo postawione rozpoznanie GERD. W tych przypadkach, jak wspomniano powyżej, zaleca się wykluczenie innych niż refluks przyczyn dolegliwości oraz wykonanie dalszych badań, takich jak 24-godzinna ph- -metria. Należy również rozważyć badanie impedancji przełyku. Zależnie od wyników badań należy zadecydować o zastosowaniu leków o innym mechanizmie działania [18, 91]. Antagoniści receptora histaminowego H 2 (tzw. blokery H 2 ) zmniejszają wydzielanie kwasu w żołądku, jednak ich skuteczność jest ograniczona, nie wpływają one bowiem na wydzielanie gastryny i na receptory acetylocholinowe. Chociaż leki te zwiększają supresję kwasów, odsetek niepowodzeń po ich dołączeniu do terapii jest wciąż istotny i według różnych badań wynosi 10 17% [11, 14]. Leki zobojętniające zawierające kwas alginowy, reagując z wydzielanym w żołądku kwasem, tworzą żel obniżający ph żołądka, nie tylko zmniejszając uszkodzenie śluzówki poprzez zapobieganie aktywacji pepsyny, ale też tworząc fizyczną barierę dla treści refluksowej [11, 14]. Mimo że opisane leki efektywnie zmniejszają wydzielanie kwasów, zjawisko refluksu niekwaśnego utrzymuje się, co oznacza, że śluzówka krtani i gardła jest wciąż narażona na działanie pepsyny i kwasów żółciowych [97]. W refluksie niekwaśnym rozważano zastosowanie leków wpływających na upośledzenie bariery mechanicznej, w tym zmniejszających epizody TLOSR. Zależne od nerwu błędnego mechanoreceptory w DZP mogą być hamowane m.in. przez agonistów receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) typu B. Baklofen, analog GABA, szeroko stosowany w zaburzeniach nerwowo-mięśniowych, istotnie zmniejsza epizody TLOSR, jego zastosowanie jest jednak ograniczone ze względu na istotne działania niepożądane. Molyneux i wsp. opisują stosowanie baklofenu w małych dawkach w leczeniu LPR [60]. Z uwagi na to, że zwiększenie motoryki i zapobieganie opóźnionemu opróżnianiu żołądka zmniejsza ryzyko refluksu, w terapii LPR opisuje się też możliwość zastosowania leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid, domperidon, czy antybiotyki makrolidowe. Poe i Kallay [67] opisali poprawę u pacjentów z kaszlem związanym z GERD, nieodpowiadających na leczenie samym IPP, po dodaniu do leczenia metoklopramidu lub cisaprydu. Należy tu jednak zwrócić uwagę na istotne niepożądane działanie cisaprydu, jakim jest wydłużenie odstępu QT. Domperdion i metoklopramid stosuje się standardowo w dawce 10 mg 3 razy dziennie. Warto zauważyć, że domperiodon nie powoduje możliwych w przypadku metoklopramidu skutków ubocznych ze strony układu pozapiramidowego [60]. Erytromycyna stosowana w niskich dawkach (2x250 mg) jest szeroko stosowana jako środek wpływający na motorykę przewodu pokarmowego [60]. Zastosowanie nowszego makrolidu, azytromycyny, w badaniu Mertensa i wsp. [57] zmniejszyło częstość epizodów refluksu, czas ekspozycji śluzówki przełyku na działanie kwasu oraz stężenie kwasów żółciowych w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych u pacjentów po przeszczepieniu płuca. Molyneux i wsp. [60] w przypadku braku odpowiedzi na leczenie IPP zalecają próbę z każdym z powyższych leków przez okres 4 tygodni, o ile początkowe dawki są dobrze tolerowane. W przypadku zakażenia Helicobacter pylori w leczeniu pierwszego wyboru najczęściej stosuje się tzw. terapię potrójną, tj. IPP w dawce standardowej 2 razy dziennie, amoksycylinę w dawce 1 g 2 razy dziennie i metronidazol w dawce 500 mg 2 razy dziennie przez 10 dni. Polskie wytyczne w odniesieniu do leków stosowanych w eradykacji podsumowano w tabeli IX. Obecnie nie należy stosować klarytromycyny w leczeniu pierwszego wyboru ze względu na rozwój oporności H. pylori na ten antybiotyk. Po dwukrotnym niepowodzeniu leczenia eradykacyjnego należy wykonać antybiogram. Istnieją także badania wskazujące na możliwość dołączenia do terapii trójskładnikowej probiotyku [6, 75]. W literaturze opisano skuteczność leczenia chirurgicznego u pacjentów z ciężkim lub zagrażającym życiu LPR. Najczęściej wykonywanym zabiegiem jest fundoplikacja sposobem Nissena, obecnie często laparoskopowa. W zabiegu tym dno żołądka owija się wokół dolnego odcinka przełyku w celu wytworzenia bariery dla refluksu. Metoda ta może być skuteczna u pacjentów nieodpowiadających na leczenie IPP, u których istnieje możliwość występowania refluksu niekwaśnego [97]. W badaniu Dallemagne i wsp. [20], 5 lat po zabiegu fundoplikacji nie stwierdzano istotnych objawów GERD u 93% pacjentów, zaś 10 lat po zabiegu u 89,5% chorych. Hunter i wsp. [34] opisali ustąpienie lub zmniejszenie nasilenia objawów ze strony układu oddechowego u 87% pacjentów z GERD. Uważa się jednak, że skuteczność operacji przeciwrefluksowych w leczeniu atypowych postaci GERD jest niższa i mniej przewidywalna niż w typowej GERD, o czym zawsze należy informować chorych przed wykonaniem zabiegu [14]. Według niektórych badań u pacjentów nieodpowiadających na leczenie IPP również leczenie chirurgiczne jest zwykle nieskuteczne [18]. Swoger i wsp. [87] opisali brak korzyści z operacji przeciwrefluksowej u pacjentów z krtaniowymi objawami GERD. W badaniu So i wsp. [83] rok po laparoskopowej fundoplikacji ustąpienie zgagi stwierdzono u 93% pacjentów, podczas gdy 36

12 ustąpienie objawów atypowych GERD obserwowano jedynie u 57% badanych, a najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym skuteczności operacji była przedoperacyjna odpowiedź na leczenie farmakologiczne [91]. Alternatywne metody leczenia choroby refluksowej stanowią zabiegi endoskopowe metoda Stretta, polegająca na zastosowaniu energii o częstotliwości fal radiowych na DZP i okolicę podwpustową, metoda implantacji biopolimerów w okolicę DZP oraz gastroplikacja, polegającą na wykonaniu szwów śluzówkowych nieco poniżej linii Z [74]. Jednak, choć wszystkie trzy techniki pozwalają na zmniejszenie nasilenia objawów i zużycia IPP, żadna z nich nie poprawia istotnie wyników ph- -metrii [77]. Poelmans i wsp. [68] podsumowali dotychczas obowiązujące zasady leczenia atypowych postaci GERD w postaci algorytmu (ryc. III). W algorytmie tym w przypadku podejrzenia refluksu na podstawie obrazu klinicznego w pierwszej kolejności stosuje się próbę leczenia IPP w podwójnej dawce przez co najmniej 3 miesiące. Wyższe dawki i dłuższy czas leczenia argumentowany jest faktami, o których wspomniano powyżej. W razie nieskuteczności tego leczenia wykonuje się 24-godzinną ph-metrię w czasie przyjmowania IPP. Zalecenie to jest głównie oparte na obserwacjach w typowym GERD, w której u około połowy pacjentów z objawami i zapaleniem przełyku, utrzymującymi się pomimo leczenia, w ph-metrii stwierdza się refluks kwaśny; jednak dane potwierdzające takie zjawisko w atypowym GERD są niewystarczające. Ponadto w algorytmie tym brak jest endoskopii przełyku, ze względu na powszechnie panujący pogląd, że częstość zapalenia przełyku w atypowej GERD jest niewielka [68]. Jednak Poelmans i wsp. [68] stwierdzili, że ph-metria wykonywana w trakcie leczenia IPP rzadko jest dodatnia, co nie wyklucza utrzymującego się refluksu jako przyczyny objawów. Większą czułość mogłoby zapewnić badanie impedancji przełykowej, metoda ta jest jednak kosztowna i słabo dostępna, stąd korzystne może być badanie ph-metryczne po odstawieniu IPP. Ponadto autorzy tej pracy stwierdzają, że rola endoskopii jest niedoceniana, a częstość zapalenia przełyku towarzyszącego atypowej postaci GERD jest większa niż dotychczas oceniano [68]. Z tego powodu Poelmans i wsp. zaproponowali nowy algorytm przedstawiony na ryc. IV. Stwierdzają oni, że dane z literatury dotyczące skuteczności przedłużonej terapii IPP w podwójnej dawce są niewystarczające, by stosować ją w przypadkach, gdy rozpoznanie GERD nie jest potwierdzone. Z tego powodu zalecają rozpoczęcie postępowa- nia od próby leczenia IPP w standardowej dawce przez okres 6 8 tygodni. W przypadku powodzenia takiego leczenia autorzy zalecają dalsze stosowanie IPP w najmniejszej skutecznej dawce (o ile w ogóle jest konieczne) oraz wykonanie endoskopii przełyku w celu wykluczenia przełyku Barretta. W razie braku poprawy po próbie leczenia IPP autorzy uznają za zasadne zakończenie tej terapii i wykonanie badania endoskopowego, najlepiej po upływie 4 tygodni od zaprzestania leczenia. Zalecają także wykonanie 24-godzinnej ph-metrii, zaznaczając możliwość włączenia w przyszłości do algorytmu również badania impedancji przełykowej. Zdaniem autorów, w razie prawidłowego wyniku ph-metrii, należy rozważyć inne przyczyny objawów, w razie zaś wyniku nieprawidłowego należy zastosować leczenie IPP przez co najmniej 3 miesiące w zwiększonej dawce. Leczenie operacyjne można rozważyć u pacjentów wymagających przewlekłego leczenia IPP lub nieodpowiadających na to leczenie, u których istnieją przekonujące dowody na związek objawów z refluksem [68]. Inne podejście do leczenia LPR proponują Postma i wsp. [71]. Na podstawie ciężkości objawów i ich wpływu na funkcjonowanie pacjenta, podzielili LPR na trzy grupy: minor, major i zagrażające życiu, dostosowując leczenie do nasilenia choroby. W postaci minor objawy są dokuczliwe, ale nie wpływają negatywnie na życie zawodowe i społeczne pacjentów. W tej grupie najczęstsze objawy to nawracająca dysfonia, odchrząkiwanie, uczucie ciała obcego w gardle i dysfagia, a w laryngoskopii obrzęk błony śluzowej i zapalenie tylnej części krtani. Początkowe leczenie tej postaci jest różne, ale zdaniem autorów należy rozważyć mniej agresywną terapię. Zalecana jest modyfikacja diety i stylu życia (np. zaprzestanie palenia, ograniczenie spożycia alkoholu), nie jest jednak niezbędne unoszenie wezgłowia łózka, o ile w ph-metrii nie stwierdza się istotnego refluksu w nocy w pozycji leżącej. W farmakoterapii proponowane są inhibitory receptora H 2 lub leki zobojętniające, a w razie ich nieskuteczności IPP stosowane początkowo 2 razy dziennie, następnie zależnie od objawów. W razie nieskuteczności terapii wykonuje się ph-metrię i zależnie od jej wyników modyfikuje dawkę lub typ IPP albo, w bardziej zaawansowanych przypadkach, kwalifikuje pacjenta do fundoplikacji. Leczenie IPP kontynuowane jest przez co najmniej 6 miesięcy. Po tym czasie rozważa się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, jednak dopiero po uprzednim poinformowaniu pacjenta o możliwości nawrotu choroby. Niektórzy pacjenci wymagają stosowania IPP do końca życia. W postaci major objawy mają istotny wpływ na życie zawodowe i społeczne pacjentów. W tej grupie autorzy zalecają rozpoczęcie leczenia od modyfikacji diety i stylu życia oraz zastosowania IPP 2 razy dziennie. Jeśli po 2 miesiącach nie ma poprawy, rozważa się podwojenie dawki IPP oraz ewentualne dodanie wieczornej dawki antagonisty receptora H 2, zależnie od wzorca dobowego refluksu. W razie braku poprawy po kolejnych 2 miesiącach wykonywana jest ph-metria i ponownie modyfikacja leczenia IPP lub fundoplikacja. W razie braku objawów POLSKI PRZEGLĄD OTORYNOLARYNGOLOGICZNY, TOM 5, NR 2 (2016), s