Biofizyka. 6. Kontrola procesów biomolekularnych. Michał Kurzyński Uniwersytet Adama Mickiewicza Wydział Fizyki. Receptors

Transkrypt

1 Biofizyka 6. Kontrola procesów biomolekularnych Michał Kurzyński Uniwersytet Adama Mickiewicza Wydział Fizyki Receptors Extracellular signal carriers Steroid hormons and nitric oxide Neurotransmitters Ligands of cell-surface receptors 1

2 ligand receptor cytoplasmic membrane effector adapter transducer effector second messenger target target 2

3 Ligands Hormones: epinephrine (adrenaline), acetylcholine, glucagon, light, odorants Growth factors: insuline, epidermal growth factor Cytokines: interferons, interleukins, tumor necrosis factors Antigenes: Rhodopsin-transducin 3

4 /Figure_36_05_06.jpg 4

5 When light strikes rhodopsin, the G-protein transducin is activated, which in turn activates phosphodiesterase. Phosphodiesterase converts cgmp to GMP, thereby closing sodium channels. As a result, the membrane becomes hyperpolarized. The hyperpolarized membrane does not release glutamate to the bipolar cell. GTPases in signal transduction activation of Transcription Factors G protein transducer Ras proto-oncogene of lung cancer 5

6 Adenylate kinase ATP + AMP = 2 ADT T. P. Schrank, D. W. Bolen, and V. J. Hilser, PNAS 106, (2009) 6

7 Układ immunologiczny na poziomie komórkowym obrona przed patogenami oraz własnymi komórkami uległymi transformacji wirusowej lub nowotworowej antygen czynnik makromolekularny wyróŝniający cel ataku układu immunologicznego dwa rodzaje komórek zaangaŝowanych w obronę immunologiczną: makrofagi lub komórki dendrytyczne rozwinięte z monocytów oraz limfocyty limfocyty B (bird) i T (thymus - pomocnicze, cytotoksyczne i regulacyjne) Małe antygeny (np. toksyny) rozpoznawane są swoiście przez receptory limfocytów B, pochłanianie przez nie (endocytoza) i prezentowane pomocniczym limfocytom T. DuŜe antygeny (wirusy, bakterie, grzyby, pierwotniaki) rozpoznawane są nieswoiście (typowe związki waŝne dla patogenów) przez TLR (Toll-like receptors) makrofagów i komórek dendrytycznych, pochłaniane przez nie (fagocytoza) i trawione. Reakcja moŝe być zarówno nieswoista (wydzielanie cytokin prowadzące do stanu zapalnego) jak i swoista (prezentacja charakterystycznych fragmentów epitopów pomocniczym limfocytom T). 7

8 Swoista odpowiedź immunologiczna Prezentacja małych antygenów (przez limfocyty B) lub epitopów (przez makrofagi) pomocniczym limfocytom T odbywa sie za pośrednictwem cząsteczek MHC (major histocompatibility complex). Limfocyty są wyposaŝone w odpowiednie cząsteczki CD (cluster of differentiation). MHC typu I występują w praktycznie wszystkich własnych komórkach i łączą się z cząsteczkami CD8. MHC typu II występują tylko w komórkach prezentujących antygeny i łączą się z cząsteczkami CD4. (a) (b) antigen MHC-II / I BCR epitope TCR CD4 / 8 Lck CD3 LAT CD79 BLNK Syk Syk 8

9 odporność swoista: domeny typu Ig Jeśli antygen prezentuje limfocyt B odpowiedź humoralna. Aktywowany pomocniczy limfocyt T wydziela cytokiny które stymulują prezentujący limfocyt B do wielokrotnej mitozy i powstania klonu z identycznymi receptorami. Dalej róŝnicowanie na komórki plazmatyczne i pamięci oraz uwalnianie zewnątrzkomórkowych składników receptorów w postaci immunoglobin (przeciwciał). Przeciwciała łączą i wytrącają patogeny. Jeśli antygen prezentuje makrofag odpowiedź komórkowa. Aktywowany pomocniczy limfocyt T wydziela cytokiny które stymulują prezentujący makrofag do wydzielania innych cytokin prowadzących do powstania stanu zapalnego. Równocześnie sam pobudza się do wielokrotnej mitozy i powstania klonu z identycznymi receptorami. Dalej róŝnicowanie na komórki plazmatyczne i pamięci, z których pierwsze stają się cytotoksycznymi limfocytami T. 9

10 Control of biomolecular processes 1. Replication Control (cell cycle control) B M A G 2 S G 1 G 0 R D E 10

11 general restrainers of the cell cycle: p53 (production of p21, apoptosis) prb (deactivation of transcription factors enabling synthesis of proteins needed in the cell cycle) Molecular mechanisms of cancer self-sufficiency in growth factors incessantly active forms of signal transducing kinases (oncogenes) or production of the own growth factors (tumor growth factors) insensitivity to antigrowth factors inactive restrainers prb or p53 (tumor suppresors) that are transcription factors for cyclin inhibitors, or production of the own transforming growth factors immortality evading apoptosis after DNA damage because of inactive p53, limitless replicative potential due to activation of telomerase 11

12 2. Postreplication Control (repairing, apoptosis e.t.c.) 3. Transcriptional Regulation (epigenetic control coding of histons, activation of transcription factors by secondary messengers in signal transduction network or by cyclin dependent kinases that phosphorylate prb and p53) 12

13 nucleosome epigenetic gene silencing 13

14 4. Posttranscriptional Regulation (RNA interference) 5. Translational regulation dicer cuts out mirna (micro) from an intron ssrna or sirna (small interfering) from a strange dsrna 14

15 RISC RNA Induced Silencing Complex

16 6. Posttranslational Regulation (regulation of enzyme activity) proteolytic precursor activation (e.g., chymotrypsinogen to chymotripsin) covalent precursor modification (e.g., methylation of some charged side chains or phosphorylation of side chains ending with hydroxyl group: serine, threonine and tyrosine) anchoring in membrane (e.g., calcium binding C2 domain) catalytic subunit of PKA 16

17 C2 domain of PKC Clostridium perfringens α-toxin feedback inhibition or activation inhibition R I' I'' P activation competitive inhibition allosteric control 17

18 R (a) E I P E' R (b) E I P E' M M I M' (a) (b) J + 1 J k + 1 k + 1 K [R] 0 1 K [R] 0 18