Wyznaczanie GFR na podstawie stê enia cystatyny C jako substancji markerowej propozycja nowego wzoru

Transkrypt

1 PRAE ORYGINALNE Przemys³aw KOROHODA 1 Katarzyna ZAHWIEJA Jacek A. PIETRZYK W³adys³aw SU OWIZ 3 Wyznaczanie GFR na podstawie stê enia cystatyny jako substancji markerowej propozycja nowego wzoru GFR estimation based upon cystatin concentration as a substance marker proposal of a new formula 1 Katedra Elektroniki Akademii Górniczo-Hutniczej w Krakowie Kierownik Katedry: Prof. dr hab. in. Stanis³aw Kuta Oddzia³ Dializ Uniwersyteckiego Szpitala Dzieciêcego w Krakowie Kierownik Oddzia³u: Dr hab. med. Jacek A. Pietrzyk 3 Katedra i Klinika Nefrologii, ollegium Medium UJ w Krakowie. Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. W³adys³aw Su³owicz Dodatkowe s³owa kluczowe: wskaÿnik filtracji k³êbuszkowej (GFR) cystatyna nowy wzór Additional key words: glomerular filtration rate (GFR) cystatin new formula Adres do korespondencji: Dr in. Przemys³aw Korohoda Katedra Elektroniki AGH Kraków, al. Mickiewicza 30, -3 korohoda@agh.edu.pl Pomiar wielkoœci filtracji k³êbuszkowej (GFR) ma istotne znaczenie w ocenie stanu czynnoœciowego nerek. Jego wyliczenie odbywa siê w oparciu o dobow¹ zbiórkê moczu i oznaczenie stê enia kreatyniny w surowicy lub na podstawie opracowanych do tego celu licznych wzorów z których na szczególn¹ uwagê u doros³ych zas³uguj¹ skrócony wzór MDRD lub ockcrofta- Gaulta a u dzieci wzory Schwartza i wsp. lub ounahana i wsp. Pewn¹ nadziejê wi¹ e siê równie z wyznaczaniem GFR w oparciu o stê enie cystatyny i opracowane do tego celu wzory. elem przeprowadzonych badañ by³a analiza porównawcza wyników uzyskanych wartoœci GFR na podstawie cystatyny w oparciu o wzory Fillera i Lepage, Grubba i wsp. oraz Schwartza i wsp. z wartoœciami referencyjnymi uzyskanymi dla grupy 93 pacjentów wyznaczonymi na podstawie pomiaru zmian stê enia po wstrzykniêciu pojedynczej dawki iohexolu. Stwierdzono istotne ró nice miêdzy wynikami obliczeñ uzyskanych z zastosowania poszczególnych wzorów, zarówno dla szczególnie du ych jak i niewielkich wartoœci GFR. Przeprowadzono seriê obliczeñ prowadz¹cych do sformu³owania nowych przepisów pozwalaj¹cych na wyliczenie GFR. Opracowano wstêpnie propozycjê wzoru do wyznaczania GFR na podstawie stê enia cystatyny w postaci: GFR = -7,8+8,9 x. Wstêp Wyniki badañ epidemiologicznych z ostatnich lat wskazuj¹, e przewlek³a choroba nerek (PhN) staje siê problemem spo³ecznym i dotyczy 78% populacji [6,7,19,6]. zêstoœæ wystêpowania PhN w tzw. populacji zwiêkszonego ryzyka (wiek powy ej 60 lat, cukrzyca, nadciœnienie têtnicze, oty³oœæ, choroby uk³adu sercowo-naczyniowego, choroby nerek w rodzinie) mo e wynosiæ nawet 50% []. Wobec faktów, e PhN u wiêkszoœci osób mo e przebiegaæ bezobjawowo i ujawniaæ siê dopiero w okresie znacznego zaawansowania choroby oraz, e ryzyko powik³añ ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego i œmiertelnoœci Glomerular filtration rate (GFR) estimation is very important for evaluation of kidney function. Its calculation is based upon a 4 hour urine collection and serum creatinine concentration values or on the basis of developed for this purpose numerous formulas with special attention dedicated to the abbreviated MDRD formula and ockcroft-gault formulas for adults and Schwartz et al. and ounahan et al. formulas for children. Future expectations are related to GFR estimation based on serum cystatin concentration and formulas specially developed for this cause. The aim of the study was the comparative analysis of GFR results based on Filler's and Lapage's, Grubb's et al. and Schwartz's et al. formulas and reference values obtained in 93 patients after measuring iohexol concentration after its single injection. Significant differences between the results obtained from employed formulas for high, as well as for low values of GFR were shown, respectively. Serial calculations were performed allowing to finding out a new prescription for GFR calculation. A new formula for GFR calculation based on cystatin concentration: GFR = x was proposed. wzrastaj¹ wraz z postêpem niewydolnoœci nerek wczesna diagnostyka tego schorzenia ma istotne znaczenie dla dalszych losów chorych [11,,4]. Wczesne wykrycie choroby umo liwia wdro enie leczenia nefroprotekcyjnego, które mo e opóÿniæ rozwój schy³kowej niewydolnoœci nerek (SNN) [,30]. We wczesnej diagnostyce PhN pomocnym jest oznaczenie albuminurii oraz filtracji k³êbuszkowej (glomerular filtration rate GFR), której wartoœæ stanowi jeden z podstawowych parametrów liczbowych s³u- ¹cych do oceny stanu czynnoœciowego nerek w³asnych [1,17,7,9] jak równie nerki przeszczepionej [1]. W codziennej praktyce medycznej obliczenie GFR odby- 100 Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 P. Korohoda i wsp.

2 wa siê w oparciu o oznaczenie stê enia kreatyniny w surowicy i dobowej zbiórce moczu lub na podstawie samego stê enia kreatyniny i opracowanych do tego celu wzorów. Otrzymana wartoœæ GFR wyra ana jest zwykle w mililitrach na minutê na 1,73 m powierzchni cia³a, (BSA = ang. body surface area) [9,14]. Powierzchnia 1,73 m, mo e byæ interpretowana jako specyficzna jednostka uznawana za przeciêtn¹ dla populacji. Poniewa wyliczanie GFR w oparciu o dobow¹ zbiórkê moczu jest czasoch³onne, obci¹ aj¹ce dla pacjenta i obarczone stosunkowo du ym b³êdem coraz czêœciej tzw. szacowany GFR (e-gfr = estimated GFR) wylicza siê w oparciu o wzory z których na szczególn¹ uwagê zas³uguj¹ u doros³ych skrócony wzór MDRD lub wzór ockcrofta-gaulta a u dzieci wzory Schwartza i wsp. lub ounahana i wsp. [8,0,6,8]. Uzyskiwane przedzia³y wartoœci GFR, zosta³y wykorzystane w klasyfikacji PhN, w której wyró niono 5 stadiów. Stadium 1: GFR > 90 prawid³owa czynnoœæ nerek; stadium : 90 > GFR> 60 wczesna, utajona przewlek³a niewydolnoœæ nerek; stadium 3: 60 > GFR > 30 umiarkowana, wyrównana PNN; stadium 4: 30 > GFR > 15 ciê - ka, niewyrównana PNN; oraz stadium 5: 15>GFR odpowiadaj¹ce schy³kowej niewydolnoœci nerek (SNN, mocznica, wymagaj¹ca zwykle leczenia dializacyjnego) [3]. Stê enie kreatyniny nie stanowi jednak idealnego znacznika, a jego stosowanie wynika z ³atwoœci oznaczania oraz wieloletniej praktyki. Ju w roku 1985 zwrócono uwagê na mo liwoœæ alternatywnego, nieinwazyjnego wyznaczania GFR z wykorzystaniem stê enia cystatyny [13]. Od tego czasu zainteresowanie t¹ mo liwoœci¹ stopniowo narasta w latach 005 i 006 w bazie publikacji medycznych MEDLINE odnotowano po ok. 80 publikacji z zakresu wykorzystania cystatyny w nefrologii [17]. Jednak pomimo powszechnie przyjmowanego stwierdzenia, i tempo produkcji cystatyny wytwarzanej przez komórki organizmu zawieraj¹ce j¹dra komórkowe, nie jest zale - ne od p³ci, wieku, masy miêœniowej ani stanu zapalnego a cystatyna jest swobodnie filtrowana przez k³êbuszki nerkowe poszukiwania odpowiedniej zale noœci do wyznaczania GFR na podstawie stê enia cystatyny nadal trwaj¹ [17]. Prowadzone prace polegaj¹ na wyznaczeniu dla badanej próby populacyjnej referencyjnych wartoœci GFR za pomoc¹ metody inwazyjnej - poprzez podanie substancji markerowej i pomiar jej stê enia po up³ywie za³o onego czasu. W roli markera stosuje siê najczêœciej takie substancje jak: 99 Tc-DTPA [10], 51 r- EDTA [1], iohexol [1,0]; inulinê [4,17], 15 I-jotalamat oraz 131 I-hipuran [15]. Powy - sza lista zosta³a przytoczona jako przyk³ad wskazuj¹cy na zauwa alne zró nicowanie organizacji badañ, które mo e stanowiæ pewne wyjaœnienie ró nic w uzyskiwanych wynikach. Po wyznaczeniu referencyjnych wartoœci GFR przyjmuje siê za³o on¹ postaæ funkcyjn¹ wzoru na GFR w zale noœci od stê enia cystatyny, dla której wartoœci liczbowe wspó³czynników wyznacza siê metodami regresyjnymi, dopasowuj¹c wartoœci funkcji do zbioru wartoœci referencyjnych. Proces taki wprowadza istotny efekt uœredniania wyniku koñcowego w stosunku do wyników pojedynczych i dlatego wynik ten w znacz¹cy sposób zale y od doboru próby losowej przede wszystkim jej licznoœci, jednak równie i sk³adu. Poni sze opracowanie ma na celu skonfrontowanie oraz dyskusjê zaobserwowanych ró nic dla funkcji s³u ¹cych do wyliczania GFR ze stê- enia cystatyny a ponadto opisuje wyliczenie nowego wzoru w wersji pediatrycznej na podstawie w³asnych danych referencyjnych uzyskanych z wyznaczenia GFR za pomoc¹ trójpunktowej metody bazuj¹cej na iohexolu [5,9]. Zastosowanie modelu jednoprzedzia³owego Przyjmijmy klasyczny jednoprzedzia³owy model opisuj¹cy pacjenta poprzez [18]: V sta³a w czasie objêtoœæ dystrybucji, (t) zale ne od czasu stê enie cystatyny, GFR - wartoœæ filtracji k³êbuszkowej wyra onej w jednostkach klirensu, K klirens opisuj¹cy wszelkie efekty dodatkowe wp³ywaj¹ce na redukcjê substancji markerowej, G tempo generacji substancji markerowej. Równanie opisuj¹ce przebiegi stê enia w powy szym modelu jest nastêpuj¹ce d V ( t) = G - GFR ( t) - K ( t) dt (1) Przyjmuj¹c, i w stanie równowagi pacjent osi¹ga stan ustalony sta³e stê enie otrzymujemy nastêpuj¹ce rozwi¹zanie równania (1) GFR = -K + G () Wzór () mo e stanowiæ ogóln¹ postaæ przedstawiaj¹c¹ interpretacjê opisywanych w literaturze wzorów do wyznaczania GFR na podstawie stê enia naturalnie wytwarzanej substancji markerowej, jak¹ jest w tym przypadku cystatyna. zêsto do regresyjnego wyznaczania wspó³czynników wzoru na GFR przyjmuje siê zlogarytmowan¹ (np. logarytm o podstawie 10) postaæ wzoru ( GFR ) = log( A) + P log( 1/ ) log (3) Równanie (3), po przekszta³ceniu, prowadzi do drugiej, najczêœciej spotykanej w piœmiennictwie postaci -P GFR = A (4) Dla pewnych konfiguracji wartoœci parametrów A i P równanie (4) mo e byæ, z niewielkim b³êdem wzglêdnym, przeliczone do postaci (), co umo liwia proste porównywanie wzorów [18]. Tabela I Statystyczny opis uzyskanych rozk³adów dla stê enia cystatyny (), jego odwrotnoœci (1/) oraz dziesiêtnego logarytmu z tej odwrotnoœci (log(1/)), a tak e dla referencyjnych wartoœci. Statistical description of obtained distribution for cystatin concentration (), its reciprocal (1/) and the 10th (common) logarithm of its' reciprocal (log(1/)), as well as for reference values of. œrednia odch. stand. 0,984,654 Dane referencyjne i pomiarowe W opisywanych obliczeniach wykorzystano dane referencyjne wyznaczone dla grupy 93 pacjentów w wieku -0 lat (m=1,7; SD=4,5), 46 p³ci mêskiej, 47 - eñskiej. Traktowana jako wzorcowa wartoœæ GFR, tu oznaczona jako, by³a wyznaczana na podstawie pomiaru zmian stê- enia po wstrzykniêciu dawki iohexolu [5,9]. Dok³adny opis badanej grupy oraz zastosowanych procedur znajduje siê w publikacji [3]. Poniewa w wyliczeniach oraz porównaniach wykorzystano: a) stê enie cystatyny, tu oznaczano jako, b) odwrotnoœæ stê- enia, czyli =1/, oraz c) logarytm dziesiêtny z odwrotnoœci stê enia, log(1/), w tabeli I przedstawiono krótki statystyczny opis wymienionych wartoœci uzyskanych dla badanej grupy. Stê enie wyra ane jest w mg/l, natomiast wartoœci GFR w ml/min/ 1,73m. Wstêpne porównanie wybranych wzorów Poni ej sporz¹dzono zestawienie wybranych wzorów proponowanych w literaturze do wyznaczania GFR na podstawie stê- enia cystatyny. W nawiasach podano liczbê zbadanych osób. Wzory (5) i (6) zosta³y wybrane, poniewa by³y cytowane i u yte do porównañ w najnowszej publikacji [9], wzór (7) zosta³ zaproponowany w wymienionej publikacji, natomiast pozosta³e wzory zosta³y wybrane jako przyk³ady wzorów cytowanych w wielu innych Ÿród³ach np. [17,18]. Wzór Hoeka i wsp. (8) zosta³ wybrany, pomimo tego, i jest opracowany dla doros³ych, by zwróciæ uwagê na jego postaæ zgodn¹ z modelem (1) i podobieñstwo wartoœci wspó³czynników do otrzymanych w toku prac opisanych w dalszej czêœci artyku³u. Wybrane wzory: 1) wzór Fillera i Lepage (dla dzieci) [10]:,13 GFR F = 91,6 [ml / min /1,73 m ]; ( n = 536) (5) ) wzór Grubba i wsp. w wersji dzieciêcej (do lat 14) [1]:,68 GFR G = 1,384 84,69 [ml / min /1,73 m ]; ( n = 53) (6) 3) wzór Schwartza i wsp. z roku 009 [9], wyznaczony w sposób analogiczny do wzoru Fillera i Lepage: -0,777 GFR S = 66, [ml / min /1,73m ]; ( n = 349) (7) 4) wzór Hoeka i wsp. (dla doros³ych) [15]: GFR H = -4,3 + 80,35 [ml / m in. maks. 0 0,38 3,64 1/ 1,58 0,441 0,75,63 log(1/) -0,063 0,198-0,40 0,561 GFR 8,61 IOH 9 37,84 11, 5 167, 3 min /1,73m ]; ( n = 146) (8) Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 101

3 5) pierwszy wzór Bökenkampa i wsp. (dla dzieci) [4]: GFR B = [ml / min /1,73m ]; ( n 184) 1 = (9) 6) drugi wzór Bökenkampa i wsp. (dla dzieci) [4]: ( n 184) GFR B = -0, [ml / min /1,73m ]; = (10) 7) wzór wyznaczony z teoretycznego uœrednienia wybranych wzorów (dla dzieci) [18]: GFR T 1 = -9, c [ml / min /1,73m ] (11) 8) wzór wyznaczony z teoretycznego uœrednienia wybranych wzorów (dla doros³ych) [18]: GFR T = 0,7 + 83,3 c [ml / min /1,73m ] (1) 9) wzór LeBricona i wsp. (dla doros³ych, po przeszczepieniu nerki) [1]: GFR LB = [ml / min /1,73m ]; ( n = 5) (13) Zaczerpniête z literatury wzory Fillera i Lepage (6), Grubba i wsp. (6) oraz Schwartza i wsp. (7) s¹ w postaci (4), natomiast Hoeka i wsp. (8), Bökenkampa i wsp. (9) i (10) oraz LeBricona i wsp. (13) w postaci (). Przybli one sprowadzenie wszystkich wzorów do postaci (), opisane uprzednio [18] umo liwi³o wyznaczenie wersji uœrednionych (11) (1). Mo na równie wspomnieæ o stosunkowo czêsto cytowanych wzorach Larssona i wsp. [0], równie w postaci (4), które jednak nie zosta³y przytoczone, poniewa nie zawieraj¹ normalizacji wzglêdem powierzchni cia³a, ani rozró nienia na wersjê dla dzieci i doros³ych, co utrudnia prowadzenie teoretycznych porównañ [18]. Porównanie wymienionych wzorów prowadzi do nastêpuj¹cych wstêpnych obserwacji. Obie grupy wzorów w postaci () oraz (4) wykazuj¹ znaczne zró nicowanie wspó³czynników pomimo stosunkowo licznych grup zbadanych osób. Istotnie ró ni¹ce siê wzory (9) i (10) zosta³y wyznaczone dla tych samych danych pomiarowych i referencyjnych przy zastosowaniu ró nych metod statystycznych. Wzór (13) wskazuje na ujemn¹ wartoœæ wspó³czynnika K patrz równanie () co mo e wynikaæ z ma³ej licznoœci próby. Wynikaj¹ce z teoretycznego uœrednienia wzory (11) i (1) wykazuj¹ znaczne wzajemne podobieñstwo. Powy sze obserwacje wskazuj¹ na koniecznoœæ prowadzenia dalszych poszukiwañ i wstêpnie potwierdzaj¹ s³usznoœæ zastosowania modelu jednoprzedzia³owego, prowadz¹cego do postaci (). Porównanie szczegó³owe Dalszym szczegó³owym porównaniom poddano wzory (5), (6) i (7), dziêki czemu zaprezentowane wyniki bêd¹ mog³y stanowiæ uzupe³nienie treœci przedstawionych w [9]. Na rycinie 1 przedstawiono porównanie wartoœci GFR wynikaj¹cych z zastosowania oryginalnych wzorów (5), (6) oraz (7) na tle w³asnych wartoœci referencyjnych. Uzyskane wykresy potwierdzaj¹ Rycina 1 Porównanie wzorów Fillera i Lepage (5), Grubba i wsp. (6) oraz Schwartza i wsp. (7) z naniesionymi w³asnymi wartoœciami referencyjnymi ; na osi poziomej wartoœci. omparison of Filler and Lepage (5), Grubb et al. (6) and Schwartz et al. (7) formulas with our reference values ; value on horizontal axis. Rycina Porównanie wzorów Fillera i Lepage (5), Grubba i wsp. (6) oraz Schwartza i wsp. (7) z naniesionymi w³asnymi wartoœciami referencyjnymi ; na osi poziomej wartoœci 1/. omparison of Filler and Lepage (5), Grubb et al. (6) and Schwartz et al. (7) with our reference values ; 1/ value on horizontal axis. istnienie istotnych ró nic miêdzy wzorami, zarówno dla szczególnie du ych, jak i niewielkich wartoœci GFR. Wzory w postaci (4) stanowi¹ opis linii prostej, gdy w roli zmiennej niezale nej przyjmiemy odwrotnoœæ stê enia 1/. Rycina przedstawia porównanie analogiczne do treœci ryciny 1 jednak w uk³adzie wspó³rzêdnych uwidaczniaj¹cym niemal prostoliniowy przebieg zale noœci wed³ug (5) oraz (7). Obserwacja taka, mo e stanowiæ wstêpne potwierdzenie hipotezy, i oba wzory, pomimo postaci (4), mog¹ opisywaæ zjawisko odpowiadaj¹ce w rzeczywistoœci modelowi (1). Wykres dla wzoru Grubba i wsp. (6) znacznie odbiega od linii prostej. Kontynuuj¹c porównanie, na rycinie 3 przedstawiono wykresy b³êdu wzglêdnego dla trzech przypadków. Za ka dym razem przyjêto wartoœci GFR wynikaj¹ce z zastosowania kolejno wzoru (5), (6) oraz (7) jako referencyjne, konfrontuj¹c z nimi wyniki u ycia pozosta³ych wzorów. Wyra ony w procentach b³¹d wzglêdny (BW) okreœlony jest nastêpuj¹cym równaniem BW GFR - GFR = 100% REF GFRREF (14) Zawartoœæ ryciny 3 wskazuje na niepokoj¹co powa ne rozbie noœci miêdzy porównywanymi wzorami, traktowanymi przecie czêsto jako wzory referencyjne. Wszystkie zale noœci daj¹ podobne wyniki GFR jedynie dla stê eñ cystatyny o wartoœciach bliskich 1,75 mg/l, co odpowiada wartoœciom GFR ok. 50 ml/min/1,73m. Modyfikacje wybranych wzorów Na podstawie obserwacji wynikaj¹cej z 10 Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 P. Korohoda i wsp.

4 byæ stosowane dla wzoru Grubba i wsp. (6). Zwraca tak e uwagê podobieñstwo wzoru (15) do otrzymanej z teoretycznego uœrednienia zale noœci (11). Rycina 3 Wykresy b³êdu wzglêdnego (14), wykazuj¹ce wzajemne ró nice miêdzy porównywanymi wzorami, w odniesieniu do wzorów: a ) Fillera i Lepage (5), b) Grubba i wsp. (6), c) Schwartza i wsp. (7). Graph of relative error (14), indicating differences between compared formulas and assumed reference formula: a ) Filler and Lepage (5), b) Grubb et al. (6), c) Schwartz et al. (7). Wyliczenie propozycji nowego wzoru W wyniku stwierdzenia wy ej opisanych ró nic wynikaj¹cych ze stosowania wzorów literaturowych oraz obserwacji, i najprawdopodobniej wskazane jest bezpoœrednie d¹ enie do postaci (), wynikaj¹cej z modelu (1), przeprowadzono seriê obliczeñ prowadz¹c¹ do sformu³owania nowych przepisów na wyliczanie GFR na podstawie stê enia cystatyny wyznaczonej w badanej grupie. Wartoœci referencyjne wyznaczono za pomoc¹ trójpunktowej metody bazuj¹cej na pomiarze stê enia iohexolu [5,9]. W pierwszej wersji przyjêto postaæ wzoru (), co oznacza³o koniecznoœæ wyznaczenia wspó³czynników równania prostej regresji w odniesieniu do odwrotnoœci stê enia, czyli 1/. W wyniku obliczeñ otrzymano nastêpuj¹ce równanie GFR1 A = 9, , 91 (18) Zwraca uwagê dodatnia wartoœæ wyrazu wolnego. Dla porównania powtórzono obliczenia przyjmuj¹c równanie prostej regresji w postaci logarytmicznej (3) otrzymuj¹c kolejny wzór wynikaj¹cy z tych samych danych,1371 GFR1 B = 1, 871 (19) W celu porównania obu wyznaczonych wzorów dla (19) zastosowano odwzorowanie wyznaczaj¹ce wzór zmodyfikowany o postaci () GFR1 Bm = -8,1+ 84, 80 (0) Rycina 4 Wzglêdny b³¹d (14) przekszta³cenia wzorów (5), (6) i (7) odpowiednio do postaci (15), (16) i (17). Relative error (14) resulting from formulas conversion (5), (6) i (7) to (15), (16) and (17), respectively. ryciny oraz w celu odniesienia do modelu (1) i postaci jego rozwi¹zania (), wzory (5), (6) i (7) zosta³y przekszta³cone do postaci (). Zastosowano odwzorowanie regresyjne minimalizuj¹ce b³¹d œredniokwadratowy, przy czym jako granice przedzia³u zmiennoœci stê enia cystatyny przyjêto wartoœci wynikaj¹ce z tabeli I: od 0,38 mg/l do 6,34 mg/l. Gêstoœæ próbkowania powy szego przedzia³u wynosi³a 0,001 mg/l. W wyniku odwzorowania otrzymano nastêpuj¹ce, zmodyfikowane, wersje wzorów: 1) Fillera i Lepage (5) GFR Fm = -9, ,1 (15) ) Grubba i wsp. (6) GFR Gm = -65,01+ 09,4 (16) 3) Schwartza i wsp. (7) GFR Sm = + 1,9 + 51,65 (17) Zwraca uwagê znaczny rozrzut wartoœci otrzymanych wspó³czynników, sugeruj¹cy istotne ró nice miêdzy porównywanymi równaniami oraz dodatni wspó³czynnik +1,9 we wzorze (17), odpowiadaj¹cy ujemnej wartoœci K w równaniu (). Na rycinie 4 przedstawiono b³¹d wzglêdny wynikaj¹cy z zastosowanego odwzorowania, gdzie wartoœci referencyjne wynikaj¹ ze wzoru oryginalnego. W przypadku wzorów Fillera i wsp. [10] i Schwartza i wsp. [9] w wybranym zakresie stê eñ wyliczony b³¹d nie przekroczy³ wartoœci ±10%, co w kontekœcie pozosta³ych porównañ dowodzi, i wzory (15) i (17) mog¹ byæ stosowane zamiennie odpowiednio do (5) i (7). Zaproponowane przekszta³cenie nie powinno W odró nieniu od (18) wyraz wolny jest ujemny, co oznacza - zgodnie z intuicyjn¹ interpretacj¹ modelu - dodatni parametr K modelu (1). Na rycinach 5 i 6 przedstawiono dla ró nych uk³adów wspó³rzêdnych wykresy wynikaj¹ce z równañ (18), (19) i (0) w odniesieniu do punktów wzorcowych. W obu przypadkach wyraÿnie widoczne jest z³e dopasowanie równania (18) do danych referencyjnych w zakresie niskich wartoœci GFR. Wykresy potwierdzi³y jednoczeœnie poprawnoœæ zast¹pienia zale noœci (19) przez wzór (0). Maksymalny modu³ b³êdu wzglêdnego MMBW = maks( BW ) (1) dla przejœcia od równania (19) do (0) wyniós³ w tym przypadku 11,76%. Uznano, i nieprawid³owe dopasowanie równania (18) w zakresie ma³ych wartoœci GFR by³o wynikiem ma³ej liczby odpowiednich wyników wzorcowych. Liczba danych spe³niaj¹ca warunek: <15 ml/min/ 1,73 m wynosi³a 6, co w porównaniu do 87 pozosta³ych wartoœci daje proporcjê 1:14,5. W celu zwiêkszenia wp³ywu na wynik obli- Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 103

5 Badanie zgodnoœci wyliczonych wartoœci GFR z danymi wzorcowymi Na rycinie 9 przedstawiono zale noœæ wartoœci GFR wyliczonych wed³ug wzoru () od wartoœci referencyjnych. Przyjmuj¹c równanie wzajemnej zale noœci w postaci GFR X = a (4) Rycina 5 Graficzna reprezentacja dopasowania do danych wzorcowych (a) wykresów otrzymanych dla: b) wzór (18), c) wzór (19), d) wzór (0) - w liniowym uk³adzie wspó³rzêdnych. omparison of standard data (a) and graphs obtained for: b) formula (18), c) formula (19), d) formula (0) - in linear coordinate system. wyznaczono wspó³czynniki a odpowiednio dla wzoru (0) a=0,975; dla () a=95; dla (3) a=0,947. Oznacza to bardzo dobr¹ zgodnoœæ we wszystkich trzech przypadkach z danymi wzorcowymi. Wspó³czynnik korelacji wyliczonych wartoœci GFR w odniesieniu do wartoœci wyniós³ dla wszystkich trzech wzorów tyle samo: r = 0,871, dla p<10-0. Porównanie wartoœci GFR wed³ug () z wartoœciami wzorcowymi za pomoc¹ wykresu Blanda-Altmana [1] potwierdzi³o brak trendu oraz bardzo dobre dopasowanie wzoru () do wartoœci referencyjnych. Podsumowanie W artykule przeprowadzono porównanie wybranych wzorów literaturowych do wyznaczania GFR na podstawie stê enia cystatyny, wykazuj¹c znaczne ró nice wystêpuj¹ce pomiêdzy tymi zale noœciami. Stosuj¹c ró ne sposoby wyliczania wspó³czynników dla tych samych danych pomiarowych i referencyjnych wskazano na mo - liwe przyczyny zaobserwowanych ró nic. Wykazano równie przydatnoœæ modelu jednoprzedzia³owego w interpretacji wyznaczanych równañ. W wyniku przeprowadzonych badañ porównawczych wybrano zale noœæ () opisan¹ wzorem z indeksem dolnym A: GFR A = -7,8 + 8, 9 Rycina 6 Graficzna reprezentacja dopasowania do danych wzorcowych (a) wykresów otrzymanych dla: b) wzór (18), c) wzór (19), d) wzór (0) - w uk³adzie podwójnie logarytmicznym. omparison of standard data (a) and graphs obtained for: b) formula (18), c) formula (19), d) formula (0) - in the double logarithmic system. jako wynikaj¹c¹ bezpoœrednio z zastosowanego modelu i odpowiadaj¹c¹ danym referencyjnym. Równanie powy sze stanowi zatem opracowan¹ wstêpn¹ propozycjê wzoru do wyznaczania GFR na podstawie stê enia cystatyny. Zwraca uwagê podobieñstwo wzorów (19), () i (3) do (8) i (1), co mo e byæ traktowane jako wzajemne potwierdzenie ich poprawnoœci. czeñ punktów wzorcowych odpowiadaj¹cych niskim wartoœciom GFR przyjêto zatem 15-krotne powielenie wspomnianych 6 wartoœci. Powtórzenie obliczeñ analogicznych do zastosowanych w przypadku równania (18) da³o nastêpuj¹cy wzór GFR A = -7,8 + 8, 9 () Dla dok³adniejszego zbadania efektu powielenia punktów uznanych za szczególnie istotne, powtórzono wyznaczanie prostej regresji wed³ug modelu () przy 100-krotnym powieleniu 6 najmniejszych wartoœci, w wyniku czego otrzymano równanie nieznacznie tylko ró ni¹ce siê od () GFR3 A = -9,91+ 83, 73 (3) Na rycinach 7 i 8 przedstawiono porównanie wykresów odpowiadaj¹cych równaniom (19), () oraz (3) w dwóch ró nych uk³adach wspó³rzêdnych. Jak widaæ szczególnie w kontekœcie wykonanych uprzednio porównañ wzorów literaturowych ró nice nie s¹ istotne. Wszystkie wyznaczone wzory podobnie skutecznie aproksymuj¹ rozk³ad punktów wzorcowych. 104 Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 P. Korohoda i wsp.

6 Rycina 7 Graficzna reprezentacja dopasowania do danych wzorcowych (a) wykresów otrzymanych dla: b) wzór (0), c) wzór (), d) wzór (3) w liniowym uk³adzie wspó³rzêdnych. omparison of standard data (a) and graphs obtained for: b) formula (0), c) formula (), d) formula (3) in linear coordinate system. Rycina 8 Graficzna reprezentacja dopasowania do danych wzorcowych (a) wykresów otrzymanych dla: b) wzór (0), c) wzór (), d) wzór (3) w uk³adzie podwójnie logarytmicznym. omparison of standard data (a) with graphs obtained for: b) formula (0), c) formula (), d) formula (3) in the double logarithmic system. Rycina 9 Zale noœæ wartoœci GFR wed³ug () od wartoœci referencyjnych, linia prosta wytycza zale noœæ 1:1. Interdependence of the GFR value according to () and reference values; straight line indicates relationship 1:1. Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 105

7 Rycina 10 Porównanie referencyjnych wartoœci GFR i wynikaj¹cych we wzoru () na wykresie Blanda- Altmana [1]. Bland-Altman graph [1] comparison of reference values of GFR and resulting from formula (). Piœmiennictwo 1. Bland J., Altman D.G.: Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986, i, Brown W., Peters R., Ohmit S.: Early detection of kidney disease in community settings. The Kidney Early Evaluation Program (KEEP), Am. J. Kidney Dis. 003, 4,. 3. Bökenkamp A., Domanetzki M., Zinck R. et al.: ystatin - a new marker of glomerular filtration rate in children independent of age and height. Pediatrics 1998, 101, Bökenkamp A., Domanetzki M., Zinck R. et al.: ystatin concentrations underestimate glomerular filtration rate in renal transplant recipients. lin. hem. 1999, 45, Bröchner-Mortensen J.: A simple method for the determination of glomerular filtration rate. Scand. J. lin. Lab. Invest. 197, 30, irillo M, Laurenzi M., Mancini M. et al.: Low glomerular filtration in the population: prevalence, associated disorders, and awareness. Kidney Int. 006, 70, oresh J., Astor B.., Greene T. et al.: Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in adults US population: Third National Health and Nutritional Examination Survey. Am. J. Kidney Dis. 003, 41, ounahan R., hantler., Ghazali S. et al.: Estimation of glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration in children. Arch. Inter. Med. 1976, 51, Du Bois D., Du Bois E.F.: A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch. Int. Med. hicago 1916, 17, Filler G. Lepage N.: Should the Schwartz formula for estimation of GFR be replaced by cystatine formula? Ped. Nephrol. 003, 18, Go A.S., hertow G.M., Fan D. et al.: hronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events and hospitalization. N. Engl. J. Med. 004, 351, Grubb A., Nyman U., Björk J.: Simple cystatin - based prediction equations for glomerular filtration rate compared with the Modification of Diet in Renal Disease Prediction equations for adults and the Schwartz and the ounahan-barrat prediction equations for children. lin. hem. 005, 51, Grubb A., Simonsen O., Sturfeld G. et al.: Serum concentration of cystatine, factor D and beta - microglobulin as a measure of glomerular filtration rate. Acta Med. Scand. 1985, 18, Haycock G.B., Schwartz G.J., Wisotsky D.H.: Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J. Pediatr. 1978, 93, Hoek F.J., Kemperman F.A.W., Krediet R.T.: A comparison between cystatin, plasma creatinine and the ockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate. Nephrol. Dial. Transplant. 003, 18, Hojs R., Bevc S., Ekart R. et al.: Serum cystatin - based formulas for prediction of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Nephron lin. Pract. 009, 114, c Imiela J., Lewandowicz A.: ystatyna w diagnostyce przewlek³ej choroby nerek. Nefrol. Dial. Pol. 007, 11, Korohoda P.: Porównawcze studium wzorów referencyjnych do wyznaczania przes¹czania k³êbuszkowego nerek na podstawie stê enia cystatyny. Automatyka 008, 1, Krol E., Rutkowski B., zarniak P. et al.: Early detection of chronic kidney disease: results of the PolNef Study. Am. J. Nephrol. 009, 9, Larsson A., Malm J., Grubb A., Hansson L.O.: alculation of glomerular filtration rate expressed in ml/min from plasma cystatin values in mg/l. Scand. J. lin. Lab. Invest. 004, 64, Le Bricon T., Thervet E., Froissart M. et al.: Plasma cystatin is superior to 4-h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation. lin. hem. 000, 46, Locatelli F., Del Vecchio L, Pozzoni P.: The importance of early detection of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 00, 17(Suppl. 7),. 3. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation classification and stratification. Am J. Kidney Dis (Suppl. 1), S Noble E., Johnson D., Gray N. et al.: The impact of automated egfr reporting and evaluation on nephrology service referrals. Nephrol. Dial. Transplant. 008, 3, Nyman U., Grubb A., Stemer G., Bjork J.: Different equations to combine creatinine and cystatin to predict GFR. Arithmetic mean of existing equations performs as well as complex combinations. Scand. J. lin. Lab. Invest. 009, 69, Rutkowski B., Król E.: Epidemiology of chronic kidney disease in entral and Eastern Europe. Blood Purif. 008, 3, Schwartz G.J., Furth S., ole S.R. et al.: Glomerular filtration rate via plasma iohexol disappearance: pilot study for chronic kidney disease in children. Kidney Int. 006, 69, Schwartz G.J., Haycock G., Edelman. et al.: A simple estimation of glomerular filtration rate in children derived from body lenght and plasma creatinine. Pediatrics 1976, 58, Schwartz G.J., Munoz A., Schneider M.F. et al.: New equations to estimate GFR in children with KD. J. Am. Soc. Nephrol. 009, 0, Stevens L., oresh J., Greene T. et al.: Assessing kidney function - measured and estimated glomerular filtration rate. N. Engl. J. Med. 006, 354, Wang Q.P., Gu J.W., Zhan X.H. et al.: Assessment of glomerular filtration rate by serum cystatin in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann. lin. Biochem. 009, 46, Zachwieja K., Korohoda P., Kwinta-Rybicka J. i wsp.: Porównanie ró nych metod wyznaczania przes¹czania k³êbuszkowego (GFR) u dzieci - doœwiadczenia jednego oœrodka. Nefrol. Dial. Pol. 009, 13, Przegl¹d Lekarski 009 / 66 / 1 P. Korohoda i wsp.