SYNTEZA I BADANIA STRUKTURALNE CYTOTOKSYCZNYCH KARBOKSYLANÓW PLATYNY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYNAMI

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "SYNTEZA I BADANIA STRUKTURALNE CYTOTOKSYCZNYCH KARBOKSYLANÓW PLATYNY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYNAMI"

Józef Adamski
7 lat temu
Przeglądów:

1 SYTEZA I BADAIA STRUKTURALE CYTOTOKSYCZYCH KARBOKSYLAÓW PLATYY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYAMI Kamil Hoffmann, a Joanna Wietrzyk, b Iwona Łakomska a a Zespół aukowy Chemia Bionieorganiczna, Katedra Chemii Analitycznej i Spektroskopii Stosowanej, Wydział Chemii, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu b Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda, Polska Akademia auk we Wrocławiu Toruń, 9 września 2015

2 Od czego wszystko się zaczęło? Pt cisplatyna cis-[ptcl 2 (H 3 ) 2 ]

3 Kierunki poszukiwania analogów cisplatyny karboplatyna oksaliplatyna OOC Pt H 3 O O Pt H 2 OOC H 3 O O H 2 Karboksylany: octan, trifluorooctan, trichlorooctan Dikarboksylany: malonian (mal), bursztynian (succ), glutaran (glut) i cyklobutano-1,1-dikarboksylan (CBDC)

4 Otrzymane w ramach rozprawy doktorskiej karboksylowe kompleksy Pt(II) i (IV)

5 Struktura w roztworze 15 MR R 1 R a KOORDYACJA PRZEZ (3)

6 Struktury krystaliczne kompleksów Pt(II) [Pt(mal)(dmtp) 2 ] [Pt(mal)(dbtp) 2 ] [Pt(CBDC)(detp) 2 ] [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] [Pt(CBDC)(H 3 )(dmtp)]

Struktura krystaliczna [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] Długości wiązań [Å] Pt1 3 2.003(5) Pt1 13 2.006(5) Pt1 O3 1.993(4) Pt1 O1 1.982(4) Kąty [ ] 3 Pt1 13 94.2(2) O3 Pt1 3 88.09(19) 3 Pt1 O1 177.

7 Struktura krystaliczna [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] Długości wiązań [Å] Pt (5) Pt (5) Pt1 O (4) Pt1 O (4) Kąty [ ] 3 Pt (2) O3 Pt (19) 3 Pt1 O (18) O3 Pt (19) O1 Pt (19) Układ trójskośny Grupa przestrzenna: P -1 (2) O3 Pt1 O (19) Parametry komórki: a= (3) Å; b= (4) Å; c= (5) Å α= (3) ; β= (3) ; γ= (3)

8 Lipofilowość hydrofilowy lipofilowy CBDC glut 2,15 2,07 2,37 2,55 dbtp succ 1,68 mal 0,80 1,03 1,35 ibmtp -0,79-0,40-2,14-1,57 dmtp -2,20-1,40-0,60 0,20 1,00 1,80 2,60 logp

IC 50 [μm] Toksyczność in vitro linia BALB/3T3 3,17 14,30 2,38 4,33 70,67 76,17 70 60 50 40 30 20

9 IC 50 [μm] Toksyczność in vitro linia BALB/3T3 3,17 14,30 2,38 4,33 70,67 76, cisplatyna karboplatyna oksaliplatyna [Pt(CBDC)(dbtp)2] [Pt(CBDC)(ibmtp)2] [Pt(CBDC)(dmtp)2]

IC 50 [mm] Cytotoksyczność in vitro mysi rak gruczołu sutkowego 4T1 9,71 84,62 62,00 3,95 43,05 >180 160 140

10 IC 50 [mm] Cytotoksyczność in vitro mysi rak gruczołu sutkowego 4T1 9,71 84,62 62,00 3,95 43,05 > cisplatyna karboplatyna oksaliplatyna [Pt(CBDC)(dbtp)2] [Pt(CBDC)(ibmtp)2] [Pt(CBDC)(dmtp)2]

11 IC 50 4T1 [μm] Korelacja logp vs. IC 50 wobec komórek 4T1 5,2 4,7 4,2 3,7 3,2 2,00 2,10 2,20 2,30 2,40 2,50 2,60 logp [Pt(mal)(dbtp)2] [Pt(succ)(dbtp)2] [Pt(glut)(dbtp)2] [Pt(CBDC)(dbtp)2]

12 Fazy cyklu komórkowego

13 PROCET KOMÓREK Wpływ kompleksów Pt(II) na cykl komórkowy linii 4T1 G0/G1 S G2/M 100% 8,36 15,01 15,38 13,73 12,64 80% 60% 51,42 52,12 49,09 53,34 53,57 77,95 86,17 40,31 40% 20% 33,58 39,52 35,50 32,93 44,09 16,10 11,35 47,04 0%

14 Przełamywanie oporności komórek linii A2780cis i OVCAR-3 na cisplatynę IC 50 [mm] 4,31 4,27 2,71 2,65 >60 1,45 10,97 5,42 6,90 5,96 3,99 >60 9,73 10,56 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 A2780cis LIIE KOMÓRKOWE OVCAR-3 [Pt(mal)(dbtp)2] [Pt(succ)(dbtp)2] [Pt(glut)(dbtp)2] [Pt(CBDC)(dbtp)2] Karboplatyna Oksaliplatyna Cisplatyna

15 Wstępna ocena toksyczności in vivo [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] i [Pt(glut)(dbtp) 2 ] Samice szczepu Balb3/C Droga podania: dootrzewnowo Wartości LD 50 : [Pt(glut)(dbtp) 2 ]: mg/kg [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ]: >100 mg/kg Cisplatyna: 13,6 mg/kg Oksaliplatyna: 19,8 mg/kg

16 Zawartość platyny [mg Pt/g tkanki] Zawartość platyny [mg Pt/g tkanki] Wstępna ocena toksyczności in vivo [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] i [Pt(glut)(dbtp) 2 ] - biodystrybucja w nerkach i wątrobie- 5,00 4,00 erki 4,53 60 Wątroba 59,07 3, , , ,00 0,00 0,53 0, Dawka kompleksu [mg/kg] ,57 1,77 0, Dawka kompleksu [mg/kg] [Pt(glut)(dbtp)2] [Pt(CBDC)(dbtp)2]

Podsumowanie Płaskokwadratowe otoczenie platyny(ii) tworzą: chelatowo związany dikarboksylan oraz dwie monodonorowo skoordynowane przez atom azotu (3) triazolopirymidyny.

17 Podsumowanie Płaskokwadratowe otoczenie platyny(ii) tworzą: chelatowo związany dikarboksylan oraz dwie monodonorowo skoordynowane przez atom azotu (3) triazolopirymidyny. Zwiększenie zawady przestrzennej w pozycjach 5,7 pierścienia pirymidynowego powoduje wzrost charakteru lipofilowego i cytotoksyczności in vitro karboksylowych kompleksów Pt(II) w szeregu: < < Wszystkie cztery dikarboksylowe kompleksy Pt(II) z dbtp są bardziej cytotoksyczne in vitro wobec testowanych komórek nowotworowych niż stosowane nieorganiczne chemioterapeutyki Wydłużenie alifatycznego łańcucha węglowego dikarboksylanu, generowało zwiększenie lipofilowości oraz właściwości cytotoksycznych kompleksów Pt(II) z dbtp.

18 Podsumowanie Kompleksy Pt(II) z dbtp przełamują oporność komórek raka jajnika linii A2780cis i OVCAR-3 na cisplatynę. owe dikarboksylowe kompleksy Pt(II) z dbtp, zatrzymują cykl komórkowy linii 4T1 w fazie S, sugerując prawdopodobnie innym mechanizm działania niż stosowanych chemioterapeutyków. Otrzymane kompleksy Pt(II) charakteryzują się mniejszą toksycznością in vitro niż cisplatyna i oksaliplatyna. Wyselekcjonowane do badań na zwierzętach związki [Pt(glut)(dbtp) 2 ] i [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] są mniej toksyczne in vivo od cisplatyny i oksaliplatyny Kompleks [Pt(CBDC)(dbtp) 2 ] akumuluje się ponad pięciokrotnie słabiej w wątrobie niż [Pt(glut)(dbtp) 2 ], co czyni go obiecującym potencjalnym prolekiem i rekomenduje do dalszych badań.

19 Badania zostały sfinansowane ze środków arodowego Centrum auki w ramach przyznanego grantu PRELUDIUM IV (DEC-2012/07//ST5/00221)

20 Dziękuję za uwagę

Podobne dokumenty

Wydział Chemii. Prof. dr hab. Grzegorz Schroeder Poznań, r.

Wydział Chemii. Prof. dr hab. Grzegorz Schroeder Poznań, r. Wydział Chemii Prof. dr hab. Grzegorz Schroeder Poznań, 29.05.2017 r. R E C E N Z J A pracy doktorskiej pani mgr Elżbiety Magdaleny Wnuk pt. Synteza nowych pochodnych 9,10-antrachinonu zawierających heterocykliczne