Choroba Wilsona- aspekty biochemiczne. IPiN, Zakład Genetyki-Pracownia Metaboliczna

Transkrypt

1 Choroba Wilsona- aspekty biochemiczne IPiN, Zakład Genetyki-Pracownia Metaboliczna

2 Choroba Wilsona zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe dziedzicznie uwarunkowane zaburzenie gospodarki miedzią polegające na jej patologicznym odkładaniu w narządach i tkankach (gł. wątrobie, mózgu, rogówce i nerkach) z ich wtórnym uszkodzeniem sposób dziedziczenie: autosomalnie recesywny należy do schorzeń rzadkich częstość występowania od 1: do 1: etiopatogeneza zaburzenie funkcji ATP-azy7B na skutek mutacji w genie ATP7B

3 ATP7B NM_ gen zidentyfikowano w 1993r. złożony z 21 eksonów, transkrypt 7,5 kb lokalizacja genu: 13q14.3 ekspresji ulega gł. w hepatocytach koduje biosyntezę ATP-azy 7B (OMIM ) obecnie WD >600 mutacji ( Wilson Disease Mutation Database University of Alberta w Polsce najczęstsza (72% alleli) mutacja c.3207c>a (p.h1069q)- mutacja punktowa typu missens w eksonie 14, skutkująca zamianą glutaminy w histydynę w pozycji 1069 łańcucha białkowego

4 Metabolizm miedzi w hepatocytach Hepatol.(2003)Vol.37, No.6, , Tao and Gitlin Prawidłowy metabolizm miedzi w komórkach wątroby Miedź przez błonę komórkową jest transportowana do hepatocytu z udziałem białka Ctr1. Część jonów Cu jest wiązana przez metalotioneinę a większość jest kierowana z udziałem białka chaperonowego Atox1 do aparatu Golgiego. Tutaj działa Atp-aza7B, która: - włącza miedź do apoceruloplazminy na zewnątrz hepatocytu wydalany jest powstały kompleks Cu i apoceruloplazminy=ceruloplazmina, - oraz część miedzi transportuje z udziałem białka Murr1 wydalając ją z żółcią Choroba Wilsona Na skutek mutacji w genie ATP7B jest zaburzone funkcjonowanie ATP-azy 7B nie współpracuje ona z białkiem Atox1 i nie może transportować Cu do aparatu Golgiego, dlatego nie powstaje kompleks ceruloplazminy ani Cu nie jest wydalana z żółcią. Dochodzi do gromadzenia Cu w komórce hepatocytu (metalotioneina może wiązać tylko niewielką część Cu trafiającej do komórki). Taka akumulacja jest toksyczna dla komórki następuje niszczenie błony mitochondrialnej i mitochondriów, niszczenie bł. komórkowej hepatocytów i część jonów Cu trafia do krwiobiegu mogą kumulować się w różnych narządach a także wpływają toksycznie na inne białka. jony Cu 2+ Ctr1 białko transbłonowe transportujące miedź do wnętrza hepatocytu ATP7B ATP-aza7B biorąca udział we wbudowywaniu miedzi do apoceruloplazminy oraz wydalaniu miedzi z żółcią Atox1 cytoplazmatyczne białko chaperonowe biorące udział w transporcie miedzi do ATP-azy7B Murr1 białko chaperonowe biorące udział w transporcie miedzi od ATP7B do żółci TGN aparat Golgiego Metalotioneina należy do białek wiążących metale, w hepatocytach wiąże jony miedzi Apoceruloplazmina nieaktywna forma enzymu (bez wbudowanych atomów Cu)

5 Objawy kliniczne Cechy uszkodzenia wątroby (około 40-50% przypadków jako pierwszy objaw) zapalenie wątroby, marskość wątroby lub niewydolność, podwyższone stężenie transaminaz we krwi, anemia hemolityczna, nawracająca żółtaczka Zaburzenia neurologiczne (również około 40-60% przypadków jako pierwszy objaw): ruchy mimowolne, drżenie (spoczynkowe, zamiarowe, pozycyjne, drobnofaliste lub przypominające bicie skrzydłami), dystonie (dystonia w zakresie mięśni twarzy powoduje, że twarz staje się hipomimiczna z otwartymi ustami i wyciekiem śliny), napięcie mięśniowe na ogół o typie pozapiramidowym, zaburzenia móżdżkowe, zaburzenia chodu i postawy, zaburzenia mowy, objawy piramidowe i padaczka Objawy psychiatryczne (około 10-25% jako pierwszy objaw): zaburzenia osobowości i zachowania, chwiejność emocjonalna (nagłe wybuchy złości, skłonność do płaczu, depresja), trudności z koncentracją uwagi, postępująca regresja intelektualna, rzadziej ciężkie stany depresyjne, maniakalne lub psychozy schizofrenopodobne Inne objawy: uszkodzenie nerek z towarzyszącą aminoacidurią i cukromoczem, krwinkomocz, bóle stawowe, nadciśnienie tętnicze, u kobiet zaburzenia miesiączkowania i poronienia samoistne U większości chorych obserwuje się pomarańczowo-brunatny pierścień Kaysera-Fleishera, który jest wynikiem odkładania się miedzi w przednich warstwach rogówki oka (występuje u 95% postaci neurologicznychi 44-62% wątrobowych) Wiek wystąpienie pierwszych objawów gromadzenie miedzi w wątrobie rozpoczyna się od momentu urodzenia, ale manifestacja choroby rzadko występuje w wieku dziecięcym, najczęściej objawiając się w okresie dojrzewania pomiędzy 2. a 3. dekadą życia.

6 Diagnostyka choroby Wilsona BADANIA PODSTAWOWE stężenie ceruloplazminy w surowicy krwi zmodyf. met. wg Ravina, wykorzystujemy enzymatyczną aktywność ceruloplazminy jako oksydazy stężenie miedzi w surowicy krwi dobowe wydalanie miedzi z moczem metoda absorpcyjnej spektrometrii atomowej BADANIA DODATKOWE test z miedzią radioaktywną analiza DNA wykrycie mutacji w genie ATP7B poziom miedzi w wątrobie > 250 µg/g s.m. u chorych na WD

7 NORMY Poziom ceruloplazminy w surowicy krwi ( ) mg/dl Poziom miedzi w surowicy krwi µg/dl (zwykle - bo poziom ceruloplazminy, pacjenci z uszkodzeniem wątroby - bo wolna miedź dostaje się do krwioobiegu) Dobowe wydalanie miedzi z moczem ( ) 0 50 µg/24 godz.

8 64 Cu Próba czynnościowa pozwalająca ocenić zdolność wątroby pacjenta do gromadzenia miedzi Badanie polega na podaniu dożylnym izotopu Cu (okres półtrwania 12,9 godz.) i pomiarach radioaktywności surowicy krwi pobranej po 2 (wartość wyjściowa), 24 i 48 godzinach od podania Cu Wynik podaje się jako stosunek radioaktywności surowicy pobranej po 24 godz. do radioaktywności surowicy pobranej po 2 godz. oraz jako stosunek radioaktywności próbki 48-godzinnej do 2-godzinnej o U osób zdrowych po ok. 24 godz. radioaktywność surowicy wzrasta, ponieważ miedź łączy się z apoceruloplazminą i powraca do krwiobiegu zdrowi A24/A2 = 1,26±0,42 A48/A2 = 1,44±0,59 o U osób chorych przez cały czas badania utrzymuje się niska radioaktywność surowicy Cu jest gromadzona w wątrobie i nie wraca do krwiobiegu chorzy A24/A2 = 0,24±0,12 A48/A2 = 0,23±0,17

9 Trudna diagnoza Skala Ferenci ego Symptoms Kayser-Fleischer rings absent present Neuropsychiatric symptoms suggestive of WD (or typical brain MRI) absent present Coombs negative haemolytic anaemia absent present Laboratory Tests Urinary copper (in absence of hepatitis) normal 1 2 x ULN >2 x ULN, or acute >5 xuln 1day after 2 x 0.5g D- penicillamine Liver copper quantitative normal <5 x ULN >5 x ULN Rhodanine positive hepatocytes (only if quantitative copper measurement is not available) absent present Serum ceruloplasmin >0.2g/l g/l <0.1g/l Mutation analysis Disease causing mutations detected none on one chromosomes on both ch. Assessment of the Wilson Disease diagnostic score: 0 1: unlikely, 2 3: probable, 4: highly likely ULN upper limit of normal

10 Terapia Najważniejsze jest wczesne rozpoznanie, co może zapobiec postępującemu uszkodzeniu narządów Celem leczenia jest usunięcie nadmiaru miedzi zdeponowanej w tkankach i zapobieganie reakumulacji miedzi, wykorzystuje się środki o właściwościach chelatujących Chelatacja w przypadku choroby Wilsona polega na podawaniu doustnym czynników chelatujących w celu usunięcia miedzi z organizmu Obecnie w leczeniu choroby Wilsona stosuje się substancje, które wiążą miedź i powodują jej wydalanie z moczem lub związki chemiczne, które ułatwiają jej wydalanie z kałem Cuprenil (penicyllamine) środek o właściwościach chelatujących zwiększający wydalanie miedzi drogą nerek (wiązanie atomów miedzi, tworzenie rozpuszczalnych w wodzie kompleksów i wydalanie ich z moczem), ale wywołuje ona szereg skutków ubocznych; stopniowo redukuje ilość Cu zgromadzonej w wątrobie i inn. narządach Zincteral (uwodniony siarczan cynku) cynk wpływa na metabolizm miedzi przez hamowanie wchłaniania miedzi w przewodzie pokarmowym, w procesie blokowania wchłaniania miedzi dominującą rolę odgrywa białko zawarte w komórkach jelit metallotioneina a cynk stymuluje syntezę metallotioneiny w nabłonku jelitowym (spada wchłanianie Cu z pokarmem a wzrasta jej wydalanie z kałem), cynk jest metalem o małej toksyczności, nie wywołuje wielkich skutków ubocznych, redukuje gromadzenie Cu w organizmie ale raczej nie usuwa nagromadzonych złogów Dieta eliminacja produktów bogatych w miedź (ryby, orzechy, podroby, czekolada, grzyby, produkty pełnoziarniste, suszone owoce) Przeszczep wątroby